Flávia Augusta de Oliveira 

 

 

 

 

Efeito antinociceptivo, gastrointestinal e na atividade 

locomotora espontânea da administração intravenosa 

de metadona em equinos 

 
 
 

 
 

Dissertação apresentada ao Programa de 
Pós-Graduação em Anestesiologia da 
Faculdade de Medicina de Botucatu, 
UNESP, para obtenção do título de Mestre.  
 

 

 

 

Orientador:  

Prof. Titular Stelio Pacca Loureiro Luna 
 

Co-orientador:  

Prof. Adjunto Francisco José Teixeira Neto 

 

 

 

 

Botucatu - SP 
2011



 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO DE AQUIS. E TRAT. DA INFORMAÇÃO 
DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP 

BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE 

 Oliveira, Flávia Augusta de. 
    Efeito antinociceptivo, gastrointestinal e na atividade locomotora 
espontânea da administração intravenosa de metadona em equinos / Flávia 
Augusta de Oliveira. - Botucatu, 2011 
 
    Dissertação (mestrado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, 
Universidade Estadual Paulista, 2011 
    Orientador: Stelio Pacca Loureiro Luna 
    Co-orientador: Francisco José Teixeira Neto 
    Capes: 50501011 
      
    1. Eqüino.  2. Analgesia.  3. Sistema gastrointestinal - Motilidade.             
 
                                           
       
Palavras-chave: Analgesia; Atividade locomotora espontânea; Equinos; 
Metadona; Motilidade Intestinal. 

 
 
 



 

 

Nome do autor: FLÁVIA AUGUSTA DE OLIVEIRA 

 

 

Título: EFEITO ANTINOCICEPTIVO, GASTROINTESTINAL E NA ATIVIDADE 
LOCOMOTORA ESPONTÂNEA DA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA DE 

METADONA EM EQUINOS. 
 

 

 

 

 

 

 

COMISSÃO EXAMINADORA 

 

Prof.Titular Dr. Stelio Pacca Loureiro Luna 
Presidente e Orientador 
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária 
FMVZ – Unesp – Botucatu 
 

Dra. Juliana Tabarelli Brondani 
Membro  
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária 
FMVZ – Unesp – Botucatu 
 

Prof. Dr. Eduardo Raposo Monteiro 
Membro  
Departamento de Medicina Veterinária 
Centro Universitário Vila Velha - UVV - Vila Velha 
 

 

 

 

 

Data da defesa: 25 de fevereiro de 2011. 



 

 

DDedicatória 
 

Dedico esta obra aos meus pais, Maria Rosa e Nilton, que sempre me 
apoiaram nesta caminhada. Muito obrigada por todo amor e dedicação. 

AMO MUITO VOCÊS! 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 

 

AAgradecimentos 
 

Aos meus pais e irmãos, enfim a toda minha família, pelo amor, apoio e 
incentivo ao longo destes anos. Muito obrigada! 

 
Ao Prof. Dr Stelio Pacca Loureiro Luna, pela orientação durante a residência e 
o mestrado, obrigada pela confiança e a oportunidade de realizar um sonho, 
pelos ensinamentos e acima de tudo pela sua amizade. Admiro muito você 

como professor, pesquisador e como pessoa...tenho muito orgulho de ter sido 
sua orientada. Muito obrigada! 

 
Ao Prof. Dr. Francisco Teixeira Neto, por todo apoio e ensinamento tanto 

durante a residência como durante o mestrado, pela oportunidade de trabalhar 
nos seus projetos, por toda a ajuda, por sua confiança e amizade.  Admiro 

muito você, você é um grande pesquisador. 
 

Ao Prof. Dr. Antônio José de Araújo Aguiar, pela sua amizade e por todos os 
ensinamentos ao longo destes anos. 

 
Ao Prof. Dr. Nilson Oleskovicz, que me incentivou a seguir o caminho da 

Anestesiologia, me orientando durante o estágio e dando toda força necessária 
para que eu chegasse até aqui! 

 
Ao Prof. Dr. Adriano Bonfim Carregaro, pelo seu apoio durante meu estágio em 

Santa Maria-RS e por toda força e incentivo. 
 

Ao meu querido namorado, Fábio André, pela sua paciência e compreensão, 
amor, amizade e respeito. Obrigada por estar sempre ao meu lado me dando 

força. 
 

As minhas três amigas do coração, Luisa, Mayra e Nicole, por toda ajuda 
durante o experimento, pois sem vocês eu não teria conseguido. Obrigada por 

tudo! 
 

A amiga querida Márcia Valéria, que foi fundamental para a realização do 
projeto. Obrigada pela sua amizade, dedicação e carinho, você é uma grande 

amiga e eu te admiro muito. 
 

Aos meus colegas de residência, Wangles, Renata, Natache, Flávia e Carol, 
pela amizade e companheirismo. Wangles, além de colega na residência, 

colega do mestrado, muito obrigada por toda ajuda e alegria que você sempre 
transmitia durante os experimentos. Você é meu amigo de fé, meu irmão 

camarada! 
 

Aos meus queridos amigos da anestesio, Gui, Marilda, Lídia, Nádia e Sharlene, 
vocês alegram muito a minha vida. Obrigada pela amizade e companheirismo. 

E aos amigos Carlos Renato e Neto, pela força e amizade. 
 



 

 

Aos amigos  queridos Xi, Luiza,Zé Filho, Andreza, Peres, Alf, Danuta, Milton 
(Karias), Emiliano e Victor, obrigada pela amizade e carinho. 

 
Aos residentes, Felipe, Guaia, Thaisa e Carlos, obrigada pelo companheirismo. 

 
Aos professores do Departamento de Anestesiologia da FMB em especial ao 

Prof. Dr. José Reinaldo Cerqueira Braz por todo apoio. 
 

Aos funcionários da seção de Pós-Graduação, em especial à secretária Neli 
Aparecida Pavan do Departamento de Anestesiologia da FMB pela 

disponibilidade e paciência, por sempre ter me ajudado. 
 

Aos funcionários da FMVZ em especial à secretária Vanessa Basseto e a Ana, 
pela disponibilidade e carinho. 

 
Aos professores, Marco Alvarenga e Nicolau, por terem sido tão gentis, nos 

cedendo os animais e local para a realização do experimento e a doutoranda 
Ieda pela ajuda. Muito obrigada! 

 
Ao Prof. Dr. Antônio de Queiroz-Neto, que nos permitiu usar as instalações e o 

equipamento para a realização do experimento. Muito obrigada pela sua 
atenção quando estive em Jaboticabal. 

 
Aos funcionários Deco e Seu Dito, por cuidarem tão bem dos animais e por 

toda a ajuda na fase experimental. 
 

A Prof. Dra. Liciana Vaz de Arruda Silveira, do Grupo de Apoio à Pesquisa 
(GAP), pela realização da análise estatística. 

 
 

A Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) , pelos 
24 meses de bolsa (Processo 08/56658-6), pois sem ajuda financeira a 

realização deste trabalho não seria possível. 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

OLIVEIRA, FA. Efeito antinociceptivo, gastrointestinal e na atividade 
locomotora espontânea da administração intravenosa de metadona em 
equinos. Botucatu. 2011. 67p. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Medicina 

de Botucatu da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, 

campus de Botucatu. 
 
RESUMO 

As substâncias mais potentes utilizadas para o alívio da dor conhecidas são os 

opioides. No entanto, estes fármacos não são amplamente utilizados em 

equinos, devido ao substancial estímulo simpático, excitação do sistema 

nervoso central e redução da motilidade do trato gastrointestinal observados 

quando administrados principalmente pela via intravenosa (IV). Objetivou-se 

avaliar os efeitos da metadona na antinocicepção, na atividade locomotora 

espontânea e na motilidade gastrointestinal de equinos tratados com metadona 

IV. Foram utilizados seis equinos adultos em um delineamento em blocos 

aleatorizados. Cada animal foi submetido a três tratamentos: salina (controle), 

metadona (0,2 mg/kg – MET0,2) e metadona (0,5 mg/kg – MET0,5) pela via IV, 

com intervalo mínimo de 1 semana entre cada tratamento. Foi avaliado o efeito 

antinociceptivo por meio da latência para o reflexo de retirada do membro 

(LRRM) com uma lâmpada de projeção de calor e voltagem para o reflexo de 

retirada do membro (VRRM) após estimulo elétrica (fase 1); atividade 

locomotora espontânea (ALE) em baias comportamentais por meio da 

interrupção de feixes de raios infravermelho (fase 2) e motilidade intestinal por 

meio de escores de auscultação (fase 3). As variáveis paramétricas foram 

analisadas pela ANOVA seguida pelos testes de Dunnett ou Tukey.  Para a 

ALE e auscultação intestinal foi ajustado um modelo linear generalizado para 

medidas repetidas considerando o erro aleatório assumindo distribuição de 

Poisson e função de ligação log. As diferenças foram consideradas 

significantes quando p< 0.05. Para o estímulo nociceptivo elétrico não foram 

realizados os testes com a dose 0,5 mg/kg IV de metadona. No teste 

nociceptivo térmico, não houve aumento no tempo de LRRM no grupo MET0,2, 

no entanto, após a administração de 0,5 mg/kg de metadona IV, houve 

aumento no tempo de LRRM aos 15 e 30 minutos em relação aos valores 



 

 

basais e em relação aos grupos controle e MET0,2, elevando-se de 3,21 

segundos (média) para 8,61 e 9,11 segundos, respectivamente (p<0,05). A 

VRRM aumentou significativamente em relação ao basal em todos os 

momentos no grupo MET0,2, mas não diferiu significativamente do grupo 

controle. Houve aumento dose-dependente na ALE, perdurando dos cinco 

minutos até 2 horas no grupo MET0,5, em relação ao basal e ao grupo controle. 

No grupo MET0,5 houve redução significativa da motilidade intestinal aos 15 

minutos perdurando por 2 horas. Conclui-se que a metadona, na dose de 0,5 

mg/kg, produz efeito antinociceptivo de curta duração para o estímulo 

nociceptivo térmico, com aumento da ALE e redução nos escores de 

auscultação intestinal.   

 

Palavras-chaves: analgesia, antinocicepção, atividade locomotora 

espontânea, equinos, metadona, motilidade intestinal. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

OLIVEIRA, FA. Effects of methadone on nociception, abdominal 
auscultation scores, and spontaneous locomotor activity in horses. 
Botucatu. 2011. 67p. MSc. Thesis. Faculdade de Medicina de Botucatu da 

Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, campus de Botucatu.  

