UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 
“JÚLIO DE MESQUITA FILHO” 

INSTITUTO DE BIOCIÊNCIAS – RIO CLARO unesp 
 

 

 

 

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA MOTRICIDADE 
(ÁREA: ATIVIDADE FÍSICA E SAÚDE) 

 

 

 

 

EFEITO DO TREINAMENTO AERÓBIO NOS NÍVEIS DO FATOR DE 
CRESCIMENTO SEMELHANTE À INSULINA-1 E FUNÇÕES COGNITIVAS NA 

DOENÇA DE ALZHEIMER 
 

 

 

 

 

ANGELICA MIKI STEIN 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tese apresentada ao Instituto de 
Biociências do Câmpus de Rio 
Claro, Universidade Estadual 
Paulista, como parte dos requisitos 
para obtenção do título de doutor 
em Ciências da Motricidade. 

DEZEMBRO - 2017 



 

Angelica Miki Stein  

 

 

 

 

 

 

EFEITO DO TREINAMENTO AERÓBIO NOS NÍVEIS DO 

FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE À INSULINA-1 E 

FUNÇÕES COGNITIVAS NA DOENÇA DE ALZHEIMER 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tese apresentada ao Instituto de 

Biociências do Campus de Rio 

Claro, Universidade Estadual 

Paulista Júlio de Mesquita Filho, 

como parte dos requisitos para 

obtenção do título de Doutora em 

Ciências da Motricidade.  

Orientadora: Profa. Dra. Ruth 

Ferreira Santos-Galduróz  
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RIO CLARO 

2017



 

Stein, Angelica Miki 
     Efeito do treinamento aeróbio nos níveis do fator de
crescimento semelhante à insulina-1 e funções cognitivas na
doença de Alzheimer / Angelica Miki Stein. - Rio Claro, 2017
     160 f. : il., figs., gráfs., tabs.

     Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista,
Instituto de Biociências de Rio Claro
     Orientadora: Ruth Ferreira Santos-Galduróz

     1. Medicina esportiva. 2. Atividade física e saúde. 3.
Doença de Alzheimer. 4. Exercício agudo. 5. Treinamento
aeróbio. 6. IGF-1. 7. Cognição. I. Título.

 
617.1027
S819e

	 Ficha Catalográfica elaborada pela STATI - Biblioteca da UNESP
Campus de Rio Claro/SP - Adriana Ap. Puerta Buzzá / CRB  8/7987 





 

 

 

 

 

 

 

 

DEDICATÓRIA 

 

- Dedico este trabalho aos meus pais Marie Uehara Stein e Luiz Carlos Stein que são 

meus exemplos de força, coragem, amor e altruísmo; 

 

- Aos meus avós Alcides Stein (in memorian) e Natalina Rossi Stein (in memorian) que 

serão eternamente meus inspiradores; 

 

 

- A todos os idosos com doença de Alzheimer e cuidadores que participaram deste 

estudo, que disponibilizaram seu tempo, que acreditaram piamente neste trabalho e que 

a cada dia me ensinavam algo novo, fosse com gestos, sorrisos, aceitação da doença ou 

com carinho que cuidavam de seus familiares. 



AGRADECIMENTOS 

 Em primeiro lugar, com a mais profunda gratidão, gostaria de agradecer à Deus e à 

Meishu-Sama a oportunidade em realizar o curso de doutorado e por todo aprendizado na trilha 

deste caminho! Acredito que este seja o fechamento de um ciclo bastante importante de minha 

vida e nesta seção de “Agradecimentos” eu gostaria de carinhosamente manifestar meu sincero 

sentimento de gratidão a todos que contribuíram para que este trabalho se realizasse! 

 Gostaria de agradecer a minha família, aos meus pais Luiz Carlos Stein e Mariê Uehara 

Stein que nunca mediram esforços para me verem feliz e realizada! Esta tese é dedicada à vocês, 

simbolizando uma parte do meu sentimento de amor e gratidão! Obrigada pelos constantes 

cuidados e amor à nossa família! Amarei vocês eternamente! Também gostaria de agradecer a 

minha avó Hatsuko, conhecida também por dona Isabel, a meu irmão Renato, à minha tia Roseli 

e meus primos Elaine, Luiz e a pequena Suri! Obrigada por sempre estarem próximos, por 

alegrarem meu dia-a-dia e por serem o meu porto seguro!  

 Aos que chegaram no meio desta trilha, mas que tem igual importância: Obrigada ao 

meu namorado Leonardo Steenbock que se arriscou em namorar à distância logo nos primeiros 

meses da nossa história! Seu amor, apoio e companheirismo foram e são essenciais para mim! 

“Um pelo outro, sempre”! Aproveito para estender meu “Muito obrigada” a toda família que 

muito carinhosamente me acolheu: Dona Helena, Sr. Paulo (in memorian), Sra. Debora, Gisele, 

Matheus e Bernardo. 

 Impossível não agradecer aos queridos lafeanos que sempre trabalham com seriedade e 

também brincam de forma comprometida... “Work hard, play hard”! Vocês foram 

fundamentais para que eu escolhesse o caminho acadêmico e poder ter convivido e aprendido 

com cada um foi realmente um privilégio! O Laboratório de Atividade Física e Envelhecimento 

(LAFE) realmente é o melhor laboratório do mundo!  

 Em especial, gostaria de agradecer à minha orientadora professora Dra. Ruth Ferreira 

Santos-Galduróz que desde o primeiro momento me aceitou como sua orientanda, me 

investindo confiança e dando suporte científico e também pessoal! Fui muito feliz por ter sido 

orientada por você, por ter seu exemplo como professora, orientadora e também como mulher! 

O desenvolvimento do doutorado foi muito mais leve e amistoso, mesmo com as exigências e 

o ritmo de trabalho que nos é requisitado. Espero que nossa amizade siga também fora do lattes! 

Ruth muito obrigada por tudo! Aproveito para estender meus agradecimentos à família da 

UFABC e ao Grupo de estudos de aspectos neuropsiquiátricos e motricidade – GEANM.  As 



reuniões e idas à Santo André e São Bernardo sempre foram recheadas de muito estudo e 

também de muitas risadas!  

 Da mesma forma gostaria de agradecer ao querido professor Dr. Sebastião Gobbi que 

abriu as portas do seu laboratório para uma menina que mal sabia o que era ciência. Obrigada 

pelos seus constantes ensinamentos, puxões de orelha e por toda formação e incentivos ao longo 

do caminho! Realmente a pesquisa é uma atividade humana e acredito que como neste sentido 

não poderíamos ter melhor líder! Espero que nunca te faltem os famosos salários psicológicos! 

Também gostaria de agradecer ao professor Dr. José Luiz Riani Costa que sempre esteve 

presente desde o meu começo como bolsista do Programa de Cinesioterapia Funcional e 

Cognitiva para Idosos com doença de Alzheimer (PRO-CDA) até a reta final do doutorado. 

Riani obrigada pelo carinho, por possibilitar que a intervenção, as coletas e os demais trabalhos 

desta tese fossem realizados! É sempre bom poder contar com alguém tão altruísta e que sempre 

nos incentiva a ter um olhar mais profundo sobre as questões relacionadas à saúde, ao 

envelhecimento, à sociedade! Muito obrigada! É uma alegria tê-los como exemplo! 

 Ao LAFE gostaria de agradecer sobretudo às minhas queridas amigas-irmãs: Flávia 

Gomes de Melo Coelho e Thays Martins Vital Silva. Acredito que não fosse por uma estar 

apoiando a outra, eu não chegaria até aqui. A amizade e o constante apoio de vocês duas foram 

fundamentais para mim e ainda o são!  

Flávia muito obrigada por estar sempre tão presente! Obrigada pela confiança e pelos 

tantos momentos de trabalho, de intervenção, de escrita, e também os nossos momentos fora da 

Unesp. Principalmente obrigada pela amizade, pelos incentivos ao longo do caminho, pelas 

viagens a Congressos, pelas conversas e por ter se tornado uma amiga tão especial e querida! 

No dia-a-dia aprendo muito com sua determinação e persistência, sua fé, com seu carinho com 

os idosos, e com o amor à sua família! Sempre torcerei por vocês!  

Thays, Zeza, a você um muito obrigada também especial! Obrigada por todo o 

companheirismo, por me ouvir tanto, por sempre ampliar minha visão sobre as coisas. 

Sobretudo, obrigada pela amizade, pelos momentos de trabalho, de coorientação, e tantos outros 

mais! Obrigada pela paciência e por deixar eu te perturbar tanto. Agradeço pelas brincadeiras 

ao longo do caminho que sempre nos fizeram dar boas risadas e até mesmo aliviar os momentos 

de tanta tensão – Lembra do seu jaleco abotoado todo torto?! Rsrs...  

 Gostaria de agradecer também à amiga e colega de laboratório Jessica Rodrigues 

Pereira. Jé querida nossa amizade começou anos atrás ainda “malhando” lá no Grêmio e só 

fomos nos aproximar na Pós-graduação, não é mesmo?! Obrigada por ser essa amiga tão doce, 

organizada e querida! Obrigada por ajudar também nas coletas deste trabalho!  



 Agradeço demais a amiga e colega de Pós-Graduação, Iane de Paiva Novais por toda 

atenção, carinho, conversas e momentos juntas! Obrigada pelo incentivo de engatar um 

doutorado direto, por me acompanhar na minha primeira vez tão longe do Brasil e pela amizade 

tão especial que construímos ao longo desses anos!  