 

Abstract 

Opioids are the most potent substances used for pain relief. However, these 

drugs are not widely used in horses, due to substantial sympathetic stimulation, 

excitement of the central nervous system and decreased of the gastrointestinal 

motility observed when opioids are administered intravenously. The effects of 

methadone on antinociception, spontaneous locomotor activity and 

gastrointestinal motility were investigates. Six adult horses were used in a 

randomized crossover design. Each animal was subjected to three treatments: 

saline (control), methadone (0.2 mg / kg - MET0.2) and methadone (0.5 mg / kg 

- MET0.5) intravenously (IV), within 1 week between each treatment.  The 

antinociceptive effect was evaluated by the hoof- withdrawal reflex latency 

(HWRL) after painful stimulation with a heat lamp and voltage for the withdrawal 

reflex of the limb (VRRM) after electrical stimulation (phase 1). Spontaneous 

locomotor activity (SLA ) was investigated in a behavior box by use of infrared 

photoelectric sensors (phase 2) and gastrointestinal motility by abdominal 

auscultation (phase 3). Parametric variables were analyzed by ANOVA followed 

by Dunnett or Tukey test. For SLA and abdominal auscultation was fitted the 

generalized linear models with Poisson error and log link function for repeated 

data. Differences were considered significant when P <0.05. No electrical 

noxious stimulation test was performed with the dose of 0.5 mg/kg methadone 

IV. The HWRL did not increase in animals treated with MET0,2. However, after 

administration of 0.5 mg/kg of methadone IV, HWRL increased significantly at 

15 and 30 minutes compared to baseline and control groups and MET0,2, rising 

from 3,21 seconds (average) to 8.61 and 9.11 seconds respectively (P 

<0.05). VRRM increased significantly from baseline at all time points in group 

MET0 2, but did not differ significantly from control group. There was a dose-

dependent increase in SLA, lasting from 5 minutes to 2 hours in group MET0,5 

when compared with baseline values and control group. The abdominal 



 

 

auscultation scores decreased significantly from baseline from 15 minutes to 2 

hours in animals treated with MET0,5,. Methadone produces antinociceptive 

effect of short duration for thermal stimulus, but increases SLA, produce 

adverse behavioral effects, and causes a reduction in gastrointestinal motility. 

 
Key-words: antinociception, abdominal auscultation, methadone, spontaneous 

locomotor activity, horses. 

 

 

 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 

 

LLista de Ilustrações 
 

Figura 1: Acionamento da lâmpada de projeção de calor (A) e 
acionamento da lâmpada não focalizada (B) na face lateral 
da falange proximal do membro torácico................................. 30 

Figura 2: Demonstração do posicionamento dos eletrodos adesivos na 
banda coronária (A) e adaptação dos jacarés nesses 
eletrodos (B). Notar cabo intermediário fixado na canela 
(seta) que era ligado ao cabo principal do equipamento de 
eletroestimulação..................................................................... 31 

Figura 3: Representação esquemática das baias comportamentais 
com sensores fotoelétricos conectados ao computador 
central (A) e da disposição dos pares de sensores 
fotoelétricos (AA’, BB’, CC’ e DD’) (B)..................................... 33 

Figura 4: Valores médios (± desvio padrão) do tempo de latência para 
o reflexo de retirada do membro (segundos) em resposta ao 
estímulo térmico após a administração IV de solução salina 
(controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - 
MET0,5) de equinos (n=6)....................................................... 39 

Figura 5: Valores médios (± desvio padrão) do limiar de dor (Volts) 
após a administração IV de solução salina (controle) ou 
metadona (0,2 mg/kg - MET0,2) em equinos 
(n=6)......................................................................................... 

 

40 

Figura 6: Medianas da atividade locomotora espontânea após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona 
(0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em equinos 
(n=6)......................................................................................... 

 

42 

Figura 7: Medianas dos escores da auscultação intestinal após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona 
(0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em equinos 
(n=6)......................................................................................... 

 

44 



LLista de Tabelas  
 

Tabela 1: Valores médios (± desvio padrão) do tempo de latência para o 
reflexo de retirada do membro (segundos) em resposta ao 
estímulo térmico, após a administração intravenosa de solução 
salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - 
MET0,5) em equinos (n=6)................................................................. 

 
38 

 
Tabela 2: 

 
Valores médios (± desvio padrão) do limiar de dor (Volts) em 
resposta ao estímulo elétrico após a administração intravenosa de 
solução salina (controle) e metadona (0,2 mg/kg -MET0,2) em 
equinos (n=6).................................................................................... 40 

Tabela 3: Medianas da atividade locomotora espontânea após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona (0,2 
mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em equinos 
(n=6)................................................................................................. 41 

 
Tabela 4: 

 
Medianas dos escores da auscultação intestinal após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona (0,2 
mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em equinos 
(n=6).................................................................................................. 43 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 

 

 

SSumário 
RESUMO  

ABSTRACT  

LISTA DE FIGURAS  

LISTA DE TABELAS  

1 INTRODUÇÃO........................................................................................... 13 

2 REVISÃO DA LITERATURA..................................................................... 16 

3 OBJETIVOS............................................................................................... 25 

4 MATERIAIS E MÉTODOS........................................................................ 27 

 4.1 Animais.............................................................................................. 28 

 4.2 Delineamento e protocolo experimental............................................ 28 

 4.3 Etapa 1: avaliação da atividade antinocicpetiva................................ 29 

 4.4 Etapa 2: avaliação da atividade locomotora espontânea.................. 31 

 4.5 Etapa 3: avaliação gastrointestinal.................................................... 33 

 4.6 Análise estatística.............................................................................. 34 

 5 RESULTADOS........................................................................................... 35 

 6 DISCUSSÃO.............................................................................................. 45 

 7 CONCLUSÕES.......................................................................................... 54 

REFERÊNCIAS................................................................................................ 
APÊNDICE....................................................................................................... 

56 

64 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Introdução 



14 

 

1. Introdução  
 

Os opioides são amplamente utilizados no tratamento da dor em medicina 

veterinária e humana, além de serem utilizados como agentes analgésicos em 

anestesia balanceada. Estes agentes interagem com receptores opioides localizados 

no Sistema Nervoso Central (SNC) e em tecidos periféricos (μ, δ, κ) (Yaksh, 1997). 
A administração da maioria dos opioides agonistas ou agonistas-antagonistas 

em cavalos adultos produz graus variados de analgesia, moderada sedação, 

tremores musculares e aumento da resposta a estímulo sonoro (Muir, 1991). A 

estimulação dos receptores opioides μ causa analgesia, fenômeno excitatório, 

bradicardia e depressão respiratória (Szöke et al., 1998).  

Há uma crescente demanda e necessidade de terapia antálgica em equinos. 

Assim como em outras espécies, a clínica equina necessita de fármacos analgésicos 

para promover alívio ou prevenir a dor, além de produzir contenção química 

adequada para exames clínicos e procedimentos cirúrgicos menores (Schatzmann et 

al., 2001). No entanto, a utilização de opioides em equinos ainda é limitada, devido 

ao substancial estímulo simpático e excitação do SNC observados quando 

administrados pela via IV (Kamerling et al., 1985b), aliado ao aumento da atividade 

locomotora e redução na motilidade gastrointestinal (Muir, 1991; Mama et al., 1993; 

Carregaro et al., 2006). Por outro lado esses sinais clínicos podem ser abolidos ou 

diminuídos com a administração de opioides antagonistas μ ou com pequenas doses 

de tranquilizantes ou sedativos (Muir, 1991). 

Historicamente, a dor tem sido negligenciada em grandes animais, no entanto 

na última década houve avanço considerável no seu tratamento. A dor ainda não é 

tratada de forma apropriada, devido principalmente à falta de conhecimento com 

relação ao tratamento e o medo dos efeitos colaterais. No Brasil, em pesquisa 

recente, observou-se que as preocupações sobre os aspectos negativos do uso de 

opioides em equinos foram, o risco de excitação (78%) e a síndrome cólica (80%) 

(Lorena et al., 2010). Demonstrou-se também que o fármaco mais utilizado para o 

tratamento da dor pós-operatória em equinos e bovinos foi o flunixin meglumine 

(83%) e que foram administrados analgésicos em 62% dos equinos e 33% dos 

bovinos após a orquiectomia (Lorena et al., 2010). Além disso, os veterinários de 

animais de grande porte apresentam uma grande dificuldade no reconhecimento da 



15 

 

dor, o que limita a determinação da necessidade de intervenção analgésica, bem 

como a avaliação da eficiência do tratamento.  

A metadona é um fármaco que possui grande potencial para a utilização em 

medicina veterinária, uma vez que no homem verifica-se efeito analgésico 

prolongado, minimizando a necessidade de terapia analgésica suplementar no 

período peri-operatório (Gourlay et al., 1982). A metadona difere dos outros opioides 

devido a sua meia-vida longa, por possuir atividade antagonista do receptor N-metil-

D-aspartato (NMDA) (Santiago-Palma et al., 2001), além de inibir a recaptação de 

monoaminas no SNC (Davis & Walsh, 2001). Adicionalmente a combinação da 

atividade agonista μ e antagonista dos receptores NMDA produz uma resposta 

analgésica aditiva, enquanto limita a tolerância a opioides (Davis & Walsh, 2001), o 

que faz da metadona um analgésico de bom potencial. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Revisão de Literatura 



17 

 

2. Revisão de literatura 

 

Os analgésicos opioides são amplamente utilizados no tratamento da dor 

moderada a severa (Holtman & Wala, 2007). Em diversas espécies, os opioides são 

frequentemente utilizados no período peri-operatório, fazendo parte de uma 

anestesia balanceada e com isso reduzindo o requerimento anestésico bem como os 

efeitos depressores cardiovasculares causados pelos agentes inalatórios (Bennett & 

Steffey, 2002).  

O estímulo da atividade locomotora provocada pela administração de opioides 

tem sido amplamente estudado em camundongos e ratos (Pascoe & Taylor, 2003). 

Há uma forte associação entre a liberação de dopamina e a estimulação locomotora 

(Kamerling et al., 1985b, Di Chiara & Imperato, 1988), que pode ser revertida com 

antagonista da dopamina (Morelli  et al., 1989). Em equinos, a naloxona reverteu 

completamente as respostas locomotoras induzidas pelo μ-agonista fentanil em 

animais sem dor e houve redução em 75% destes efeitos causados com a 

administração de uma alta dose de morfina, indicando que estas alterações ocorrem 

via receptores opioides (Combie et  al., 1981).  

No entanto, a dopamina também pode estar envolvida neste mecanismo, uma 

vez que a acepromazina bloqueou parcialmente os efeitos locomotores do fentanil e 

da morfina (Combie et al., 1981). Porém, Pascoe & Taylor (2003) demonstraram que 

os antagonistas puros da dopamina não preveniram a estimulação locomotora 

induzida pelo alfentanil, portanto a participação da dopamina na resposta locomotora 

produzida pelos opioides em equinos ainda não é clara.  

As respostas comportamentais em equinos frente a administração de altas 

doses de opoides têm sido bem documentadas e consiste na estimulação do SNC 

com subsequente aumento na atividade locomotora espontânea (Thomasy et al., 

2007). Todos estes efeitos são dose-dependentes e a administração de um sedativo, 

como α2-agonistas, antes do opioide pode reduzir a extensão de sua expressão 

(Combie et al., 1981).  

 



18 

 

Muitos estudos demonstram que a administração de opioides μ-agonistas, 

como o fentanil, morfina, metadona, meperidina, pentazocina, anileridine, 

apomorfina, hidromorfona e o alfentanil (Combie et al., 1979, Tobin et al., 1979; 

Kalpravidh et al., 1984a; Kamerling et al., 1985b; Mama et al., 1993,  Pascoe et al., 

1991, Pascoe e Taylor, 2003) aumentam a atividade locomotora espontânea e 

promovem alterações comportamentais em equinos. Estes efeitos também foram 

relatados com o uso do agonista-antagonista buprenorfina (Szöke 1998, Carregaro 

et al., 2007) e o agonista parcial butorfanol (Kalpravidh et al., 1984b; Nolan et al., 

1994;Sellon et al., 2001).  