 Gostaria também de agradecer à Renata Pedroso pela cuidadosa leitura na redação final 

da tese, pela torcida e também por dividirmos os momentos e os “choques culturais” no tempo 

em comum na Espanha. Gracias hermana!   

Aproveito para agradecer a todos que realizaram as avaliações e auxiliaram nas 

intervenções na esteira: Franciel Arantes, Larissa Andrade, Carla Andreatto, Marcelo Garuffi, 

Oscar Gutiérrez, Grazieli Tubero, Gilson Fuzaro Jr, Pollyanna Micali. Obrigada por 

contribuírem para a realização deste trabalho! Agradeço imensamente a todos os estagiários do 

PRO-CDA!  

 De forma imensurável é o meu sentimento de gratidão a todos os idosos e cuidadores 

que participaram deste estudo! Obrigada por disponibilizarem o tempo dos senhores, de 

acreditarem em nosso trabalho e buscarem a atividade física como uma alternativa - fosse para 

melhora do quadro da doença de Alzheimer ou para contribuir às nossas pesquisas! Vocês foram 

as “figuras-chave” desta investigação e ela é dedicada especialmente a cada um de vocês!!! 

Muitíssimo obrigada!   

 Aproveito também para agradecer a todo apoio técnico de: Clarice Sibuya e ao 

LANUMEX por concederem equipamentos, técnicas e espaço para o tratamento das amostras 

sanguíneas e ao professor Dr. Eduardo Kokubun e ao NAFES pelo espaço e pela 

disponibilidade para a realização das intervenções com os idosos. 

 Agradeço também à professora Dra. Rosana Camarini e ao André Rueda pelo auxílio 

no tratamento das amostras de IGF-1, pela análise dos dados e por todas as contribuições ao 

longo destes 5 anos. Igualmente, agradeço a professora Dra. Andrea Camaz Deslandes pelas 

contribuições na minha banca de qualificação no mestrado e pelas sugestões e parceira em um 

dos frutos deste trabalho. Além disso, muito obrigada aos professores Dra. Katia Tanaka, Dr. 

Alexandre Gabarra de Oliveira, Dr. Sebastião Gobbi, Dra. Hanna Karen Antunes e Dra. Márcia 

Regina Cominetti pelas preciosas contribuições no momento da minha qualificação e da defesa. 

 Meu muito obrigada ao Laboratório de Neuroendocrinologia, conhecido por B05, do 

Instituto Cajal - Madri, em especial aos professores Dr. Ignacio Torres-Aléman e Dr. Angel 

Nuñez. Ignacio, Nacho muito obrigada por ter me aceitado no seu laboratório, pela experiência 

em trabalhar com modelo animal, pela oportunidade em aprimorar e me aprofundar no mundo 

da pesquisa. Obrigada pela confiança e pelos ensinamentos! Ao professor Angel obrigada pela 



paciência em me ensinar a operar animais tão pequenininhos e pelos registros de 

eletroencefalograma. Agradeço a todos os colegas e técnicos laboratório e do Instituto, em 

especial à Ana Fernandez, Andrea Santi, Victor Munive e à Dolores Guinea (Lola). Obrigada 

pelos almoços no Cajal, pelas conversas, por me acompanharem nas cirurgias, nos sacrifícios, 

nas análises e principalmente obrigada pela amizade. Foi um prazer trabalhar com vocês! 

 À profa. Dra. Cynthia Hiraga que nos últimos meses do doutorado cedeu espaço ao 

LAFE e que carinhosamente nos “abrigou” em seu laboratório. Muito obrigada pelo incentivo 

neste trabalho! 

 Sobre a experiência de ter vivido fora do Brasil, agradeço aos amigos do grupo 

“Gominolas de Petróleo”. Como foi bom tê-los conhecido e convivido com vocês! Pessoas 

únicas e especiais! Agradeço imensamente às minhas compis de apartamento: Luz e Maria e 

aos amigos queridos Ana, Anita e Ivan, Ivanzito que se tornaram minha família ali! Como los 

echo de menos! Agradeço também à família Alambert que sempre me apoiou espiritualmente 

enquanto estive lá!  

 Agradeço aos meus professores de língua estrangeira: ao Victor Andriolli pelas aulas de 

espanhol e pelas constantes conversas e ao Carlos Butolo pelas aulas de inglês e por nossas 

reflexões!  

 Aos amigos queridos que estiveram presentes ao longo dessa jornada, Sarah, Anderson, 

Emerson e Filipe obrigada meus amores! Agradeço a toda a família Pereira Ribeiro que também 

em vários momentos me deram alegria e conforto! 

 Ao “Pessoal da Unesp”, Aline, Natalia, Léo Lima, Sissy, Anderson, Garuffi, Camila, 

Leandro, Juliana, Bruna e aos agregados Guilherme, Bruno e Matheus pela amizade e pelos 

bons momentos! 

 Agradeço ao apoio financeiro recebido durante este trabalho à Coordenação de 

Aperfeiçoamento de Pessoal de nível Superior (CAPES PDSE 99999.010743/2014-06) pela 

realização do doutorado sanduíche no exterior.  

 À Fundação de Amparo de Pesquisa ao Estado de São Paulo (FAPESP, processo número 

2013/19729-0) pelo financiamento do projeto de pesquisa e pelo apoio financeiro.  

 Por último agradeço aos demais professores da Unesp por despertarem em mim a 

vontade pela busca ao conhecimento e aos funcionários da universidade, da Pós-Graduação e 

do ponto de apoio da FAPESP por todo o auxílio a este trabalho.  

Nota-se que este trabalho teve a contribuição de diversas pessoas e seria injusto atribuí-

lo só a mim! Então espero ter conseguido agradecer a todos que participaram desta jornada!  

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“As pessoas grandes adoram os 

números... Elas jamais se informam do 

essencial... Se dizemos as pessoas 

grandes: ‘Vi uma casa de tijolos cor de 

rosa, gerânios na janela, pombas no 

telhado...’ elas não conseguem, de 

modo nenhum fazer ideia da casa. É 

preciso dizer-lhes: ‘É uma casa de 

seiscentos contos.’ Então elas 

exclamam: ‘Que beleza’.”  

  

Antoine de Saint-Exupéry 
 



RESUMO 
 

Para auxiliar o tratamento da doença de Alzheimer (DA), existem alternativas não 

farmacológicas, como o exercício físico. Efeitos do exercício físico em supostos mecanismos 

como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1), tem sido associado a melhoras 

encefálica, relacionadas à melhora de desempenho cognitivo, neurogênese, depuração do 

peptídeo beta-amilóide e redução da tau fosforilada. Dessa forma, o objetivo geral desta tese 

foi verificar a relação entre exercício físico, níveis circulantes de IGF-1 e DA. A tese foi 

estruturada em 6 capítulos, sendo Capítulo 1: descrição dos objetivos, revisão de literatura e 

delineamento do estudo; Capítulo 2: artigo de revisão sistemática sobre os estudos que 

investigaram o efeito do exercício físico nas funções cognitivas e IGF-1 circulante em idosos; 

Capítulo 3: estudo que teve como objetivo comparar a resposta ao exercício aeróbio agudo nos 

níveis de IGF-1 circulante de idosos cognitivamente preservados e idosos com DA; Capítulo 4: 

o objetivo deste estudo foi verificar o efeito do treinamento aeróbio nas funções cognitivas e 

níveis de IGF-1 em idosos com DA; Capítulo 5: estudo que teve como objetivo comparar a 

resposta ao exercício aeróbio agudo na cognição e atividade encefálica em camundongos 

selvagens, pré sintomáticos da DA e com deficiência de IGF-1; Capítulo 6: considerações gerais 

e conclusões da tese. No Capítulo 2 foram encontrados 7 estudos que verificaram o efeito do 

exercício nos níveis de IGF-1 e na função cognitiva de idosos em diferentes condições, como 

idosos cognitivamente preservados, idosos com comprometimento cognitivo leve e idosos pré-

diabéticos. Os resultados apontaram que não há consenso entre melhor tipo de exercício, 

intensidade, frequência e duração para provocar melhora das funções cognitivas e regulação de 

IGF-1 circulante. O capítulo 3 traz um estudo em que participaram 74 idosos: 40 idosos 

cognitivamente preservados e 34 idosos com doença de Alzheimer. Todos os participantes 

responderam a uma avaliação cognitiva e foram submetidos a um teste incremental em esteira 

ergométrica. Sobretudo, foi demonstrado que idosos com DA e idosos cognitivamente 

preservados responderam ao exercício aeróbio agudo de maneira diferente: idosos com DA 

tiveram aumento dos níveis de IGF-1 e idosos cognitivamente preservados tiveram manutenção 

nestes mesmos níveis. No Capítulo 4, 16 idosos com DA compuseram o Grupo Controle (GC) 

e 18 idosos com DA, o Grupo Treinamento (GT). O GT participou de um protocolo de 

treinamento aeróbio, realizado a 80% da frequência cardíaca, com duração de 25-40 min/sessão, 

três vezes semanais, com duração de 12 semanas. Após o período experimental, não foram 

identificadas diferenças significativas entre grupos e momentos para as funções cognitivas e 

níveis de IGF-1. Porém, resultados clínicos na cognição e no controle de quadros de insulino-

resistência foram observados no GT. No Capítulo 5 foi verificado camundongos selvagens 

tiveram aumento significativo na banda theta e desempenho cognitivo superior quando 

comparados aos outros grupos de animais. Por último, o Capítulo 6 traz as considerações gerais 

e conclusões da tese: não existe um protocolo único capaz de modificar os níveis de IGF-1 e 

provocar melhora cognitiva; idosos cognitivamente preservados e idosos com DA respondem 

de maneira diferente ao exercício aeróbio agudo quanto aos níveis de IGF-1; o treinamento 

aeróbio adotado não foi efetivo para melhora cognitiva, nem para modificações nos níveis de 

IGF-1; camundongos selvagens, pré-sintomáticos da DA e com deficiência de IGF-1 

respondem de maneira diferente ao exercício aeróbio agudo na atividade encefálica, sendo que 

o exercício agudo se mostrou efetivo no desempenho cognitivo.  

 

PALAVRAS-CHAVE: doença de Alzheimer. Exercício agudo. Treinamento aeróbio. IGF-1. 

Cognição.   

 

 

 



ABSTRACT 

 

To help the treatment of Alzheimer's disease (AD), there are non-pharmacological alternatives, 

such as physical exercise. Possible effects of physical exercise on putative mechanisms, such 

as the insulin-like growth factor-1 (IGF-1), have been associated with improvements on brain 

health, related to cognition, neurogenesis, clearance of the protein beta-amyloid and p-tau. 

Thus, the objective of this thesis was to verify the relation among physical exercise, circulating 

IGF-1 and AD. The thesis was structured in 6 chapters - Chapter 1: description of the objectives, 

literature review and design of the study; Chapter 2: systematic review manuscript about studies 

that investigated the physical exercise effects on cognitive functions and circulating IGF-1 in 

elderlies; Chapter 3: the objective was to compare the response to aerobic acute exercise in 

circulating IGF-1 levels in cognitively preserved elderly and elderly with AD; Chapter 4: the 

objective was to verify the aerobic training effect on cognitive functions and IGF-1 levels in 

elderly with AD; Chapter 5: the objective was to compare the response to acute aerobic exercise 

on cognition and brain activity in wild mice, pre symptomatic AD mice and IGF-1 deficiency 

mice; Chapter 6: general considerations and conclusions. In the Chapter 2, 7 papers verified the 

exercise effect on IGF-1 levels and cognitive function in elderlies with different conditions, as 

cognitively preserved elderly, mild cognitive impairment and pre diabetes was found. The 

results pointed that there was no consensus about recommendation of best type of exercise, 

intensity, frequency and duration to induce improvement on cognition and circulating IGF-1 

regulation. The Chapter 3 brings a study with transversal profile, with 74 participants: 40 

cognitively preserved elderly and 34 elderly with AD. All participants responded to cognitive 

evaluation and they were submitted to a incremental test in ergometric treadmill. Mainly, 

elderly with AD and cognitively preserved elderlies responded to acute aerobic exercise in 

different ways. Elderly with AD had an increase on IGF-1 levels whereas cognitively preserved 

elderlies had a maintaining in this same levels. In the Chapter 4 in order to verify the training 

effect on cognitive functions and IGF-1, 16 elderlies with AD participated in Control Group 

(CG) and 18 elderlies with AD, in Training Group (TG). The TG participated in an aerobic 

training protocol, 75% of heart rate, 4 km/h, 25-40 min/session, 3 times weekly, during 12 

weeks. After the experimental period, significant differences between groups and moments for 

cognitive functions and IGF-1 levels were not identified. However, interesting clinical results 

was observed in cognition and insulin-resistance control of TG. In Chapter 5, wild mice had a 

significant increase on theta rhythm and better cognitive performance when they were 

compared to another animal groups. Finally, the Chapter 6 brings us general considerations and 

conclusions of the thesis: there is not only one protocol capable to modify IGF-1 levels and 

induce cognition improvement; cognitively preserved elderly and elderly with AD responded 

differently to acute aerobic exercise in IGF-1 levels; the training protocol adopted in this study 

was not effective neither to improve cognition, nor to modified IGF-1 levels in elderlies with 

AD; wild mice, AD pre symptomatic mice and IGF-1 deficiency mice responded different to 

acute aerobic exercise in brain activity, considering acute exercise effective on cognitive 

performance.  

 

 

Keywords: Alzheimer’s disease. Acute exercise. Aerobic training. IGF-1. Cognition.  

 

 

 

 

 

 



SUMÁRIO 

 

CAPÍTULO 1............................................................................................................... 

Interesse pelo tema, introdução, objetivos, delineamento do estudo e revisão de literatura. 

01 

1 INTERESSE PELO TEMA.................................................................................... 02 

2 INTRODUÇÃO..................................................................................................... 05 

3 OBJETIVOS E DELINEAMENTO DO ESTUDO..............................................                     

4 HIPÓTESES ........................................................................................................ 

08 

10 

            5 REVISÃO DA LITERATURA............................................................................         11 

        5.1 Doença de Alzheimer............................................................................................ 11 

        5.2 Exercício físico, doença de Alzheimer e funções cognitivas ................................ 14 

        5.3 Fator de crescimento semelhante à insulina-1 .......................................................           16 

        5.4 Fator de crescimento semelhante à insulina-1 e doença de Alzheimer ................. 

        5.5 Fator de crescimento semelhante à insulina-1, doença de Alzheimer, exercício 

físico e função cognitiva....................................................................................................... 

19 

 

  22 

CAPÍTULO 2...................................................................................................................... 

Physical exercise, IGF-1 and cognition: a systematic review of experimental studies in the 

elderly   

  25 

CAPÍTULO 3…...............………......……………………………………………................ 

Acute exercise increases circulating IGF-1 in elderly with Alzheimer’s disease, not in non-

dement elderly  

40 

         3.1 INTRODUÇÃO..................................................................................................... 41 

         3.2 MATERIAIS E MÉTODOS..................................................................................   43 

         3.3 RESULTADOS...................................................................................................... 49 

         3.4 DISCUSSÃO......................................................................................................... 58 

         3.5 CONCLUSÃO....................................................................................................... 62 

CAPÍTULO 4………………………….........…………………………………..................  

Aerobic exercise and peripheral neurobiological markers in elderly with Alzheimer’s 

disease: a controlled trial 

63 

 

        4.1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 64 

        4.2 MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................  66 

        4.3 RESULTADOS................................................................................................... 73 

        4.4 DISCUSSÃO....................................................................................................... 81 

        4.5 CONCLUSÃO.....................................................................................................   86 



CAPÍTULO 5………………………….......………..…………………...….................  

Acute exercise does not modify brain activity and memory performance in APP/PS1 mice 

87 

CAPÍTULO 6………………………….......……………………………...…................. 

Considerações Gerais e Conclusões 

90 

        6.1 CONSIDERAÇÕES GERAIS............................................................................. 91 

        6.2 CONCLUSÕES.................................................................................................... 93 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................ 94 

ANEXOS............................................................................................................................ 108 

APÊNDICES...................................................................................................................... 133 

 



1 

 

 

 

 

 

 

 

Capítulo 1 

 

 

Interesse pelo tema, introdução, objetivos, delineamento do estudo e revisão de 

literatura



2 

 

 

1 INTERESSE PELO TEMA  

 

O interesse em trabalhar com exercício físico e doença de Alzheimer surgiu como 

resultado de diferentes vivências e experiências pessoais até o presente momento de minha 

trajetória acadêmica e de vida. Portanto, acredito que muito do que descreverei a seguir se 

entrelaçará com minha história de vida e minhas “descobertas” enquanto aluna de graduação 

do curso de Educação Física.   

 Durante parte da minha vida e de minha infância, sempre estive muito ligada com meus 

avós paternos Alcides Stein e Natalina Rossi Stein, que por muito tempo passavam quase o dia 

todo cuidando de mim e do meu irmão mais novo Renato. Acredito que a partir daí a experiência 

positiva e agradável em conviver com dois idosos tão especiais me influenciaram certamente 

na escolha em estudar e querer me aproximar de idosos logo no início do meu curso de 

graduação. Em 2007 quando ingressei na Unesp, tive a feliz oportunidade de participar de um 

“recrutamento” de estagiários para o projeto de extensão “Programa de atividade física para a 

terceira idade” – PROFIT - e escolhi naquele momento trabalhar em uma das atividades 

oferecidas pelo PROFIT para idosos com doença de Alzheimer, em que havia também um 

participante que tinha o diagnóstico de esclerose múltipla. No ano anterior ao ingressar na 

graduação, minha avó havia falecido devido ao diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica e 

no momento do recrutamento, a palavra esclerose foi a grande motivadora de querer saber mais 

a fundo sobre aquele tema. Lembro que no penúltimo ano de vida de minha avó Natalina, 

conhecida também por dona Cida, ela participou de algumas sessões de fisioterapia e aí aparecia 

o exercício físico para reabilitação e saúde em alguém tão próximo de mim. Creio que o 

interesse em um primeiro momento foi esse: a curiosidade para saber mais sobre uma área de 

intervenção do profissional de Educação Física no intuito em oferecer à sociedade melhora da 

qualidade de vida por meio de uma possível área de atuação.  

 Antes mesmo deste acontecimento, durante meu ensino médio, por vezes refletia sobre 

os efeitos do exercício físico na saúde mental, uma vez que em minha transição de sedentária à 

vida ativa, eu sentia melhoras no meu humor, na minha autoimagem e até mesmo resultados 

positivos na regulação do ciclo circadiano. Me sentia mais disposta, mais bem-humorada, 

conseguia dormir bem e melhor e pensava na saúde mental, principalmente na adoção do estilo 

de vida ativo em detrimento ao uso de medicamentos. Minha mãe Marie Uehara Stein também 

conversava muito comigo a respeito do curso de Educação Física, e as pesquisas relacionadas 

ao exercício físico e bem-estar. Ela havia trabalhado no Departamento de Educação Física da 

Unesp anos antes e quando conversávamos, ela me relatava sobre estes achados. Portanto, a 



3 

 

 

escolha do curso e a inserção no PROFIT foram o início da minha motivação a seguir nesta área 

de pesquisa.  