Com a administração de tramadol IV, não foram observados estes efeitos 

clássicos (Dhanjal et al., 2009), como o aumento da ALE e ataxia, como tem sido 

relatado com o uso de outros opioides, mas os animais pareceram mais alertas e 

sensíveis aos estímulos. Estudos anteriores demonstraram que com a administração 

do k-agonista U50,488H, não houve estimulação locomotora (Kamerling et al., 

1988b; Mama et al., 1993), mas quando combinado com o fentanil em dose alta 

estes efeitos foram observados (Mama et al., 1993). 

A utilização de baixas doses de opioides em associação com α2-agonistas 

reduz os efeitos colaterais produzidos pelos opioides além de haver a 

potencialização dos efeitos analgésicos e sedativos. A administração de butorfanol 

(25 μg/kg) e levometadona (100 μg/kg) em associação a detomidina (10 μg/kg) 

prolongou a duração da antinocicepção de 15 para 75 minutos quando comparado 

com a detomidina isolada, tanto no estimulo térmico quanto pressórico (Schatzmann 

et al., 2001). Em estudo realizado pelo nosso grupo de pesquisa, com a associação 

de detomidina (10 μg/kg) e metadona (0,2 mg/kg) IV houve prolongamento da 

sedação e da analgesia de 15 para 30 minutos, quando comparada com a 

administração isolada de detomidina (Pignaton, 2011).  

Os receptores opioides estão distribuídos pelo SNC e trato gastrointestinal 

(Boscan et al., 2006a) e os mecanismos pelo qual muitos destes fármacos exercem 

seu efeito analgésico central envolvem vias também encontradas no sistema 

nervoso entérico o qual tem importante papel no controle da motilidade do trato 

gastrointestinal (Merritt et al., 1998). A morfina reduziu a motilidade propulsiva 

gastrointestinal em equinos (Sojka et al., 1988), o fentanil induziu respostas motoras 



19 

 

com eventos espasmódicos ou constipação, mas estes efeitos não foram 

observados com a administração do k-agonista U50488H (Roger et al., 1994).  

A administração única de butorfanol (0,1 mg kg-1) IV, foi associada com 

efeitos adversos comportamentais e no trato gastrointestinal incluindo ataxia, 

redução dos borborigmos intestinais e da defecação (Sellon et al. 2001). Os escores 

de auscultação reduziram significativamente durante 4 horas após a administração 

IV de buprenorfina,(10 μg/kg) (Carregaro et al. 2006) e com a administração de 

morfina IV (0,5 mg/kg) a cada 12 horas durante 6 dias, foi observado diminuição na 

motilidade gastrointestinal e no teor de umidade das fezes no lúmen do trato 

gastrointestinal (Boscan et al. 2006a). No entanto, Andersen et al. (2006) 

demonstraram em um estudo retrospectivo, que o uso de morfina não foi associada 

com aumento de cólica no período pós-operatório. Dessa forma, o uso de opioides 

deve ser feito com cautela, principalmente em animais que já tenham 

comprometimento da motilidade do trato gastrointestinal. 

 

Metadona 

 

A metadona é um agonista sintético dos receptores μ-opioides com 

propriedades farmacológicas similares a morfina (Davis & Walsh, 2001; Coda, 2009). 

Foi desenvolvida na década de 40 pelos alemães no período entre as duas Guerras 

Mundiais (Shaiova, 2005).  A falta de morfina para tratar os feridos da guerra induziu 

a necessidade de se conseguir desenvolver um analgésico sintético, mas foi só após 

o fim da 2ª. Guerra Mundial que a metadona foi descoberta nos arquivos alemães 

sendo os Estados Unidos responsáveis pelas pesquisas posteriores (Paulino & 

Carvalho, 2000)    

A metadona difere dos outros opioides devido a sua longa meia-vida de 

eliminação em humanos, ação agonista nos receptores μ e atividade analgésica não 

opioide, com moderada ação antagonista nos receptores N-metil-D-aspartato 

(NMDA), além de inibir a recaptação da serotonina e norepinefrina no sistema 

nervos central (SNC) (Faisinger et al., 1993; Davis & Walsh, 2001; Santiago-Palma 

et al., 2001, Inturrisi, 2002, Inturrisi, 2005; Shaiova, 2005; Leppert, 2009). 



20 

 

Este fármaco possui propriedades que o distingue de todos os outros 

opioides, o que a torna um excelente analgésico (Linardi et al., 2009). A metadona 

tem um carbono assimétrico que resulta em dois enantiômeros, (R) ou levo- (l-) ou 

(S) ou dextro- (d-) isômeros, mas a mistura racêmica é a forma mais comumente 

utilizada clinicamente e em estudos laboratoriais (Inturrisi, 2005). O isômero d-

metadona é inativo ou fraco como um opioide, enquanto o l-metadona produz 

analgesia por afinidade nos receptores opioides μ (Davis & Walsh, 2001), além de 

ser de 8 a 50 vezes mais potente que a d-metadona, a qual tem propriedade 

antitussígena predominante (Faisinger et al., 1993; Shaiova, 2005).  

A metadona é altamente lipofílica (Shaiova, 2005), com alta ligação as 

proteínas plasmáticas (Brown et al., 2004) e é amplamente distribuída para os 

tecidos (Faisinger et al., 1993; Brown et al., 2004). Seu início de ação após 

administração parenteral é rápida, em torno de 10 a 20 minutos (Coda, 2009) e após 

a administração oral pode produzir atividade analgésica a partir de 30-60 minutos 

com duração de ação de 4 a 8 horas (Shaiova, 2005).  Seu uso no tratamento da dor 

crônica é favorecido por ser um fármaco altamente eficaz e com efeitos analgésicos 

prolongados quando administrado pela via oral (Gourlay et al., 1986; Inturrisi, 2002) 

devido a sua alta biodisponibilidade (Coda, 2009), que varia de 41 a 99%, ou seja 

três vezes a biodisponibilidade oral da morfina (Davis & Walsh, 2001).  

Devido a sua meia-vida de eliminação longa, a metadona é frequentemente 

utilizada para o tratamento da dor crônica e neuropática e no tratamento da 

síndrome de abstinência aos opioides (Santiago-Palma et al., 2001, Brown et al., 

2004; Coda, 2009). Também é empregada no controle da dor não responsiva a 

outros μ opioides como o fentanil, hidromorfona e oxicodona (Davis & Walsh, 2001). 

Apesar de ser menos empregada no tratamento da dor peri-operatória, a 

administração IV de uma dose única de metadona proporciona analgesia 

prolongada, reduzindo o requerimento de doses suplementares de analgésicos no 

período pós-operatório (Gourlay et al., 1982; Chui & Gin, 1992). A administração de 

metadona na dose total de 20 mg em 23 pacientes submetidos a vários tipos de 

cirurgia, aboliu completamente a necessidade de analgesia suplementar no período 

pós-operatório em 39% dos indivíduos (Gourlay et al., 1982). Neste estudo, houve a 

necessidade de analgesia suplementar com opioides somente após cerca de 18 

horas do término da cirurgia em 35% dos pacientes, enquanto que os 26% restantes 



21 

 

necessitaram apenas de analgésicos não opioides, decorridas 26 horas do período 

pós-operatório (Gourlay et al, 1982).  

Em humanos, quando se compara a eficácia analgésica da metadona e da 

morfina, após cirurgia abdominal, o tempo para a administração da primeira dose 

suplementar foi significativamente diferente no grupo metadona (20,7 ± 20,2h) em 

relação ao grupo morfina (6,2 ± 3h) (Gourlay et al., 1986). Em outro estudo 

comparando os efeitos analgésicos pós-operatórios da metadona e da morfina em 

pacientes submetidos a cirurgias abdominais, observou-se que 67% dos indivíduos 

que receberam metadona (0,25 mg/kg, IV) durante a anestesia não necessitaram de 

analgesia suplementar com opioides, enquanto todos os pacientes tratados com 

dose equipotente de morfina (0,25 mg/kg, IV) necessitaram de pelo menos duas 

doses adicionais de morfina para o controle da dor pós-operatória (Chui & Gin, 

1992). Entretanto apesar da maior eficácia analgésica da metadona, ocorreu uma 

maior incidência de náusea e vômito em relação a morfina ( Chui & Gin, 1992). 

No homem, a meia-vida plasmática da metadona é de 24 horas (Inturrisi, 

2002) podendo chegar a 27 horas (Gourlay et al., 1982). Também apresenta uma 

rápida fase de distribuição e meia-vida de eliminação altamente variável e 

prolongada nesta espécie, sugerindo-se que a analgesia prolongada se deva a lenta 

fase de eliminação (Gourlay et al., 1984). As concentrações sanguíneas 

consideradas terapêuticas da metadona para dor aguda variam entre 33 e 59 ng/mL 

no homem (Gourlay et al., 1982; Gourlay et al., 1986).  

A metadona é menos sedativa que a morfina e sua natureza altamente 

lipofílica produz menos náusea (Davis & Walsh, 2001). No entanto, muitos efeitos 

colaterais comuns são associados com o uso da metadona, em comum com os 

outros μ agonistas, como vômito, tontura, constipação, sudorese e depressão 

respiratória (Davis & Walsh, 2001, Shaiova, 2005; Coda, 2009). O efeito adverso 

mais comum dos opioides é a constipação, pois estes fármacos atuam em vários 

sítios no trato gastrointestinal e na medula espinhal e produzem redução na 

secreção intestinal e peristaltismo, o que resulta em ressecamento das fezes e 

constipação (Inturrisi, 2002). De forma similar a morfina, a metadona também pode 

causar constipação principalmente em pacientes submetidos a tratamento 

prolongado (Yuan et al., 1998). 



22 

 

 Em humanos, o citocromo P450 (CYP) 3A4 é a principal enzima envolvida na 

biotransformação dos enantiômeros da metadona por N-desmetilação, produzindo 2-

etileno-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolodina (EDDP) e 2-etil-5-metil-3,3difenil-1-pirrolina 

(EMDP) como o principal metabolito inativo terapêutico (Eap et al., 2002; Lugo et al., 

2005). Sugere-se que o CYP2B6, CYP2D6 e outras enzimas podem também 

contribuir para o metabolismo da metadona, mas em menor extensão (Foster et al., 

1999; Shaiova, 2005). O EDDP e EMDP são considerados metabólitos menores e o 

CYP3A4 pode não ser a principal enzima do metabolismo em cães (Kukanich et al., 

2005). 