 Logo nos primeiros anos como estagiária do PROFIT que logo mais desmembrou a 

modalidade para idosos com doença de Alzheimer como um novo projeto de extensão, o 

“Programa de Cinesioterapia Funcional e Cognitiva para idosos com doença de Alzheimer” – 

PRO-CDA, tive a oportunidade de escrever resumos e participar de congressos científicos. A 

vivência positiva, as amizades e todo o aprendizado dentro do Laboratório de Atividade Física 

e Envelhecimento - LAFE, também foram fundamentais para que eu permanecesse no projeto 

de extensão e continuasse na carreira acadêmica. Dentro do PRO-CDA fui bolsista BAAE II 

por duas vezes seguidas, oportunizando o aprendizado administrativo e logístico de um projeto 

de extensão, do Departamento de Educação Física e da Unesp. No último ano de graduação fui 

contemplada com uma bolsa de iniciação científica da Fapesp em que tive a oportunidade de 

investigar sobre o efeito do treinamento com pesos na qualidade de vida e no sono de idosos 

com doença de Alzheimer e trabalhar com as mestrandas na época Salma Hernandez e Thays 

Vital, sob orientação do professor Dr. Florindo Stella.  

 Em 2011, após concluir a graduação, tive uma vivência profissional que me motivou 

ainda mais a cursar a de pós-graduação. Trabalhei como professora em escolas da rede 

municipal e naquele ano em particular eu me apaixonei pela carreira, pelo ensino, pela 

educação. Assim, ingressar na pós-graduação foi unir os interesses na pesquisa, na extensão, 

no ensino e principalmente na educação de nível superior. Em 2012, a professora Dra. Ruth 

Ferreira Santos-Galduróz me admitiu como sua aluna de mestrado e sempre me motivou a fazer 

uma pesquisa com qualidade e relevância, acompanhando o ritmo do LAFE e seguindo muito 

também dos conselhos dos professores Dr. Sebastião Gobbi e Dr. José Luiz Riani Costa. Para 

escolha do tema a ser pesquisado na Pós-Graduação, nos inspiramos nos trabalhos inéditos que 

eram realizados no LAFE e a doutoranda na época Flávia de Gomes Melo Coelho estava 

desenvolvendo sua tese investigando um novo protocolo de exercício em idosos com doença 

de Alzheimer e o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). A partir daí, comecei a ler 

mais sobre biomarcadores da doença de Alzheimer e exercício físico e me interessei muito pelo 

fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Dessa forma, inicialmente, no mestrado 

foi proposto investigar a resposta aguda ao exercício aeróbio no IGF-1, comparando idosos 

cognitivamente preservados e idosos com doença de Alzheimer.  

Com a realização das disciplinas da pós-graduação e as discussões com os colegas do 

laboratório, em 2013, decidi criar um grupo de estudos com os colegas do LAFE em que 

pudéssemos discutir artigos, compartilhássemos nossos conhecimentos sobre “Atividade Física 



4 

 

 

e Saúde Mental.” A partir dali eu sempre buscava ler sobre diversos assuntos que pudessem 

ampliar e aprofundar minha visão sobre esta temática. Talvez nesses anos foi que eu me 

descobri enquanto aspirante à pesquisadora, apaixonada pela ciência e por este caminho de 

busca pela verdade. Durante estes anos iniciais como aluna de mestrado foi possível a 

publicação de alguns trabalhos como autora e coautora, sempre incentivada pelos professores e 

colegas de laboratório. Paralelamente ao curso das disciplinas, aos projetos de pesquisa do 

laboratório, durante a Pós-Graduação pude participar de vários órgãos colegiados dentro da 

Unesp, como representante discente na comissão de ensino e posteriormente, no Comitê de 

ética em pesquisa em Humanos, ambos do Instituto de Biociências.  

Posteriormente, na metade de 2013, minha orientadora e eu conversamos sobre ampliar 

meu projeto de pesquisa e arriscar uma bolsa de doutorado direto pela Fapesp. Felizmente, fui 

também bastante incentivada por amigas e colegas de pós-graduação na época, as doutorandas 

Flávia Gomes de Melo Coelho, Thays Martins Vital e Iane de Paiva Novais. Ao final deste 

mesmo ano, tive minha bolsa aprovada, o que me proporcionou o ingresso no doutorado, a 

realização de um projeto de pesquisa mais aprofundado e com medidas mais refinadas.   

 Em 2014 realizei minha qualificação do mestrado para pedir transferência ao curso de 

doutorado e notei que grande parte das referências que usava na escrita de meus textos era de 

um grupo de Madri, Espanha, coordenado pelo professor Dr. Ignacio Torres-Aléman. Neste 

mesmo ano, pleiteei uma bolsa institucional para estágio fora do Brasil a ser realizado no 

laboratório do professor Ignacio e ao início de 2015 fui realizar o estágio no Instituto Cajal. 

Neste mesmo ano, assumi a representação discente na Comissão permanente de bolsas 

institucionais no programa de Pós-Graduação em Ciências da Motricidade. 

No ano seguinte, fui à Madrid realizar o estágio no exterior durante 1 ano no Laboratório 

de Neuroendocrinologia em que tive a experiência em trabalhar com modelo animal e outro 

biomarcador da doença de Alzheimer: o eletrocorticograma. Além disso, pude assistir a 

palestras de pesquisadores internacionais, apresentar o meu projeto de pesquisa realizado no 

Brasil e discutir resultados, bem como acompanhar o trabalho de outros profissionais deste 

laboratório. Foi também nesta oportunidade que pude aprender mais sobre o mundo da ciência 

e aprimorei os estudos na língua inglesa e espanhola. Esta experiencia também foi fundamental 

para minha formação enquanto pesquisadora.  

 Dessa forma, a tese aqui apresentada talvez seja uma parte do conhecimento resultante 

das oportunidades que tive e dos projetos de pesquisa desenvolvidos no Brasil e na Espanha. 

Acredito que o interesse pelo tema será presente também em minha vida futura e espero que a 

tese seja parte desta história!  



5 

 

 

2 INTRODUÇÃO  

 

Dados epidemiológicos indicaram que em 1950 haviam 205 milhões de pessoas com 60 

anos ou mais no mundo, sendo que projeções indicam que em 2050 esse número chegará a 2 

bilhões (UNITED NATIONS, 2002). Este fenômeno poderá implicar, entre outras 

necessidades, em aumentos nos custos médicos e na demanda por serviços de saúde, uma vez 

que os idosos são mais vulneráveis a doenças crônicas (UNITED NATIONS, 2002; 

ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL, 2013). 

Com o aumento da população idosa, outras projeções para o ano de 2050 também 

indicam um aumento do número de idosos considerados dependentes, que pode representar 277 

milhões de pessoas (ALZHEIMER’S DISEASE INTERNATIONAL, 2013).  Deste número, 

metade poderá apresentar demência e/ou transtorno cognitivo (ALZHEIMER’S DISEASE 

INTERNATIONAL, 2013), ou seja, cerca de 138 milhões de idosos. Entre os tipos de 

demência/transtorno cognitivo, a doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum e 

representa 60 à 80% dos casos (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012). 

A DA é caracterizada por declínio progressivo na memória (LOBO et al., 2000), sendo 

seus marcadores clássicos o acúmulo de placas senis e a formação dos emaranhados 

neurofibrilares (ADEAR, 2011). Inicialmente, a memória remota na DA apresenta certo tipo de 

preservação, já a memória recente apresenta maiores comprometimentos. Isso ocorre porque 

primeiramente há um comprometimento da estrutura cerebral responsável por essa função: o 

hipocampo, no entanto, outros danos ocorrem no processo crônico da doença, afetando outras 

estruturas do encéfalo e gerando uma atrofia cerebral generalizada (ADEAR, 2011). Esses 

danos afetam a vida social e ocupacional do indivíduo (FORLENZA, 2005; ADEAR, 2011), e 

podem manifestar também alguns distúrbios neuropsiquiátricos e alterações motoras 

(ANDERSEN et al., 2004; SHIN et al., 2005; STELLA, 2006; YAARI; BLOOM, 2007). 

Em 2012, estimou-se que a DA acometeu cerca de 5,4 milhões de pessoas no continente 

americano, gerando um gasto de 200 bilhões de dólares para seu tratamento (ALZHEIMER’S 

ASSOCIATION, 2012). Porém, ainda não há cura ou reversão da doença, mas existe uma série 

de recursos que auxiliam seu tratamento (ADEAR, 2011), como alternativas farmacológicas e 

não farmacológicas. Sendo que dentre as alternativas não farmacológicas, têm-se o exercício 

físico (MACHADO et al., 2009; VITAL et al., 2013).  

Existem evidências acerca dos benefícios do exercício físico para idosos com DA (TERI 

et al., 1998; SANTANA-SOSA et al., 2008), e diferentes protocolos de treinamento já foram 

implementados para esta população. De forma geral, foi observado que o exercício físico pode 



6 

 

 

promover uma redução e/ou atenuação dos distúrbios neuropsiquiátricos (NAMAZI et al., 

1995; McCURRY et al., 2005; STELLA et al., 2011; STEIN et al., 2013), bem como melhora 

ou manutenção das funções cognitivas (ROLLAND et al., 2000; CHRISTOFOLETTI et al., 

2009; COELHO et al., 2009; HERNANDEZ et al., 2010; HERNANDEZ, 2011; STEIN et al., 

2013; PEDROSO et al., 2012; COELHO et al., 2013) e efeitos positivos no âmbito da 

capacidade funcional (SANTANA-SOSA et al., 2008; CHRISTOFOLETTI et al., 2009; 

GARUFFI et al., 2012; STEIN et al., 2013). 

O exercício físico de intensidade moderada tem sido associado a resultados positivos 

para a população idosa (COTMAN; BERCHTOLD; CHRISTIE, 2007), sendo que entre os 

tipos de exercício físico, o aeróbio parece ser o mais eficiente quando comparados aos não 

aeróbios, para promover maiores efeitos na cognição de idosos (KRAMER; ERICKSON, 

2007). Porém para idosos com DA, essa mesma ainda não esta totalmente consolidada 

(COELHO et al., 2009), apesar de demonstrados resultados positivos do exercício para esta 

população.   

Diante desses benefícios, a literatura tem apontado alguns mecanismos fisiológicos que 

podem promover mudanças induzidas pelo exercício físico. Porém, são poucos os estudos que 

têm analisado os mecanismos envolvidos durante a prática de exercício físico na fisiopatologia 

da DA (NATION et al., 2011). Segundo estes autores, estudos que investiguem quais seriam os 

mediadores dos efeitos causados pelo exercício físico na DA podem revelar novos caminhos 

bioquímicos capazes de modular a fisiopatologia desta doença, indicando abordagens 

comportamentais e farmacológicas para seu tratamento e prevenção.  

Dentro deste contexto, um dos mecanismos putativos à melhora cognitiva induzida pelo 

exercício físico são os fatores de crescimento. Dentre estes, o fator de crescimento semelhante 

à insulina-1 (IGF-1) pode estimular a neuroplasticidade (TREJO et al., 2001; FOSTER; 

ROSENBLATT, KULJIS, 2011) e a angiogênese (LOPEZ-LOPEZ et al., 2004; DING et al., 

2006), bem como favorecer a glicorregulação (BAKER et al., 2010), efeitos estes considerados 

contribuintes ao bom funcionamento cognitivo. Porém, até o presente momento não foram 

encontrados na literatura, estudos que verificassem o efeito do exercício físico aeróbio nos 

níveis de IGF-1 e nas funções cognitivas de idosos com DA. Assim, na tentativa de elucidar os 

supostos mecanismos induzidos pelo exercício físico na DA, cabe ser investigada essa relação, 

procurando esclarecer algumas respostas provocadas pelo exercício físico na fisiopatologia da 

doença. Desta maneira, na tentativa de elucidar um suposto mecanismo na DA, esta tese foi 

estruturada em 6 capítulos, enfatizando como tema central o efeito do exercício na regulação 

dos níveis de IGF-1 e o desempenho cognitivo na DA.  



7 

 

 

O Capítulo 1 traz os objetivos, delineamento da tese e hipóteses, além de uma revisão 

da literatura sobre o tema, que está dividida em cinco tópicos. O Capítulo 2 é um artigo de 

revisão sistemática que aborda os efeitos da atividade física nos níveis circulantes de IGF-1 em 

idosos - incluindo idosos cognitivamente preservados e idosos com comprometimento 

cognitivo leve. O Capítulo 3 buscou comparar a resposta a uma sessão de exercício aeróbio nos 

níveis plasmáticos de IGF-1 de idosos cognitivamente preservados e idosos com DA. O 

Capítulo 4 é um estudo longitudinal em que foi verificado o efeito do treinamento aeróbio nos 

níveis plasmáticos de IGF-1 e nas funções cognitivas de idosos com doença de Alzheimer. O 

Capítulo 5 traz o estudo realizado no doutorado sanduíche em que foi comparada a atividade 

encefálica e o desempenho cognitivo de camundongos selvagens e camundongos pré 

sintomáticos da doença de Alzheimer após uma sessão de exercício aeróbio. Por último, no 

Capítulo 6 estão dispostas as considerações gerais e as conclusões desta tese.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



8 

 

 

3 OBJETIVOS E DELINEAMENTO DA TESE  

Os objetivos do presente trabalho foram agrupados de acordo com os dois tipos de estudos, 

designados como Parte 1, Parte 2 e Parte 3. 

 

a) Parte 1: Estudo Exploratório 

Objetivos:  

1. Verificar e comparar os valores basais dos níveis de IGF-1 e as funções cognitivas em 

idosos preservados cognitivamente e idosos com doença de Alzheimer.  

2. Verificar e comparar o efeito de uma sessão de exercício aeróbio (agudo) nos níveis 

plasmáticos do IGF-1 em idosos preservados cognitivamente e em idosos com doença de 

Alzheimer. 

 

b) Parte 2: Ensaio Clínico 

Objetivos: 

1. Analisar níveis plasmáticos do IGF-1 após 12 semanas de um programa de treinamento 

aeróbio em idosos com a doença de Alzheimer. 

2. Analisar as funções cognitivas após 12 semanas de um programa de treinamento aeróbio 

em idosos com a doença de Alzheimer. 

3. Verificar possíveis relações entre níveis plasmáticos do IGF-1, variáveis metabólicas 

(insulina e glicemia) e funções cognitivas após 12 semanas de um programa de treinamento 

aeróbio. 

 

c) Parte 3: Estudo exploratório em modelo animal  

Objetivos: 

1. Analisar o efeito do exercício aeróbio no padrão na atividade encefálica em camundongos 

selvagens, camundongos pré sintomáticos da doença de Alzheimer e camundongos com 

deficiência de IGF-1. 

2. Verificar o efeito do exercício aeróbio no desempenho cognitivo em camundongos 

selvagens e camundongos pré sintomáticos da doença de Alzheimer.  

 

Com o intuito de responder a esses objetivos foram produzidos 4 artigos, apresentados 

nos capítulos 2, 3, 4 e 5. Nestes quatro artigos estão descritos os procedimentos realizados com 

a finalidade de responder aos seguintes objetivos: 

 



9 

 

 

Capítulo 2. Realizar uma revisão sistemática de artigos científicos que investigaram os efeitos 

do exercício físico nos níveis de IGF-1 e nas funções cognitivas em idosos. 

 

Capítulo 3. Verificar e comparar o efeito de uma sessão de exercício aeróbio (agudo) nos níveis 

plasmáticos do IGF-1 em idosos preservados cognitivamente e em idosos com doença de 

Alzheimer. 

 

Capítulo 4. Verificar o efeito do treinamento aeróbio nos níveis plasmáticos de IGF-1, funções 

cognitivas e variáveis metabólicas em idosos com doença de Alzheimer.  

 

Capítulo 5. Verificar o efeito de uma sessão de exercício aeróbio (agudo) na atividade encefálica 

e na memória espacial em camundongos selvagens e camundongos pré sintomáticos da doença de 

Alzheimer.  

 

No capítulo 6 serão apresentadas as considerações gerais e conclusões finais baseadas nos 

resultados encontrados em cada capítulo do estudo. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



10 

 

 

4 HIPÓTESES 

Parte 1 

a) Idosos com doença de Alzheimer teriam níveis mais baixos de IGF-1 quando 

comparados a idosos preservados cognitivamente;  

b) Idosos preservados cognitivamente e idosos com doença de Alzheimer responderiam 

de maneira diferente ao efeito agudo do exercício aeróbio nos níveis de IGF-1. 

 

Parte 2 

a) Níveis plasmáticos de IGF-1 seriam regulados em decorrência do treinamento 

aeróbio; 

b) As funções cognitivas dos idosos com DA, do grupo treinamento seriam melhoradas 

ou mantidas, enquanto o grupo controle teria pior desempenho nos testes cognitivos; 

c) Haveria associação entre níveis plasmáticos de IGF-1, insulina, glicemia e funções 

cognitivas em idosos com DA.  

 

Parte 3  

a) Camundongos selvagens, com deficiência de IGF-1 e modelos pré sintomáticos 

da doença de Alzheimer apresentariam diferentes padrões de atividade encefálica antes e depois 

da sessão de exercício aeróbio (agudo); 

b) Camundongos selvagens e modelos pré sintomáticos da doença de Alzheimer 

apresentariam diferenças no desempenho cognitivo, sendo que camundongos selvagens teriam 

desempenho cognitivo superior quando comparado a outrem. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



11 

 

 

5 REVISÃO DE LITERATURA 

  

5.1 Doença de Alzheimer 

A DA é neurodegenerativa, progressiva e irreversível, caracterizada pela deterioração 

de memória e de outras funções cognitivas, pelo comprometimento progressivo das atividades 

de vida diária, e pela presença de distúrbios neuropsiquiátricos e de alterações motoras (LOPES 

et al., 2011; VITAL et al., 2013).  Todas estas mudanças diminuem a independência do idoso 

com DA (VITAL et al., 2013), sendo que esta doença é a principal causa de demência e causa 

líder de incapacitação entre os idosos (FRATIGLIONI et al., 2000; LOPES et al., 2011).  