Na espécie canina, diferente do homem, a metadona é rapidamente eliminada 

e apresenta meia-vida de eliminação entre 1,53-1,75 (Kukanich et al, 2005; 

KuKanich & Borum, 2008). O uso da metadona pela via oral não é recomendada 

devido a sua baixa biodisponibilidade (Kukanich & Borum, 2008). Em outro estudo, a 

administração de 0,4 mg/kg de metadona apresentou meia-vida de eliminação de 

3,9 ± 1 horas após administração intravenosa e 10,7 ± 4,3 horas após administração 

subcutânea, mas por esta via a variação individual nas concentrações plasmáticas 

foi maior em comparação com a administração IV em cães (Ingvast-Larsson et al., 

2010). Após administração IV, a concentração plasmática de metadona em 10 

minutos foi de 82,1 ± 9,2 ng/mL, o volume de distribuição de 9,2 ± 3,3 L/kg e a 

depuração plasmática de 27,9 ± 7,6 minutos/mL/kg. Após a administração SC, o 

tempo para a concentração plasmática máxima foi de 1,26 ± 1,04 horas e a 

concentração plasmática máxima de metadona foi de 23,9 ± 14,4 ng/mL (Ingvast-

Larsson et al., 2010). 

Em equinos, a administração oral de metadona foi bem tolerada e resultou em 

alta e rápida concentração sérica consistente com analgesia em outras espécies, 

sem a ocorrência de efeitos colaterais comportamentais e fisiológicos (Linardi et al., 

2009). O perfil farmacocinético da metadona foi caracterizado por alta depuração, 

pequeno volume de distribuição e curta meia-vida de eliminação, mas outros estudos 

são necessários para determinar a biodisponibilidade oral e farmacodinâmica da 

metadona em equinos (Linardi et al., 2009). 

Alterações comportamentais também são observadas com a administração de 

metadona em animais conscientes e sem dor, assim como para os outros μ 



23 

 

agonistas (Pascoe, 2000). Em cães é relatado comportamento disfórico, taquipnéia 

excessiva, vocalização e aumento na frequência de choro após a administração de 

metadona IV (Maiante et al., 2009; Garofalo, 2010, Ingvast-Larsson et al., 2010). No 

entanto, em estudo realizado por Kukanich et al. (2005) não foi observado disforia ou 

excitação. Em outro estudo em cães, a metadona produziu sedação moderada, mas 

quando associada a xilazina ou acepromazina produziu maior sedação e melhor 

analgesia (Monteiro et al., 2008; Monteiro et al., 2009). Nestes estudos não foi 

observado a ocorrência de êmese e esta pode ser considerada uma vantagem em 

relação a morfina. 

Sua grande potência analgésica e baixo custo tornam a metadona popular 

para o uso parenteral como analgésico ou em combinação com tranquilizantes para 

sedação (Leibetseder et al., 2006). No entanto, em medicina veterinária, apesar do 

seu grande potencial analgésico, existem poucos estudos avaliando a eficácia da 

metadona. Em gatas submetidas à ovariohisterectomia, a administração de 0,5 

mg/kg de metadona IM como medicação pré-anestésica produziu analgesia pós-

operatória com duração que variou de 1,5 até 6,5 horas (Dobromylskyj, 1993). Tanto 

a metadona racêmica (0,6 mg/kg IM) como a levo-metadona (0,3 mg/kg IM) 

promoveram analgesia em gatas após ovariectomia, sem relatos de efeitos 

comportamentais e cardiorrespiratórios adversos (Bley et al., 2004).  

Leibetseder et al. (2006) observaram que a administração extradural de 

metadona reduziu significativamente o requerimento de isoflurano comparado com a 

metadona IV durante cirurgia da articulação fêmoro-tibial em cães, entretanto não 

houve diferença na duração da analgesia pós-operatória associada com a via de 

administração. Em felinos, com a administração de 0,2 mg/kg SC de metadona, 

houve aumento no limiar nociceptivo térmico demonstrando que a metadona pode 

ser uma alternativa promissora nesta espécie (Steagall et al., 2006). Já em ovinos a 

administração IM de metadona não produziu efeito antinociceptivo (Grant et al., 

1996). 

Em equinos existem poucos relatos dos efeitos analgésicos da administração 

de metadona. Tanto a administração subaracnóidea de metadona hiperbárica como 

a administração peridural de metadona produziu analgesia sem depressão 



24 

 

cardiorrespiratória, ataxia ou excitação do SNC (Olbrich & Mosing, 2003; Natalini et 

al.; 2006). 

Como a terapia antálgica em equinos ainda está longe da ideal, pela 

dificuldade de se obter um opioide eficaz para a analgesia e desprovido de efeitos 

colaterais, a metadona pode ser uma boa opção no tratamento da dor em equinos, 

considerando-se todas as vantagens citadas anteriormente para outras espécies. 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivos 



26 

 

3. Objetivos 
 

Objetivou-se avaliar o efeito antinociceptivo, na atividade locomotora 

espontânea e gastrointestinal da administração intravenosa de metadona por via 

intravenosa.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Materiais e Métodos 



28 

 

4. Materiais e métodos 
 

Esta pesquisa foi aprovada pela Câmara de Ética em Experimentação Animal 

da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita 

filho”, Campus de Botucatu/SP, sob o protocolo n° 175/2008- CEEA. 

 

4.1.  Animais 

Foram utilizados seis equinos adultos, fêmeas, de peso 382 ± 18,2 kg. Os 

animais foram vermifugados a intervalos de três meses com abamectina1 e 

submetidos ao controle de ectoparasitas regularmente com produto a base do 

organofosforado fention2. Os animais eram alojados em piquetes coletivos e 

mantidos à pasto de capim “coast-cross” , silagem e ração3 comercial para equinos. 

A higidez dos animais foi comprovada por meio do hemograma e exame bioquímico 

(perfil renal e hepático). 

 

4.2.  Delineamento e protocolo experimental 

 

O estudo foi dividido em três etapas, detalhadas em seguida, as quais 

apresentam dois ou três grupos experimentais, formados por seis animais 

autocontroles em cada grupo.  

Cada animal recebeu um dos três diferentes tratamentos pela via IV, após 

cateterização4 da veia jugular, com intervalo mínimo de uma semana entre cada 

tratamento: 

 Controle: 10 ml de solução salina. 

 MET0,2: Metadona5 0,2 mg/kg, seguido de 10 ml de solução salina . 

 MET0,5: Metadona 0,5 mg/kg, seguido de 10 ml de solução salina. 

                                                           
1 Avotan gel®, Intervet Schering-Plough Animal Health, Cotia-SP.  
2 Tiguvon 15 Spot-on®, Produtos Bayer Health Care, São Paulo-SP.  
3 Ração Equinos Campestre, Fanton Nutrição Animal, Bauru-SP. 
4 Insyte 14 G, Beckton Dickinson, São Paulo, SP, Brasil 
5 Mytedon®, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos, Itapira-SP.  



29 

 

Os tratamentos IV foram administrados durante 1 minuto. Em caso de efeitos 

colaterais exacerbados, que trouxessem riscos para o animal e para a equipe de 

trabalho, foi realizada a reversão destes efeitos com naloxona6 na dose de 0,01 

mg/kg IV.  

 

  

4.3.  Etapa 1: avaliação da atividade antinociceptiva  

 

A avaliação da atividade antinociceptiva foi obtida por meio do teste de 

latência para o reflexo de retirada do membro aos estímulos térmico e elétrico. Os 

testes com o estímulo térmico foram realizados nas instalações do Departamento de 

Morfologia e Fisiologia Animal da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, da 

UNESP, Campus de Jaboticabal. Os testes com o estimulador elétrico foram 

realizados no Centro de Biotecnologia em Reprodução Equina (CERBEC - Posto de 

Monta) na Fazenda Lageado da Faculdade de Ciências Agrárias, da UNESP, 

Campus de Botucatu.  

Com base em metodologia previamente descrita, a dor somática foi avaliada 

por meio de estimulação nociceptiva de natureza térmica (Kamerling et al. 1985a; 

Carregaro et al 2007) e elétrica (Jöchle e Hamm, 1986). Antes de cada experimento, 

os animais foram submetidos a jejum alimentar de doze horas, com água ad libitum. 

No dia do experimento, foi realizada a tricotomia da face lateral da falange proximal 

do membro torácico esquerdo, sendo na semana seguinte utilizado o membro 

oposto. A área foi pintada com tinta preta a base de água para uniformizar o campo 

de incidência da luz e a absorção do calor. A lâmpada com projeção de calor7 foi 

focada sobre uma distância de 20 cm da área e mantida ligada até o inicio do reflexo 

de retirada (Figura 1A). O tempo de latência foi obtido por meio de um cronômetro 

de precisão em centésimos de segundos, acoplado ao aparelho, o qual era acionado 

e desativado simultaneamente com a lâmpada. O aparelho possui também uma 

lâmpada secundária, não focalizada, que era acionada no intervalo das 

mensurações, para evitar a ocorrência de reflexo condicionado à percepção de luz 

(Figura 1B).  

                                                           
6 Narcan®, Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos, Itapira-SP. 
7 Lâmpada de Irradiação de Calor. Kentucky University, USA..  



30 

 

 
Figura 1: Acionamento da lâmpada de projeção de calor (A) e acionamento da 
lâmpada não focalizada (B) na face lateral da falange proximal do membro torácico.  

 

O reflexo de retirada ao estímulo elétrico foi avaliado pelo estimulador de 

nervos de corrente contínua8. Dois eletrodos adesivos foram firmemente fixados há 

sete cm de distância um do outro (Figura 2), sobre a banda coronária submetida a 

tricotomia de um dos membros torácicos (Figura 2). O estímulo elétrico seriado de 

50 Hz, corrente alternada, quadrada e com 10 ms de duração foi iniciado com 1 V e 

aplicado de forma crescente (1 V para cada 5 s, com intervalo de 15 segundos entre 

cada estímulo) até o reflexo de retirada, a fim de avaliar a antinocicepção. As 

respostas dolorosas foram consideradas positivas após movimentos intencionais de 

retirada dos membros e/ou tentativas de escoicear, após o estímulo. Para evitar 

dano tissular, o estímulo máximo aplicado foi limitado a 40 V.  

Em cada momento foram realizadas três mensurações e realizada a média 

dos valores. Os registros realizados imediatamente antes do tratamento foram 

considerados como valores basais. Após o tratamento as mensurações foram 

realizadas aos 15, 30, 60, 120 e 180 minutos após os tratamentos. No grupo 

controle o tempo de mensuração foi antes da administração da solução salina e aos 

15, 30 e 60 minutos.  

 

                                                           
8 Grass S48 Square Pulse Stimulator. Grass Technologies, Astro-Med Industrial Park, West Warwick, USA.- Fapesp Proc 
00/02583-3 

B A 



31 

 

 
Figura 2: Demonstração do posicionamento dos eletrodos adesivos na banda 
coronária e adaptação dos jacarés nesses eletrodos. Notar cabo intermediário fixado 
na canela (seta) que era ligado ao cabo principal do equipamento de 
eletroestimulação. 
 

 

4.4.  Etapa 2: avaliação da atividade locomotora espontânea (ALE) 

 

 

A avaliação da atividade locomotora espontânea (ALE) foi realizada no 

Departamento de Fisiologia e Morfologia Animal da Faculdade de Ciências Agrárias 

e Veterinárias, Unesp, Campus de Jaboticabal, São Paulo. 

Para a avaliação da ALE foi utilizada a metodologia descrita por Kamerling et 

al. (1985b). Cada animal foi alocado em baia individual medindo 16m2 (Figura 3A) 

com quatro paredes de sensores fotoelétricos9 emissores de feixe infravermelhos 

(Figura 3B). A interrupção do feixe infravermelho entre os pares de sensores pelo 

movimento das patas gerava um pulso, traduzido em contagens por minuto e 

armazenado em um computador.  
                                                           
9 Banner, Engineering Corp., Minneapolis, MN, USA. 



32 

 

Os equinos foram alojados nas baias na tarde anterior aos experimentos para 

familiarização com o ambiente, quando recebiam 1 kg de ração comercial, feno e 

água ad libitum. Na manhã seguinte, eram novamente alimentos e uma hora após, 

era retirado o resto da comida e água, a fim de que não interferissem na 

movimentação do animal e consequentemente nas leituras. A ALE foi registrada por 

30 minutos antes da administração do tratamento. O tempo imediatamente antes da 

administração do tratamento foi considerado como basal (tempo 0). Após o 

tratamento a ALE foi registrada aos 5, 10, 15, 30, 60 e 90 minutos e duas, três, 

quatro e cinco horas.   

Durante todo o período do experimento, o comportamento dos animais foi 

observado de forma que o animal não pudesse ver o observador, através de uma 

pequena janela espelhada internamente com o observador posicionado fora da baia. 

Os sinais de excitação (agitação, balançar de cabeça, movimentos de cavar, 

relinchos, trote, galope) foram registrados, mas não quantificados. O computador 

registrou como dados o número de interrupções de cada feixe de luz durante a 

primeira hora a cada 1 minuto e após este período a cada 5 minutos. Os valores 

foram somados e a média foi calculada por minuto de acordo com o intervalo de 

tempo. 

Desta forma, os resultados da ALE foram calculados como a soma do número 

de interrupções por minuto durante o intervalo de tempo entre a última contagem e 

contagem seguinte. Por exemplo, a ALE atribuída ao tempo de 5 minutos refere-se 

ao número de interrupções que ocorreram entre zero hora e 5 minutos, dividido pelo 

número de minutos (neste caso, 5 minutos). Da mesma forma, a ALE de 15 minutos 

e 30 minutos referem-se ao número de interrupções que ocorreu entre 5 e 15 

minutos e 15 e 30 minutos, respectivamente, dividido pelo número de minutos (neste 

caso, 10 e 15 minutos respectivamente). A partir dos 60 minutos a ALE foi calculada 

a partir da meia hora anterior ao momento (número de passos/30 minutos).  

 

 

 

 

 



33 

 

 

Figura 3: Representação esquemática das baias comportamentais com 
sensores fotoelétricos conectados ao computador central (A) e da disposição 
dos pares de sensores fotoelétricos (AA’, BB’, CC’ e DD’) (B). 
 

 

4.5.  Etapa 3: avaliação gastrointestinal 

 

 

Os escores de auscultação abdominal foram obtidos por estetoscopia 

abdominal, segundo Teixeira Neto et al. (2004a,b). Para tal, o flanco lateral direito foi 

dividido em duas porções, avaliando-se a abertura da válvula íleo-cecal, na fossa 

paralombar (porção dorsal) e cólon ventral direito, próximo ao rebordo das últimas 

três costelas. O mesmo foi realizado no lado esquerdo, avaliando-se a motilidade do 

cólon dorsal, na porção caudal da fossa paralombar e o cólon ventral, na porção 

ventral do abdome. 

Cada quadrante foi auscultado por no mínimo um minuto, com um intervalo de 

poucos segundos entre eles. Uma pontuação subjetiva foi designada para cada 

quadrante: 0-ausência de som; 1-sons tipo crepitação, pouco audíveis e abafados, 

com frequência de uma vez por minuto; 2- sons tipo crepitação, pouco audíveis e 

abafados, com frequência de duas vezes por minuto; 3-sons tipo borborigmas, bem 

audíveis, com frequência de uma vez por minuto; 4- sons tipo borborigmas, bem 

audíveis, com frequência de duas vezes por minuto. 

Para padronização, a auscultação foi realizada por apenas uma pessoa. As 

pontuações foram somadas, e variaram entre 0, ou seja, parada completa das 

movimentações do intestino, a 16, atestando motilidade normal do intestino. 

A B 



34 

 

4.6.  Análise Estatística 

 
 

A estatística foi realizada utilizando-se o programa SAS10. Para as variáveis 

paramétricas LRRM e VRRM foi aplicada a análise de variância (ANOVA) para 

amostras pareadas com posterior teste de Dunnett para comparações de médias 

dentro de cada grupo em relação ao valor basal. Para comparações entre grupos, 

em cada momento foi realizado o teste de Tukey. Para as variáveis ALE e 

auscultação intestinal, foi ajustado um modelo linear generalizado para medidas 

repetidas considerando o erro aleatório assumindo distribuição de Poisson e função 

de ligação log. Para comparações entre grupos em cada momento e entre 

momentos em cada grupo foi aplicado o teste da razão de verossimilhança. As 

diferenças foram consideradas significativas quando p<0,05. Todos os resultados 

paramétricos foram expressos em média ± desvio padrão. A ALE e auscultação 

intestinal foram expressas em mediana. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                           
10 SAS  Institute Inc, versão  9.1.3, Gary, NC, USA. 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultados 

 



36 

 

5. Resultados  
 

Durante o estudo com estímulo nociceptivo térmico, ALE e auscultação 

intestinal, foram observados algumas alterações comportamentais e efeitos 

colaterais no grupo MET0,5, tais como ataxia, tremor muscular na face, ao redor dos 

olhos, pescoço, garupa e membros, abertura do quadrilátero de apoio, hiperestesia, 

andar rígido e em círculos, sialorreia em três animais, sudorese intensa em um 

animal, sudorese discreta na cabeça, membros e peito. Os animais apresentavam 

comportamento normal após 1 hora da administração da metadona. Já no grupo 

MET0,2 em todos os animais foi observado um efeito sedativo discreto e transitório. 

No entanto, durante a avaliação da ALE, dois animais do grupo MET0,2 

apresentaram sinais de excitação, leve ataxia, movimentos de cabeça, andar em 

círculos, mas pouco rígido, por cerca de 30 minutos, voltando ao normal após este 

período. 

Durante a realização do estímulo elétrico, após a administração da dose de 

0,5 mg/kg IV de metadona em um animal, o primeiro que estava sendo avaliado,  as 

alterações comportamentais desencadeadas pelo fármaco impossibilitaram 

posicionar os jacarés nos eletrodos. Devido à sudorese e movimentação intensas 

dentro do tronco de contenção os eletrodos se soltaram, não sendo possível realizar 

o estímulo. Além disso, devido a excitação, o animal começou a se bater no tronco, 

e para evitar que o animal se machucasse e por segurança da equipe de trabalho, 

optou-se pela reversão destes efeitos com naloxona na dose de 0,01 mg/kg IV. Em 1 

minuto o animal voltou a seu estado normal. Sendo assim, ficou inviável a realização 

deste tipo de estímulo em animais tratados com altas doses de opioides. 

Não houve aumento no limiar de dor após um estímulo nociceptivo térmico no 

grupo MET0,2. A LRRM foi significativamente maior aos 15 e 30 minutos após a 

administração de 0,5 mg de metadona/kg, em comparação com a LRRM nos grupos 

controle e MET0,2 (Tabela 1 e Figura 4). Para o limiar de dor em resposta à 

estimulação elétrica, houve uma tendência de aumento nos valores de VRRM ao 

longo do tempo com diferença significativa em todos os tempos no grupo MET0,2 em 

relação aos valores basais, mas não houve diferença significativa em relação ao 

grupo controle até os 60 minutos (Tabela 2 e Figura 5). 



37 

 

Em todos os grupos, observou-se uma uniformidade da ALE nos 30 minutos 

que antecederam a administração dos tratamentos, com aproximadamente 12 

interrupções/minuto. Todos os animais do grupo MET0,5 demonstraram-se excitados 

5 minutos após a administração da metadona e ao longo do tempo esta excitação se 

exacerbou. Observou-se inquietude, movimentos estereotipados com a cabeça, 

ataxia, tremores musculares na cabeça e/ou membros pélvicos, andar rígido e em 

círculos, hiperestesia, cauda em bandeira e leve sudorese. Já no grupo MET0,2 

apenas dois animais apresentaram sinais de excitação, sendo estes mais sutis e de 

curta duração. Nos grupos MET0,5 e MET0,2 houve aumento significativo na ALE em 

relação ao momento basal dos 5 e 15 minutos, respectivamente  até 2 horas (Figura 

6). Ao se comparar os grupos em cada momento, houve diferença significativa do 

grupo MET0,5 em relação ao grupo controle dos 15 minutos até 2 horas. Já aos 90 

minutos a ALE foi maior no grupo MET0,5 em relação ao grupo MET0,2  (Tabela 3).  

Apesar de pequenas oscilações, o escore de auscultação abdominal basal no 

grupo controle foi de 10,5 (10 a 16) e nenhuma alteração significativa foi detectada 

por 2 horas após a administração de solução salina. Após a administração de 0,5 

mg/kg de metadona, a motilidade intestinal diminuiu significativamente aos 15 

minutos (Figura 7), permanecendo diminuída por 2 horas, com maior redução aos 30 

minutos (Tabela 4). Houve diferença significativa no grupo MET0,5 em relação aos 

grupos controle e MET0,2 dos 15 aos 90 minutos e as 2 horas o grupo MET0,5 diferiu 

significativamente apenas do grupo MET0,2. Não houve diferença significativa entre 

os grupos MET0,2 e MET0,5 das 3 as 8 horas (Figura 7). Apesar da redução dos 

escores de auscultação após a administração de 0,5 mg/kg de metadona, nenhum 

dos animais apresentou sinais clínicos de desconforto abdominal (cólica). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



38 

 

Tabela 1: Valores médios (± desvio padrão) do tempo de latência para o reflexo de 
retirada do membro (segundos) em resposta ao estímulo térmico, após a 
administração intravenosa de solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - 
MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em equinos (n=6).  
 

Tempo (minutos) Tratamentos 

Controle MET0,2 MET0,5 

Basal       4,54 ± 0,85 4,09 ± 1,19 3,21 ± 0,83 
15 4,56 ± 1,02A  3,94 ± 1,37A   8,61 ± 1,60B* 
30 4,50 ± 0,57A  4,08 ± 1,54A   9,11 ± 1,97B* 
60       4,72 ± 0,96 3,47 ± 0,61 4,00 ± 1,21 
120 - 3,29 ± 1,75 3,12 ± 0,54 
180 - 3,25 ± 0,69 3,28 ± 1,21 

A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra não diferem entre 
si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do tempo em cada grupo (tempo 
0)(p<0,05) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



39 

 

0

2

4

6

8

10

MET0,2

MET0,5

0 15 30 60 120 180

Controle

Tempo (minutos)

Li
m

ia
r d

e 
D

or
 (s

eg
un

do
s)

 
Figura 4:  Valores médios (± desvio padrão) do tempo de latência para o reflexo de 
retirada do membro (segundos) em resposta ao estímulo térmico após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 
mg/kg - MET0,5) de equinos (n=6). 
 