Os sintomas da doença podem afetar as pessoas de maneiras diferentes, mas o padrão 

sintomatológico mais comum começa com a piora gradual no armazenamento de novas 

informações (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012). Isso acontece porque logo nos estágios 

iniciais da doença ocorre uma atrofia do hipocampo – estrutura responsável pelo aprendizado e 

formação de novas memórias (GAZZANIGA, IVRY, MANGUN, 2006; ALZHEIMER’S 

ASSOCIATION, 2012), porém o dano neuronal se espalha e os indivíduos começam a 

apresentar outras dificuldades (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012; VITAL et al., 2013).  

A seguir uma figura ilustrativa sobre a estrutura acometida no início da doença e as 

demais regiões cerebrais conforme o avanço da DA:  

 

Figura 1 – Áreas acometidas na doença de Alzheimer desde o estágio inicial até o avançado. 

No estágio final, o dano é muito difundido e o tecido cerebral diminuiu significativamente. 

 

 

 Início/Estágio leve da doença de Alzheimer  

 

 

 Estágio moderado à avançado da doença de Alzheimer 

 

 

 Estágio avançado da doença de Alzheimer   

 

 

Fonte: Adaptado de ADEAR, 2011.  

 

O prejuízo nas funções cognitivas agrava-se de acordo com a progressão da DA. Em 

cada estágio, em particular, pode ocorrer o aparecimento de prejuízos específicos, sendo que 



12 

 

 

esses prejuízos se acumulam conforme progressão da doença. No estágio leve da DA, alterações 

na linguagem, desorientação temporal e espacial, dificuldades para concentrar-se, 

esquecimentos constantes que interferem na vida diária, comprometimento da aprendizagem e 

memória recente, entre outros são os mais comuns (ANDERSEN et al., 2004; SHIN et al., 2005; 

YAARI; BLOOM, 2007; VITAL et al., 2013). Já no estágio moderado, alterações 

visuoespaciais, piora da linguagem, diminuição da capacidade de julgamento podem ocorrer, 

sendo que na fase grave da DA, o idoso pode tornar-se incapaz, até mesmo, de reconhecer seus 

próprios familiares (ANDERSEN et al., 2004; SHIN et al., 2005; YAARI; BLOOM, 2007; 

VITAL et al., 2013).  

Além dos prejuízos cognitivos, a DA implica no aparecimento de distúrbios 

neuropsiquiátricos, sendo os mais comuns: apatia, depressão e distúrbios do sono (TATSCH et 

al., 2006). Outros distúrbios neuropsiquiátricos também podem aparecer, entre eles, delírio, 

alucinação, agitação, agressividade, ansiedade, euforia, apatia, desinibição, irritabilidade, 

alterações de apetite e vocalizações aberrantes (CUMMINGS et al., 1994) 

Juntamente aos sintomas cognitivos e comportamentais, existe uma série de alterações 

motoras na DA, como: alterações na marcha e no controle postural, diminuição nos 

componentes da capacidade funcional - força, equilíbrio, coordenação motora, agilidade, 

flexibilidade, aptidão aeróbia – diminuindo também a mobilidade funcional (ANDRADE et al., 

2013). Tais mudanças podem ser observadas nos estágios pré-demenciais, e podem ocorrer ou 

se agravarem conforme a progressão da doença.  

Em relação às características neuropatológicas da DA, existem dois marcadores 

clássicos identificados há mais de 100 anos: 

1) Placas amiloides: no meio extracelular, há formação de placas senis ou também 

conhecidas por placas beta-amiloides (Aβ). O aparecimento destas placas é 

decorrente da clivagem anormal da proteína precursora da amiloide (APP) pelas 

enzimas gama-secretase e beta-secretase, respectivamente (DAWSON et al., 1999; 

YAARI; BLOOM, 2007; VITAL et al., 2013). Acredita-se que o acúmulo destes 

fragmentos de beta-amiloide interfere na comunicação entre os neurônios e, pode 

contribuir para a morte celular (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012).  

2) Emaranhados neurofibrilares: no meio intracelular, há a hiperfosforilação da 

proteína tau, desestabilizando as paredes dos microtúbulos e gerando a formação 

dos emaranhados neurofibrilares (VITAL et al., 2013; YAARI; BLOOM, 2007). 

Tais emaranhados bloqueiam o transporte de nutrientes e de outras moléculas 



13 

 

 

essenciais para a célula, sendo este processo nocivo também contribuinte à morte 

celular (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012).   

Em relação a Aβ, dependendo de onde ela é clivada, pode gerar dois tipos de peptídeos 

diferentes: Aβ1-40 ou Aβ1-42. Ambos são propensos ao acúmulo no meio extracelular, sendo 

que o peptídeo Aβ1-40 é mais abundante e o Aβ1-42 é mais agregante1 (PERL, 2010). Até 

agregarem-se em placas, existem vários passos como a formação de monômeros, oligômeros, 

protofibrilas, fibrilas maduras e finalmente placas Aβ. Ainda não se sabe qual espécie Aβ é a 

mais tóxica: se são os oligômeros ou as placas ou ainda a combinação de ambos (BENILOVA; 

KARRAN; STROOPER, 2012). 

Para confirmação do diagnóstico de DA, os marcadores fisiopatológicos citados acima 

– placas Aβ e emaranhados neurofibrilares -  podem ser identificados no período post-mortem 

(GROWDON, 1999). Porém, atualmente existem tentativas de incluir no diagnóstico de DA 

alguns biomarcadores sanguíneos antemortem, que podem facilitar a identificação da doença, 

bem como contribuir para um diagnóstico mais objetivo e precoce em relação ao diagnóstico 

clínico (CRAIG-SCHAPIRO; FAGAN; HOLTZMAN, 2009).  

Por outro lado, apesar da cascata amiloide ser uma marca registrada da DA, a evidência 

de que ela causa a doença tem se mostrado fraca e corrompível ao longo do tempo. Parece que 

esta cascata é consequência de mudanças que levam a perdas neuronais e sinápticas. Estudos 

que utilizaram estratégias para a remoção da Aβ para alterar e/ou barrar o curso da doença, 

falharam. Uma hipótese seria a de que a diminuição da clivagem de Notch-1 pela presenilina 

resulta em angiogenese diminuída, diminuição de fluxo sanguíneo e comprometimento da 

manutenção trófica e função cerebral. O aumento competitivo secundário na clivagem da APP 

provoca o aumento do peptídeo amiloide (DRACHMAN, 2014).  

Ainda não se compreende totalmente o que causa o aparecimento da DA, mas torna-se 

cada vez mais claro que uma série de fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida interage 

e podem desencadear e/ou se apresentar como fatores de risco para a doença (ADEAR, 2011). 

Entre os fatores, podem ser citados: histórico familiar, apolipoproteina E-ɛ4 (ApoE ɛ4), 

comprometimento cognitivo leve, doenças cardiovasculares, baixo engajamento social e 

cognitivo, inatividade física, dieta inadequada, traumatismo craniano e lesão cerebral 

traumática (ADEAR, 2011; ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012).  

                                                 
1Na doença de Alzheimer, quanto mais agregante o peptídeo, maiores as chances da formação de placas. 
 



14 

 

 

Entre os fatores modificáveis relacionados ao estilo de vida, Barnes e Yaffe (2011) 

apontaram que os mais influentes ao aparecimento da DA são, respectivamente: nível de 

escolaridade, tabagismo e inatividade física. Os autores indicaram que cerca de 13% dos casos 

de DA no mundo (cerca de 4,3 milhões de pessoas) são atribuídos a inatividade física e ainda 

concluíram que se ocorresse uma redução de 10% da inatividade física, 1 milhão de novos casos 

poderiam ser evitados. 

 

 5.2 Exercício físico, doença de Alzheimer e funções cognitivas 

Segundo Coelho et al. (2009), a prática regular e sistematizada de atividade física 

contribui para a preservação e/ou melhora temporária de funções cognitivas, sobretudo melhora 

da atenção, funções executivas e linguagem em idosos com DA. Ainda que estudos tenham 

demonstrado efeitos positivos na cognição de idosos com DA, a heterogeneidade no desenho 

experimental não esclarece exatamente o melhor tipo de intervenção, as funções cognitivas 

afetadas e os mecanismos envolvidos na melhora cognitiva (FARINA; RUSTED; TABET, 

2014).  

Venturelli, Scarsini e Schena (2011) verificaram que por meio de um programa de 

caminhada, realizada por pelo menos 30 minutos, cerca de 4 vezes por semana, durante 24 

semanas, foi possível manter a função cognitiva global de um grupo de idosos com DA. Neste 

mesmo estudo, o grupo controle apresentou declínio significativo nas funções cognitivas. 

Segundo os autores, uma possível explicação para a estabilização temporária das funções 

cognitivas no grupo treinamento pode ser atribuída a melhorias na circulação sanguínea cerebral 

e alterações na síntese de neurotransmissores.  

Hernandez (2011) verificou que idosos com DA que participaram de um programa de 

treinamento com pesos realizado 3 vezes por semana, com duração de 60 minutos por sessão 

em um período total de 16 semanas, foi suficiente para promover benefícios nas funções 

cognitivas frontais, por meio de manutenção para tais funções. Esta manutenção, ou a não piora, 

pode ser interpretada como um importante ganho, uma vez que a DA é progressiva e tende a 

manifestar agravos crônicos (STEIN et al., 2013). Além disso, para reforçar o resultado exposto 

no estudo de Hernandez (2011), o grupo que não praticou atividade física – Grupo Convívio 

Social - que frequentou o mesmo local, na mesma frequência e período, apresentou declínio nas 

funções cognitivas.  