 A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra 
não diferem entre si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao 
longo do tempo em cada grupo (tempo 0). (p<0,05) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

B*  
B* 

A A 

B B 



40 

 

Tabela 2: Valores médios (± desvio padrão) do limiar de dor (Volts) em resposta ao 
estímulo elétrico após a administração intravenosa de solução salina (controle) e 
metadona (0,2 mg/kg -MET0,2) em equinos (n=6).  
 

Tempo (minutos) Tratamentos 

Controle      MET0,2  

Basal 3,92 ± 1,02       3,40 ± 0,42  
15 3,83 ± 0,86       4,40 ± 0,75*  

30 3,75 ± 1,14       4,70 ± 0,83*  

60 3,88 ± 0,95       4,27 ± 0,69*  

120 -       4,67 ± 0,77*  

180 -       4,27 ± 0,78*  

* Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do tempo em cada grupo (tempo 0). 
(p<0,05) 
 

0

2

4

6

8

10

MET0,2

0 15 30 60 120 180

Controle

Tempo (minutos)

Li
m

ia
r d

e 
D

or
 (V

ol
ts

)

 
Figura 5: Valores médios (± desvio padrão) do limiar de dor (Volts) após a 
administração IV de solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2) em 
equinos (n=6).  
 
* Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do tempo em cada 
grupo (tempo 0). (p<0,05) 
 

* *
* 

* 
* 



41 

 

Tabela 3: Medianas da atividade locomotora espontânea após a administração IV de 
solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em 
equinos (n=6).  
 

Tempo (minutos) Tratamentos 

Controle MET0,2 MET0,5 

-20 13 17 9 

-10 6 10 9 

Basal 3 6 14 

5 18 26  63* 
15  8A     49AB*  104B* 
30  4A     78AB*  103B* 
60  6A     69AB*  123B* 
90  12A   56A*   84B* 
120 9A     25AB*   68B* 
180 10 13 22 
240 5 15 10 
300 7 8 11 

A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra não diferem entre 
si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do tempo em cada grupo (tempo 
0). (p<0,05) 

 
 



42 

 

0

50

100

150

200

Controle
MET0,2

MET0,5

0 30 60 90 120 180 240 300
Tempo (minutos)

In
te

rr
up

çõ
es

/m
in

 
Figura 6: Medianas da atividade locomotora espontânea após a administração IV de 
solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) em 
equinos (n=6).  
 
A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra não 
diferem entre si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do 
tempo em cada grupo (tempo 0). (p<0,05) 
 
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AB* 

AB* 

AB* 
AB* 

A* * 

B* 

B* A

B* 
B* 

A A A A A A 

B* 



43 

 

 
Tabela 4: Medianas dos escores da auscultação intestinal após a administração IV 
de solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) 
em equinos (n=6).  
 

Tempo (minutos) Tratamentos 

Controle MET0,2 MET0,5 

Basal 10,5  11,5 12,5 
15   10,5A  10,5A 7B* 
30 9,5A 12A   2,5B* 
60 10A  11,5A   4,5B* 
90 9,5A 12A   4,5B* 
120   9,5AB  13,5A   6,5B* 

180 - 13 9,5 

240 - 13,5 9,5 

360 - 13 12,5 

480 - 12,5 13 
A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra não diferem entre 
si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao longo do tempo em cada grupo (tempo 
0). (p<0,05) 
 
 
 
 
 
 



44 

 

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Controle
MET0,2

MET0,5

0 30 60 90 120 180 240 360 480
Tempo (minutos)

Es
co

re
s

 
Figura 7: Medianas dos escores da auscultação intestinal após a administração IV 
de solução salina (controle) ou metadona (0,2 mg/kg - MET0,2; 0,5 mg/kg - MET0,5) 
em equinos (n=6). 
 
 A,B Diferença significativa entre os tratamentos (médias seguidas da mesma letra 
não diferem entre si). * Diferença significativa em relação ao momento basal ao 
longo do tempo em cada grupo (tempo 0). (p<0,05) 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B* 

B* 
B* 

B* 

A A A 
A 

A AB 

A 

A 
A 

A 

A 

B* 



45 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Discussão 

 



46 

 

6. Discussão  
 

Em medicina veterinária, a terapia analgésica em equinos com opioides ainda 

é muito limitada, principalmente pelos poucos estudos que avaliam os efeitos 

analgésicos e colaterais, como excitação, alterações hemodinâmicas e 

gastrointestinais. Frente a este fato, há a necessidade de mais estudos para prover 

informação relativa a técnicas analgésicas seguras em equinos.  

Os estímulos nociciceptivos empregados neste estudo foram os somáticos 

térmico e elétrico. A lâmpada de calor é um método amplamente utilizado como teste 

nociceptivo em equinos e tem sido utilizada para alguns fármacos como α2- 

agonistas e opioides (Pipi & Lumb, 1979; Kamerling et al, 1985a; Kamerling et al., 

1988a; Zamur, 2002; Carregaro et al., 2007; Dhanjal et al., 2009).  

Hamm et al (1995), determinaram o limiar nociceptivo após alteração da 

corrente elétrica contínua, utilizando eletrodos colocados na banda coronária e na 

cernelha de equinos para avaliar o efeito antinociceptivo e sedativo da detomidina e 

romifidina em equinos. Este estímulo foi utilizado por Schatzmann et al (2001) na 

banda coronária para avaliar o efeito sinérgico do butorfanol e da levometadona 

associados à detomidina em equinos. No presente estudo, utilizou-se metodologia 

semelhante com a diferença que o incremento na voltagem foi a variável do método 

e não o incremento da corrente elétrica. Com esse estímulo, foram observadas 

respostas claras e bem definidas de retirada do membro de equinos estimulados na 

banda coronária. 

Em equinos, a percepção da nocicepção é difícil de ser avaliada, pois os 

resultados são influenciados pelo aumento da ALE e dos efeitos excitatórios. Com 

isso, a interpretação da resposta do animal ao estímulo nociceptivo pode ser 

errônea. Tanto que para o estimulo elétrico, que foi realizado dentro de um tronco de 

contenção, a excitação produzida pela metadona impossibilitou que os eletrodos e 

jacarés permanecessem fixos e posicionados de forma correta, além do risco do 

animal se machucar, não sendo possível realizar este tipo de estimulo submetidos a 

administração da dose mais alta do opioide. Já durante a avaliação nociceptiva para 

o estimulo térmico, os animais foram mantidos em baias, e por meio da contenção 

dos mesmos foi possível realizá-lo.  



47 

 

Devido aos efeitos excitatórios e aumento da ALE, Carregaro et al. (2007) 

avaliaram o efeito antinociceptivo da buprenorfina direcionando a luz para a região 

da cernelha, avaliando-se o frêmito cutâneo. Os autores observaram um menor 

tempo de latência do frêmito cutâneo, em relação ao tempo até a retirada do 

membro, o qual pode ter sido influenciado pelo aumento do tônus muscular e 

espasmos normalmente observados com o uso de opioides em cavalos (Kalpravidh 

et al., 1984a; Mircica et al., 2003). Sugeriram que mesmo com aumento na atividade 

locomotora, a LRRM parece ser melhor que a latência para o reflexo do frêmito 

cutâneo (LRFC) para a avaliação da antinocicepção. Somando-se a resposta menos 

evidente previamente reportada, às dificuldades em se executar os testes em 

ambiente isento de moscas, aliado a boa acuidade da avaliação da LRRM, optou-se 

por não se usar a avaliação da resposta ao estímulo nociceptivo térmico aplicado na 

cernelha. Tendo em vista que as médias basais foram uniformes e com pequeno 

desvio-padrão, demonstra-se que a utilização do membro para a realização do 

estímulo nociceptivo não comprometeu a avaliação. Além disso, durante o pico 

analgésico os valores chegaram ao tempo máximo de estimulação de 10 segundos. 

Neste estudo constatou-se um efeito dose-dependente tanto na ALE quanto 

na LRRM após o estimulo térmico. Uma vez que os no grupo MET0,5 a resposta 

nociceptiva chegou ao tempo máximo de estimulação, no entanto por apenas 30 

minutos. O diferencial entre a ALE e o efeito antinociceptivo está no período de 

ação, já que o aumento da ALE perdurou por um tempo maior que o efeito 

antinociceptivo. Esta diferença também foi observada por Carrregaro et al. (2007) 

que compararam as doses de 5 μg/kg e 10 μg/kg de buprenorfina IV, sendo 

observado aumento dose-dependente na atividade locomotora espontânea, 

enquanto que apenas a dose de 10 μg/kg induziu efeito antinociceptivo.  

Pippi & Lumb (1979) avaliaram a analgesia da metadona (0,22 mg/kg) em 

equinos para o estímulo nociceptivo térmico e não foi observado aumento no limiar 

nociceptivo quando comparado com valores basais. Tanto o estudo anterior, quanto 

este em pauta sugerem que a dose utilizada clinicamente recomendada deva ser 

aumentada para que seja efetiva em animais sadios e desprovidos de dor, no 

entanto há aumento dos efeitos colaterais. Esta observação está de acordo com os 

resultados deste estudo, uma vez que a metadona causou aumento nos efeitos 

colaterais de forma dose-dependente, sendo que apenas com a dose de 0,5 mg/kg 



48 

 

de metadona houve efeito antinociceptivo para o estímulo térmico, chegando-se ao 

tempo máximo de estímulo (10 segundos).  

O efeito antinociceptivo da metadona também tem sido avaliado em outras 

espécies. Em gatos, após administração SC deste opioide houve aumento 

significativo no limiar térmico e pressórico, de 1 a 3 horas e de 45 a 60 minutos 

respectivamente (Steagall et al., 2006). Esta diferença no início de ação pode estar 

relacionada com a via de administração. Já em ovinos, não foi detectado nenhum 

efeito antinociceptivo após administração de 0,2 a 1 mg/kg IM para o estímulo 

nociceptivo elétrico (Grant et al., 1996). A falha da metadona em produzir algum 

efeito analgésico significativo pode estar relacionada com a natureza do estímulo 

nociceptivo, a via de administração que pode alterar o perfil farmacológico dos 

fármacos e as alterações comportamentais como aumento na ALE, que pode levar a 

uma interpretação errada da resposta ao estímulo (Grant et al., 1996). 

Devido a estimulação central causada pelos opioides μ, a administração local 

destes fármacos tem sido estudada. A administração de metadona pela via epidural 

na dose de 0,1 mg/kg em equinos produziu aumento significativo no tempo de 

reação ao estímulo nociceptivo térmico durante 5 horas, enquanto a lidocaína 

administrada pela mesma via resultou em 3 horas de analgesia (Olbrich & Mosing, 

2003). Em outro estudo a administração de metadona hiperbárica subaracnóide, 

produziu analgesia de 2 horas, além disso, nestes estudos não foram observados 

efeitos colaterais comportamentais e hemodinâmicos, o que pode ser considerado 

uma vantagem em relação a administração parenteral de opioides (Natalini et al., 

2006). A administração oral de metadona (0,1; 0,2 e 0,4 mg/kg) foi bem tolerada em 

equinos, houve rápida absorção e sem efeitos adversos como excitação, sedação, 

alterações comportamentais e fisiológicas (Linardi et al., 2009). Neste caso ocorreu 

uma concentração plasmática de metadona alta e rápida, consistente com analgesia 

em outras espécies, mas ainda não está determinada em equinos (Linardi et al., 

2009).  

Neste estudo, verificou-se um aumento significativo na ALE após a 

administração de metadona. No grupo MET0,5 e MET0,2, este efeito foi observado 

aos 5 e 15 minutos respectivamente, perdurando por 2 horas. Este curto período de 



49 

 

latência também é observado em humanos (Coda, 2009) e pode ser devido a 

metadona possuir característica lipofílica e alta ligação as proteínas plasmáticas. 

A excitação do SNC foi descrita após a administração de opioides pela via IV 

em equinos (Kamerling et al., 1985b). Narcóticos, como morfina, fentanil, 

pentazocina e butorfanol são potentes estimulantes locomotores em equinos, por 

mecanismo ainda não esclarecido, mas pode ser resultado da liberação cerebral de 

noriepinefrina e dopamina (Combie et al., 1979; Combie et al., 1981, Kamerling et 

al., 1985b). O aumento na ALE e a excitação do SNC produzida pela metadona 

provavelmente ocorra via receptores opioides, uma vez que com administração de 

naloxona (0,01 mg/kg IV) houve reversão completa das alterações comportamentais 

desencadeadas pela metadona. 

A naloxona quando administrada na dose de 0,015 mg/kg bloqueou 

completamente a atividade locomotora induzida pelo fentanil (0,02 mg/kg IV) em 

equinos e a estimulação motora produzida pela morfina administrada na dose de 2,4 

mg/kg IV foi reduzida em 75% pela naloxona (Combie et al., 1981). Já a 

acepromazina, bloqueou parcialmente as respostas motoras induzidas pelo fentanil 

e a morfina, o que indica a participação de outros sistemas receptores, tanto 

adrenérgico como dopaminérgico (Combie et al., 1981). Entretanto, em outro estudo, 

os antagonistas puros da dopamina não inibiram a atividade locomotora induzida 

pelo alfentanil e ambos os fármacos pareceram provocar estimulação locomotora por 

si mesmo, demonstrando assim que o envolvimento da dopamina neste mecanismo 

não é claro em equinos (Pascoe & Taylor, 2003). 

Em estudo anterior, a metadona nas doses de 0,5 e 1 mg/kg IV aumentou as 

respostas locomotoras, que atingiu um pico com cerca de uma hora e durou em 

torno de quatro horas com a dose mais alta (Combie et al., 1979). Neste estudo, com 

a dose mais alta todos os equinos ficaram incoordenados e batendo repetidamente 

nas paredes da instalação com tendência a cair, enquanto que com a dose menor foi 

observado incoordenação em dois de quatro animais. No presente estudo, com a 

dose maior de metadona o pico da ALE ocorreu em uma hora e perdurou duas 

horas. Tal diferença pode estar relacionada à variação individual, inter-racial, 

metodologia utilizada e a dose. Observou-se que quanto maior a dose mais rápido e 

prolongado é o efeito da metadona. Além disso, todos as animais ficaram atáxicos, 



50 

 

mas não a ponto de cair e apenas um deles se batia nas paredes da baia enquanto 

caminhava.  

 

Muitos relatos têm demonstrado que opioides causam excitação e aumento 

na atividade locomotora em equinos (Kamerling et al.,1988a; Combie et al;, 1981; 

Pascoe et al., 1991; Mama et al., 1993; Szöke et al., 1998; Sellon et al., 2001; 

Boscan et al., 2006a; Carregaro et al., 2007). Todos estes efeitos são dose-

dependentes e a administração de um sedativo, como α2-agonistas, antes do opioide 

pode reduzir a extensão de sua expressão (Combie et al., 1981). A maior 

sensibilidade aos fármacos opioides na espécie equina deve-se a uma elevada 

concentração de receptores μ de alta afinidade, a qual é parecida com a do córtex 

cerebral de ratos, assim como de outras espécies nas quais ocorre estimulação do 

SNC induzida por opioides, como o camundongo e porquinho da índia (Thomasy et 

al., 2007). Deve-se também à diferença na distribuição dos receptores α2-

adrenérgicos e nos tipos de receptores opioides no encéfalo equino (Hellyer et al., 

2003). 

Em todos os estudos anteriores, a estimulação do SNC ocorreu em animais 

desprovidos de dor. Aparentemente estes efeitos não ocorrem patologias que 

cursam com dor. Em estudo retrospectivo a administração de baixas doses de 

morfina (100-170 μg/kg) no período intra-operatório não foi associado com 

alterações comportamentais na recuperação (Mircica et al., 2003). Adicionalmente, a 

qualidade da recuperação foi melhor nos equinos que receberam morfina quando 

comparado aos que não receberam (Love et al., 2006; Clark et al., 2005). A 

ausência destas alterações comportamentais pode ser devido ao efeito sedativo dos 

fármacos utilizados como parte da anestesia e por ser uma dor real com o opioide 

exercendo seu efeito analgésico (Clutton, 2010). 

A redução na motilidade intestinal já era esperada, uma vez que os opioides 

produzem um aumento no tônus da musculatura lisa do intestino, e os eventos 

mecânicos sequenciais que são responsáveis pela motilidade propulsiva são 

inibidos, o que resulta em constipação (Roger et al., 1994) . Diante deste cenário, a 

metadona assim como a morfina reduzem a atividade propulsiva do intestino e 

podem causar constipação (Coda, 2009). Esta redução foi inversamente 

proporcional a dose utilizada, uma vez que com a dose de 0,2 mg/kg IV não houve 



51 

 

redução nos escores de auscultação e com 0,5 mg/kg IV a redução foi intensa, 

principalmente aos 30 minutos voltando aos valores normais após duas horas.  

Os efeitos adversos observados com administração de metadona, como 

aumento da ALE poderia ser minimizado ou abolido com a associação a outros 

fármacos, como sedativos ou tranquilizantes. Entretanto, alguns destes fármacos 

como os α2-agonistas, os quais possuem os mesmos efeitos sobre a motilidade 

gastrointestinal poderiam agravar este quadro. Merritt et al. (1998) demonstraram 

que a detomidina na dose de 0,0125 mg/kg e a associação de xilazina (0,5 mg/kg) 

com o butorfanol (0,05 mg/kg) causaram profundo efeito supressor na motilidade 

duodenal, sugerindo que o uso destes agentes para o manejo da cólica deve ser 

levado em consideração.  

Por outro lado em estudo realizado pelo nosso grupo, demonstrou-se que 

tanto a administração da associação de detomidina (10 μg/kg) e metadona (0,2 

mg/kg) IV como a isolada de detomidina reduziram significativamente a motilidade 

gastrointestinal em relação aos valores basais aos 30 minutos e uma hora, 

entretanto não houve diferença entre os grupos (Pignaton, 2011). Isto está de 

acordo com nossos dados, uma vez que a metadona na dose de 0,2 mg/kg não 

reduziu a motilidade, sendo este efeito supressor ação do α2-agonista. Em animais 

submetidos a cirurgias não abdominais, a redução temporária da motilidade 

intestinal produzida pela metadona pode não apresentar maiores transtornos ao 

animal, uma vez que a constipação acentuada ocorreu por 30 minutos elevando-se 

gradualmente até os valores basais. 

Muitos estudos demonstram a redução da motilidade gastrointestinal após a 

administração de opioides (Roger et al., 1994; Sellon et al., 2001, Boscan et al, 

2006a, Boscan et al., 2006b; Carregaro et al., 2006). A administração IV de fentanil 

(0,01 e 0,05 mg/kg) em pôneis, induziu uma fase inibitória relacionada com a dose, 

em que os complexos migratórios foram abolidos e em baixas doses induziu o 

fechamento do esfíncter cecocólico, fazendo com que ocorresse a parada do trânsito 

intestinal (Roger et al., 1994). U50488H, um kappa agonista induziu uma fase dose-

dependente de inibição da motilidade intestinal, mas a migração dos complexos 

associados com a abertura do esfíncter cecocólico ocorreu em uma taxa normal, 



52 

 

indicando que os agonistas kappa não atrasam o trânsito intestinal, ao contrário dos 

agonistas μ (Roger et al., 1994).  

 

Embora a administração única IV de butorfanol (0,1 mg/kg) ter sido associada 

com efeitos adversos no comportamento e no trato gastrointestinal incluindo ataxia, 

redução nos borborigmos, com redução no escore de auscultação e redução da 

defecação  (Sellon et al., 2001), a administração de butorfanol em infusão contínua 

durante 24 horas (0,0027 mg/kg/h), resultou em menor interferência nos escores de 

auscultação abdominal e o tempo médio de transito intestinal não diferiu do controle 

em nenhum dos tratamentos (Sellon et al., 2001). A administração de 10 μg/kg IV de 

buprenorfina reduziu os escores de auscultação quando comparado com os valores 

basais dos 15 minutos até 4 horas após sua administração, no entanto nenhum dos 

animais apresentou sinais de desconforto abdominal (Carregaro et al., 2006). Da 

mesma forma com a metadona no presente estudo, também não foram observados 

sinais de desconforto abdominal após o período de avaliação.  

Boscan et al. (2006a) avaliaram os efeitos da morfina na função do trato 

gastrointestinal em equinos e observaram que a administração IV de 0,5 mg/kg de 

morfina a cada 12 horas alterou o comportamento, reduziu o número de movimentos 

intestinais, a quantidade de fezes produzida e a umidade do conteúdo fecal e 

aumentou o tempo de trânsito do trato gastrointestinal, demonstrando que esta dose 

pode causar efeitos deletérios na função do trato gastrointestinal por quatro a seis 6 

horas. No entanto, a dose utilizada no estudo citado anteriormente é mais alta que a 

utilizada na rotina clínica. Em outro estudo, a administração do opioide antagonista 

N-metilnaltrexona juntamente com a morfina, não inibiu os efeitos excitatórios da 

morfina e preveniu em parte os efeitos depressores do trato gastrointestinal pela 

morfina (Boscan et al., 2006b). Esta reversão parcial pode ser devido a alta 

concentração de morfina ocupando os receptores, pelo efeito da metilnaltrexona ser 

mais transitório que o da morfina ou os efeitos da morfina no trato gastrointestinal 

serem mediados parcialmente em nível de SNC (Boscan et al., 2006b). 

A metilnaltrexona, um opioide antagonista dos receptores μ, não ultrapassa a 

barreira hematoencefálica ou reverte a analgesia da metadona (Davis & Walsh, 

2001). Em humanos, a metilnaltrexona quando administrada pela via IV pode 

reverter a constipação induzida pelo uso crônico de metadona e melhorar o tempo 



53 

 

de trânsito oral-cecal por bloqueio seletivo nos receptores μ localizados 

perifericamente, neste caso no trato gastrointestinal (Yuan et al.,  1999; Yuan et al., 

2000), poupando os efeitos dos opioides no SNC, principalmente a analgesia (Yuan 

et al., 2000). Esta pode ser uma alternativa viável para prevenir os efeitos dos μ 

agonistas no trato gastrointestinal sem reverter a analgesia, no entanto, outros 

estudos são necessários para elucidar este mecanismo e avaliar seu efeito quando 

associado a metadona em equinos. 