Em outros estudos, foi observado que idosos com DA participantes de um programa de 

exercício físico de caráter multimodal, realizado três vezes por semana, com duração de 60 

minutos por sessão em um período total de 16 semanas, tiveram melhora nas funções cognitivas, 



15 

 

 

sobretudo nas funções executivas, atenção e velocidade do processamento mental (PEDROSO 

et al., 2012; COELHO et al., 2013).  

Em relação ao exercício físico aeróbio individualizado, um estudo realizado por 

Arcoverde et al. (2014) verificou que idosos no estágio leve da DA submetidos a um programa 

de exercício, realizado em esteira ergométrica, em intensidade moderada (60% do VO2 máx), 

2 vezes por semana, durante 16 semanas, tiveram melhora da função cognitiva e na capacidade 

funcional - função cognitiva global, melhora no equilíbrio e diminuição do risco de quedas. 

Neste mesmo estudo, foi observado o contrário para os idosos com DA do grupo controle, que 

tiveram declínio na função cognitiva. 

Até a presente data, foram aplicados diversos protocolos de treinamento em idosos com 

DA e também em modelo animal. De maneira geral, foi verificado que o exercício físico pode 

interferir na produção e acúmulo de Aβ e proteína tau; alterar o número de sinapses e função 

sináptica; induzir a neurogênese – principalmente no giro denteado do hipocampo; aumentar os 

níveis de neurotrofinas; alterar positivamente inflamação e função imune; ciclo circadiano e 

melhorar a função cognitiva (PHILLIPS et al., 2015). Em revisão de literatura, Foster, 

Rosenblatt e Kuljis (2011), relataram que o exercício físico influencia inúmeros processos 

cognitivos, sendo o maior impacto nas funções executivas – planejamento, programação, 

memória de trabalho, processos controlados e multitarefa. Estes autores ainda reforçam que o 

programa de exercício físico aeróbio seria o mais eficiente (FOSTER, ROSENBLATT, 

KULJIS, 2011). O treinamento aeróbio induz maior atividade nas regiões frontal e parietal – 

envolvidas no controle da atenção; bem como parece aumentar o volume da substância cinzenta 

do cérebro (COLCOMBE et al., 2004; KRAMER, ERICKSON, COLCOMBE; 2006).  

Neste mesmo sentido, foi observado que o exercício físico aeróbio é mais eficiente 

quando comparado ao resistido e flexibilidade para promover maiores efeitos nas funções 

cognitivas de idosos (KRAMER; ERICKSON, 2007). Os achados de Kramer e Erickson (2007) 

indicam que programas de exercício aeróbio, em intensidade moderada, praticado 1 hora, 3 

vezes por semana, podem ser interessantes para promover efeitos nas funções cognitivas e saúde 

encefálica. Porém para idosos com DA, ainda não existe um consenso em relação à dose-

resposta do exercício (COELHO et al., 2009), apesar de já elucidados os benefícios do exercício 

físico à esta população. 

Na tentativa de elucidar quais seriam os possíveis mecanismos pelos quais o exercício 

físico induz à melhora/mudanças nas funções cognitivas, existe uma série de hipóteses 

diferentes e complementares. A literatura tem mostrado mecanismos e mudanças induzidas pelo 

exercício físico podem ocorrer na DA, entre estes: efeitos de fatores neurotróficos, citocinas 



16 

 

 

pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, alterações na secreção e via de sinalização de insulina, 

remoção de beta-amiloide, etc (FOSTER; ROSENBLATT, KULJIS, 2011).  

Neste mesmo contexto, Deslandes et al. (2009), em um artigo de revisão, sugerem 

algumas hipóteses neurofisiológicas pelas quais o exercício físico poderia promover melhoras 

na saúde mental, como: regulação de espécies reativas de oxigênio, liberação de fatores de 

crescimento, síntese de neurotransmissores, aumento de oxigenação no cérebro e captação de 

glicose e modificações no fluxo sanguíneo cerebral.  

Portanto, um dos possíveis mecanismos putativos à melhora cognitiva induzida pelo 

exercício físico são os fatores de crescimento. Dentre estes, o fator de crescimento semelhante 

à insulina - 1 (IGF-1) tem sido apontado como um dos principais mecanismos que produz 

efeitos funcionais, relacionados à plasticidade, funcionalidade e saúde encefálica (COTMAN; 

BERCHTOLD; CHRISTIE, 2007; VOSS et al., 2013).  

 

5.3 Fator de crescimento semelhante à insulina – 1 

O fator de crescimento semelhante à insulina-1, conhecido pela sigla IGF-1 originada 

pelo seu termo em inglês Insulin-like growth factor-I, recebeu esse nome pelo fato de que sua 

estrutura é semelhante à da insulina. A insulina e os IGFs são proteínas homólogas, por isso sua 

semelhança estrutural (CLEMMONS, 2012). Antes de ser descrito, acreditava-se na existência 

de mediares endócrinos de crescimento induzidos pelo hormônio de crescimento (GH), 

denominados somatomedinas ou fatores de crescimento (SALMON; DAUGHADAY, 1957). 

Anos depois, a estrutura do IGF-1 pode ser observada de forma isolada, mostrando-se muito 

homóloga a proinsulina e, após sua descoberta os IGFs foram inclusos na superfamília da 

insulina (RINDERKNECHT; HUMBEL, 1978).  

Os fatores de crescimento semelhantes à insulina são polipeptídios constituídos por 70 

aminoácidos (FRYSTICK, 2004), cruciais para o desenvolvimento e crescimento de vários 

tecidos do organismo (WINSTON, NI, AURORA, 2006). Além disso, os fatores de crescimento 

semelhante à insulina exercem efeitos semelhantes aos da insulina no organismo, como 

diminuição dos níveis de açúcar no sangue (WINSTON, NI, AURORA, 2006). O IGF-1, 

portanto, tem sido considerado um dos fatores fundamentais na regulação de várias funções 

fisiológicas, como regulador de glicose, metabolismo energético e crescimento celular 

(GASPARINI, XU, 2003).  

O maior sintetizador de IGF-1, responsável por cerca de 75% do total, é o fígado 

(SJOGREN et al., 1999; WINSTON, NI, AURORA, 2006). Isto foi demonstrado em animais 



17 

 

 

nocautes de IGF-1 hepático que tiveram uma redução drástica nos níveis sanguíneos de IGF-1 

(YAKAR et al., 1999). Entretanto, o IGF-1 pode ser sintetizado por células de outros tecidos e 

órgãos (SJROGREN, 1999). Em nível celular, todas as células do organismo respondem ao 

IGF-1 e ele pode também ser expresso em todas as células, sendo que o IGF-1 pode ser 

sintetizado tanto de forma endócrina, quanto autócrina/ paracrina (LeROITH et al., 1995). A 

síntese desse fator de crescimento é regulada por vários fatores, tais como: hormônio de 

crescimento, ingestão proteico-calórica, estressores catabólicos, insulina, hormônios 

tireoidianos, afinidade de ligação da subunidade ácido-lábil, sendo o exercício físico também 

considerado como fator indireto para regulação deste hormônio, principalmente no eixo 

GH/IGF-1 (ROSEN; POLLAK, 1999). Porém, a síntese de IGF-1 por tecidos periféricos pode 

ser realizada, independente do GH, respondendo a estímulos fisiológicos ou estímulos nocivos 

(D’ERCOLE; APPLEWHITE; UNDERWOOD, 1980; ISAKSSON et al., 1987; 

SCHLECHTER et al., 1986; BARTKE et al., 2003).  

 No sangue, o IGF-1 é transportado a partir da proteína 3 de ligação ao IGF (IGFBP-3) 

e uma subunidade ácido-lábil (BAXTER, 2000). Além da IGFBP-3, existem outras isoformas 

de IGFBPs com alta afinidade para os IGFs e outras IGFBPs com baixa afinidade para os IGFs 

(FIRTH; BAXTER, 2002). Todas as IGFBPs são expressas no encéfalo, sendo que diferem em 

quantidade dependendo da região encefálica (YE; D’ERCOLE, 1998). Além disso, a densidade 

dos receptores de IGF-1 pode ser diferente, dependendo da região encefálica (LICHT et al., 

2014). Porém, são principalmente as IGFBPs que irão regular a biodisponibilidade de IGFs, 

uma vez que apenas o IGF-1 circulante é capaz de interagir com seus receptores na célula. 

 A figura 2 ilustra parte do processo da síntese de IGF-1 a partir do GH, o transporte de 

IGF-1 no sangue chegando até mesmo no encéfalo; e também representa a síntese e utilização 

local do IGF-1 - no encéfalo, no caso.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



18 

 

 

Figura 2 – Diagrama do sistema neuroendócrino na secreção de IGF-1 (endócrina), 

biodisponibilidade por meio do carreador IGFBP-3 e síntese local (parácrina/autocrina).

 

 
Fonte: Adaptado de Trueba-Saiz, 2015.  

 

 Após transportado no sangue pela IGFBP-3 ou após síntese e uso local, o IGF-1 interage 

com seu receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1R). Porém, em relação 

ao IGF-1, IGF-2 e insulina existe um certo grau de promiscuidade nestes fatores, uma vez que 

suas estruturas homólogas os permitem interagir com mais de um receptor, ainda que com 

baixas afinidades. Por exemplo, o IGF-1R também é capaz de ligar-se a insulina e ao IGF-2, 

porém com menor afinidade que o próprio IGF-1, e este, por sua vez pode interagir com o IGF-

2R e o receptor de insulina (IR) (HARRIS; WESTWOOD, 2012).  