Alguns estudos demonstram que o uso de doses baixas de morfina no 

período intra-operatório não está relacionado com o desenvolvimento de cólica pós-

operatória (Mircica et al., 2003; Andersen et al., 2006). Além disso, outros fatores 

podem favorecer o desenvolvimento de distúrbios na motilidade, como a 

hospitalização, mudanças de manejo e alimentação, bem como a dor, e estes 

fatores também devem ser levados em consideração. 

 
 
 
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conclusões



55 

 

7. Conclusões 
 
 
- Apenas a dose de 0,5 mg/kg IV de metadona promove efeito 

antinociceptivo térmico por 30 minutos. 

 

- A metadona produz aumento dose-dependente na ALE além de 

alterações comportamentais. 

 

- Apenas a dose de 0,5 mg/kg IV de metadona reduz a motilidade 

intestinal por duas horas, mas sem provocar sinais de cólica. 

 

 

 

 

 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



56 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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64 

 

Apêndice 

 
APÊNDICE A – Valores individuais do tempo (segundos) de latência para o 
reflexo de retirada do membro (LRRM) de 6 equinos submetidos a 
administração intravenosa de solução salina ou metadona (0,2 mg/kg – 
MET0,2; 0,5 mg/kg – MET0,5). 

Grupos Momentos (min) 
Controle Basal 15 30 60 120 180 
Animal 1 4,52 

 
3,53 

 
4,59 

 
3,80 

 
- - 

Animal 2 3,6 
 

4,23 
 

3,55 
 

3,80 
 

- - 

Animal 3 4,56 
 

3,77 
 

4,74 
 

3,72 
 

- - 

Animal 4 3,15 
 

3,42 
 

3,97 
 

4,60 
 

- - 

Animal 5 5,38 
 

6,19 
 

5,16 
 

6,06 
 

- - 

Animal 6 5,07 4,08 4,37 3,5 - - 
MET0,2 Basal 15 30 60 120 180 
Animal 1 5,45 

 
3,20 

 
3,04 

 
3,14 

 
1,65 

 
2,66 

 
Animal 2 5,19 

 
5,43 

 
6,47 

 
3,48 

 
4,14 

 
3,44 

 
Animal 3 4,56 

 
3,34 

 
3,81 

 
3,36 

 
3,19 

 
3,87 

 
Animal 4 2,51 

 
2,83 

 
2,45 

 
2,89 

 
2,38 

 
2,43 

 
Animal 5 3,84 

 
5,94 

 
5,41 

 
4,65 

 
6,36 

 
4,17 

 
Animal 6 2,97 2,89 3,29 3,27 2,00 2,91 
MET0,5 Basal 15 30 60 120 180 
Animal 1      2,60 

 
5,67 

 
4,71 

 
2,86 

 
2,40 

 
2,42 

 
Animal 2 3,12 

 
8,61 

 
10 

 
6,18 

 
3,68 

 
5,60 

Animal 3 2,46 
 

10 
 

10 
 

3,75 
 

3,43 
 

3,26 
 

Animal 4 2,84 
 

8,17 
 

10 
 

3,13 
 

2,73 
 

2,59 
 

Animal 5 4,72 
 

9,83 
 

10 
 

4,56 
 

3,65 
 

3,43 
 

Animal 6 3,53 9,39 10 3,56 2,80 2,40 
 

 

 



65 

 
APÊNDICE B – Valores individuais da voltagem para o reflexo de retirada do 
membro (VRRM) de 6 equinos submetidos a administração intravenosa de 
solução salina ou metadona (0,2 mg/kg – MET0,2; 0,5 mg/kg – MET0,5). 

Grupos Momentos (min) 
Controle Basal 15 30 60 120 180 
Animal 1 2,67 

 
3,33 

 
4,67 

 
4,33 

 
- - 

Animal 2 3,00 
 

3,00 
 

2,00 
 

2,67 
 

- - 

Animal 3 4,00 
 

3,33 
 

3,00 
 

3,17 
 

- - 

Animal 4 3,22 
 

3,89 
 

2,47 
 

3,33 
 

- - 

Animal 5 3,00 
 

4,00 
 

2,35 
 

3,67 
 

- - 

Animal 6 3,22 4,00 2,45 5,33 - - 
MET0,2 Basal 15 30 60 120 180 
Animal 1 3,33 4,00 4,00 3,33 4,33 3,67 

Animal 2 4,00 5,67 
 

5,33 
 

4,67 
 

5,00 5,33 
 

Animal 3 3,00 4,67 
 

6,00 5,00 5,33 
 

5,00  
 

Animal 4 3,00 4,00  
 

4,17 
 

4,33 
 

5,33 
 

3,67 
 

Animal 5 3,67 
 

3,67 
 

4,00 4,00 3,33 
 

3,67 
 

Animal 6 3,00 5,00 4,33 3,33 4,33 3,67 
 

 

 

 

 

 

 

 

 



66 

 
APÊNDICE C – Valores individuais da atividade locomotora espontânea (passos/minuto) de 6 equinos submetidos a administração 
intravenosa de solução salina ou metadona (0,2 mg/kg – MET0,2; 0,5 mg/kg – MET0,5). 

Grupos Momentos (min) 
Controle -20 -10 Basal 5 15 30 60 90 120 180 240 300 
Animal 1 20,3 

 
17,5 

 
17,5 

 
28 

 
22,7 

 
30,3 

 
22,2 

 
26,8 

 
40,9 

 
48,7 

 
35,1 

 
18,1 

 
Animal 2 47,6 

 
38,2 

 
26,4 

 
27,8 

 
30,3 

 
42,7 

 
18,5 13 

 
9,1 

 
49,4 

 
15,3 

 
3,5 

 
Animal 3 6 

 
0,2 

 
1,4 

 
22,8 

 
9,7 

 
0,6 

 
2,9 

 
12,9 

 
9,4 

 
10,2 

 
2,7 

 
8,4 

 
Animal 4 14,5 

 
8,6 

 
3,1 

 
8,6 

 
6,9 

 
3,5 

 
5,8 

 
2,4 

 
1 
 

4,1 
 

1,7 
 

17,6 
 

Animal 5 1,3 
 

2,6 
 

3 
 

6,8 
 

0,6 
 

1,5 
 

7,1 
 

11,2 
 

14,8 
 

9,7 
 

6,2 
 

4,7 
 

Animal 6 11,6 2,8 1 12,6 1,5 4,6 0,8 1,3 2,5 4,5 2,8 1,1 
MET0,2 -20 -10 Basal 5 15 30 60 90 120 180 240 300 
Animal 1 17,5 

 
14,1 

 
13,4 

 
31,4 

 
56 

 
95,4 

 
102,4 

 
64 

 
33,1 34 20,7 6,7 

Animal 2 21,9 
 

6,3 
 

0,2 
 

8 
 

31,4 
 

74,30 48,9 
 

52,1 
 

17,3 
 

4,6 
 

8,7 
 

10,6 
 

Animal 3 11,3 
 

2,8 
 

5,8 
 

7,2 
 

20,7 
 

27 
 

27,6 
 

20,6 
 

7 
 

10 
 

1,7 
 

2,3 
 

Animal 4 15,6 
 

15,2 
 

16,4 
 

25,8 
 

89,2 
 

82,5 
 

89,5 
 

60,5 
 

42,8 
 

17 
 

21,3 
 

8,3 
 

Animal 5 18,7 
 

1,8 
 

3,5 
 

34 
 

41,1 
 

21,5 
 

16 
 

13,6 
 

16,5 
 

9,9 
 

4,1 
 

4,7 
 

Animal 6 11,8 13,5 6,4 26,4 105,3 123,5 107,7 75,4 83,9 60,4 78 33,9 
MET0,5 -20 -10 Basal 5 15 30 60 90 120 180 240 300 
Animal 1 22,5 

 
22,9 

 
20,3 

 
119,4 

 
168,5 

 
163,4 

 
162,3 

 
163,4 

 
147,6 

 
88,4 

 
31,7 

 
26,7 

 
Animal 2 22,8 

 
13,8 

 
20,4 

 
7,4 

 
40,9 

 
30,6 

 
20,4 

 
73,3 

 
87,4 

 
27,1 

 
8,3 

 
12,7 

 
Animal 3 8,7 

 
8,5 

 
2,4 

 
150,6 

 
143,7 

 
162,5 

 
143,2 

 
93,7 

 
42,6 

 
16,8 

 
6,7 

 
7,8 

 
Animal 4 9 

 
7,6 

 
20 

 
155,2 

 
172,2 

 
133,1 

 
154,9 

 
142,2 

 
118,7 

 
58,8 

 
39,8 

 
23,5 

 
Animal 5 7,4 

 
10 

 
8,1 

 
7 
 

63,5 
 

72,4 
 

102,5 75,2 
 

48,4 
 

10,8 
 

11,6 
 

5,6 
 

Animal 6 7,6 0,7 0,1 5,8 32,4 23,8 37,6 43,8 13,6 8,1 2 9 
 
 



67 

 
 
 
 

APÊNDICE D – Valores individuais dos escores de auscultação intestinal de 6 equinos submetidos a administração intravenosa de 
solução salina ou metadona (0,2 mg/kg – MET0,2; 0,5 mg/kg – MET0,5). 

Grupos Momentos (min)  
Controle Basal 15 30 60 90 120 180 240 360 480 
Animal 1 11 10 9 9 9 11 - - - - 
Animal 2 16 10 10 10 12 11 - - - - 
Animal 3 13 14 12 10 9 12 - - - - 
Animal 4 10 10 10 11 8 8 - - - - 
Animal 5 10 11 9 11 10 8 - - - - 
Animal 6 10 12 9 9 13 7 - - - - 
MET0,2 Basal 15 30 60 90 120 180 240 360 480 
Animal 1 10 8 11 8 10 13 9 13 10 13 
Animal 2 10 13 12 10 11 14 12 10 13 12 
Animal 3 15 12 12 16 14 15 14 15 16 13 
Animal 4 11 9 12 11 11 10 6 9 10 12 
Animal 5 14 15 14 15 13 14 15 14 15 16 
Animal 6 12 9 9 12 15 11 14 14 13 9 
MET0,5 Basal 15 30 60 90 120 180 240 360 480 
Animal 1 14 7 4 3 6 4 14 15 13 15 
Animal 2 11 11 3 3 8 14 13 14 14 9 
Animal 3 13 7 5 9 3 5 8 10 13 12 
Animal 4 15 6 2 8 4 1 8 7 11 15 
Animal 5 12 2 1 2 5 9 9 9 11 13 
Animal 6 10 7 2 1 4 8 10 8 12 13 

 

 


	FOLHA DE ROSTO
	FICHA CATALOGRÁFICA
	COMISSÃO EXAMINADORA
	DEDICATÓRIA
	AGRADECIMENTOS
	RESUMO
	ABSTRACT
	LISTA DE FIGURAS
	LISTA DE TABELAS
	SUMÁRIO
	1. INTRODUÇÃO
	2. REVISÃO DE LITERATURA
	3. OBJETIVOS
	4. MATERIAIS E MÉTODOS
	5. RESULTADOS
	6. DISCUSSÃO
	CONCLUSÕES
	REFERÊNCIAS
	APÊNDICE