 Em nível celular, o IGF-1 interage com seu receptor IGF-1R na membrana celular. O 

IGF-1R é um receptor tirosina quinase heterotetramérico constituído por duas subunidades 

alpha e duas subunidades beta. A interação IGF-1 ao IGF-1R conduz à autofosforilação e 

recrutamento de proteínas adaptadoras, sobretudo IRS-1, IRS-2 e Shc. A fosforilação de Shc 

induz a ativação da via MAPK (mitogen-activated protein kinase), em torno de 5-10 minutos, 

que resulta em proliferação celular e síntese de proteínas. Por outro lado, a fosforilação dos 

substratos IRS-1 e IRS-2 alcança a ligação máxima em aproximadamente 2 minutos e ativa 

ambas as vias Pl3K/AKT (Phosphoinositide-3-kinase) e MAPK. A Pl3 converte o PIP 2 para o 

segundo mensageiro lípidico PIP 3. Em seguida, a PDK1 e mTOR ativam a AKT. Esta via de 



19 

 

 

ativação regula moléculas pró apoptóticas, anti apoptóticas, metabolismo de glicose, síntese de 

proteínas, ciclo celular e fatores de transcrição (JUNG; SUH, 2015) – Figura 3.  

 

Figura 3 – Via de sinalização do IGF-1. 

 

Fonte: Adaptado de Jung; Suh, 2015.  

 

Referente aos níveis de IGF-1 em humanos, é conhecido que eles podem variar 

dependendo do sexo do indivíduo, hormônios e idade (STEYN et al., 2016). Sabidamente os 

níveis de IGF-1 são dependentes da secreção pulsátil de GH. Em relação ao sexo feminino e 

masculino, o GH varia no atingimento de pico, frequência pulsátil e liberação de GH, 

principalmente na puberdade. O estrogênio – hormônio sexual feminino – faz com que pico, 

frequência e liberação de GH se tornem maiores em mulheres, regulando através de alça longa 

os níveis de IGF-1 (STEYN et al., 2016). Outrossim que pode influenciar nos níveis de IGF-1 

consiste na presença de doença ou alterações metabólicas, como abordados no próximo tópico.  

 

5.4 Fator de crescimento semelhante à insulina – I e doença de Alzheimer  

Em adultos de meia idade, estudos têm demonstrado que baixos níveis de IGF-1 

representam maior risco de comprometimento cognitivo (LLORENS-MARTÍN; ALEMÁN; 

TREJO, 2008). O IGF-1, portanto, além de exercer as funções de crescimento durante a fase de 

desenvolvimento, representa também um importante indicador das funções cognitivas. Porém, 

com o processo natural de envelhecimento, existe uma diminuição da secreção de GH e IGF-1 



20 

 

 

e com isso, a proteína carreadora IGFBP-3 também se encontra diminuída, o que faz a 

biodisponibilidade de IGF-1 decrescer (SAÉZ, 2012). Estudos apontam que a razão IGF-

1/IGFBP-3 está inversamente correlacionada com declínio cognitivo (VAN DAM et al., 2000; 

SOONTAG; RAMSEY; CARTER, 2005).  

Concentrações de IGF-1 plasmático mostram-se bastante reduzidas em idosos com DA 

quando comparados a idosos sem DA e de mesma idade. Além disso, alterações no eixo 

hipotalâmico pituitário adrenal e elevados níveis de cortisol/ sulfato de dehidroepiandrosterona 

se relacionam com baixos níveis de IGF-1 na DA (SAÉZ, 2008).  

Em um estudo realizado por Trejo et al. (2001) foi apontado que o bloqueio da entrada 

de IGF-1 no cérebro resulta em impedimento na proliferação de neurônios no giro denteado do 

hipocampo, reforçando o papel deste fator na neurogênese e performance cognitiva (FOSTER; 

ROSENBLATT, KULJIS, 2011). Além disso, um estudo com ratos demonstrou que o bloqueio 

de receptores de IGF-1 no plexo coroide desencadeia uma série de distúrbios, como amiloidose, 

déficit cognitivo, perda de proteína da vesícula sináptica, gliose, e formas anormais da proteína 

tau, semelhantes aos distúrbios ocorridos na DA (CARRO et al., 2006a). 

O IGF-1 parece exercer efeito neuroprotetivo, neurogênese, desenvolvimento, 

diferenciação, formação de sinapses e utilização de glicose no cérebro (GASPARINI, XU, 

2003). O IGF-1 possui a capacidade de ultrapassar a barreira hemato-encefálica e também é 

produzido no cérebro (GASPARINI, XU, 2003).  

Em relação às funções cognitivas, o IGF-1 pode beneficiá-las uma vez que tem 

propriedade neurotrófica e se opõe ao processo de beta-amilóide e hiperfosforilação da tau 

(DURON et al., 2012). Em idosos saudáveis, existe uma associação positiva entre níveis séricos 

de IGF-1 e memória de trabalho, atenção seletiva e funções executivas (BELLAR et al., 2011), 

sendo que existem densidades diferentes de receptores de IGF-1 no encéfalo e algumas funções 

cognitivas podem se correlacionar mais com os níveis de IGF-1 que outras (LICHT et al., 2014).  

Referente à DA, por outro lado, Vardy et al. (2011) identificaram que idosos com DA 

possuem mais IGF-1 circulante, mais IGF-1 biodisponível (IGF-1:IGFBP-3) em comparação 

com um grupo de idosos sem DA. Neste mesmo estudo, os autores não encontraram qualquer 

interação entre níveis de IGF-1, IGF-1:IGFBP-3 e Apoe ε4, bem como não foram observadas 

correlações entre IGF-1 e IGFBP-3 com função cognitiva no grupo de idosos com DA. Neste 

sentido, outra evidência acerca do IGF-1 na DA, é a de haver uma resistência a este fator. 

Mudanças significativas no receptor de IGF-1, no receptor de insulina com alterações na 

sinalização em IRS-1 e IRS-2 foram observados na DA (MOLONEY et al., 2010). Isto 

explicaria, em parte, o porque alguns estudos encontram maiores níveis de IGF-1 circulantes 



21 

 

 

que outros. Esta resistência neuronal a insulina e ao IGF-1 representam o link molecular entre 

a diabetes mellitus tipo 2 e a DA, considerada a DA como uma diabetes tipo 3 (GIORDANO 

et al., 2012). 

Existe uma interação entre IGF-1 e sinalização de neurotransmissores, sendo que o IGF-

1 incrementa a atuação de enzimas, aumentando as funções colinérgicas, catecolaminérgicas e 

dopaminérgica. Sobretudo, IGF-1 exerce um efeito positivo na sobrevivência neuronal e 

liberação de acetilcolina em neurônios colinérgicos do hipocampo e córtex - áreas diretamente 

relacionadas à DA (GIORDANO et al., 2012). Dessa forma, DA pode haver alterações nos 

níveis de IGF-1 – aumento ou diminuição, comparados a idosos sem DA – e resistência de IGF-

1 pelas alterações do seu receptor. Contudo, existem outros fatores que podem ser 

confundidores neste sentido, obscurecendo mais ainda a relação de níveis de IGF-1 e DA. 

Agonistas colinérgicos como piridostigmina e rivastigmina – fármacos usualmente utilizados 

para tratamento terapêutico da DA - são capazes de aumentar a secreção de GH a partir de 

aumento de GHRH na DA (GIORDANO et al., 2012). Neste sentido, sabendo que os níveis de 

GH influenciam os níveis de IGF-1, os agonistas colinérgicos quando usados no tratamento 

podem mascarar os níveis de IGF-1 no curso da doença.  

Apesar da crescente literatura acerca da DA, ainda permanece desconhecida a via que 

explique todas as alterações que ocorrem nesta doença. As alterações bioquímicas, moleculares 

e celulares que precedem ou ocorrem na DA ainda não tem uma etiologia clara, por isso foram 

elaboradas uma série de teorias ao desenvolvimento destas anormalidades (MONTE; WANDS, 

2008). De certa forma, parece que as deficiências na utilização de glicose em nível cerebral e 

no metabolismo energético precedem o déficit cognitivo, revelando assim o papel da 

sinalização da insulina na patogênese da DA e surgindo o termo “diabetes tipo 3” como DA 

(MONTE; WANDS, 2008).  

 Em relação às doenças crônicas que podem levar ao aparecimento da DA, sabe-se que 

pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 tem duas vezes mais chances de desenvolvê-la quando 

comparados à pacientes que apresentam resistência à insulina (MITTA; MANI; KATARE, 

2016).  Neste sentido, o termo diabetes tipo 3 é a denominação da alteração neuroendócrina em 

relação à progressão da diabetes tipo 2 à DA (MITTA; MANI; KATARE, 2016).  

 

 

 

 



22 

 

 

Existem hipóteses que tentam esclarecer como ocorre a conversão da diabetes tipo 2 

para a diabetes tipo 3. Neste sentido, a principal hipótese é a de que a expressão aumentada da 

enzima degradadora de insulina regula os níveis de IGF-1, aumentando a atividade da 

interleucina 1 beta (IL1B). A IL1B parece formar um complexo com alfa-2-microglobulina, 

que por sua vez controla a atividade da Apolipoproteína E, esta última envolvida na formação 

de proteína beta-amilóide (MITTA; MANI; KATARE, 2016).  

 

5.5 Fator de crescimento semelhante à insulina 1, doença de Alzheimer, exercício 

físico e função cognitiva  

Trueba-Sáiz et al. (2013), em estudo experimental recente, defendem a inserção do IGF-

1 como um biomarcador a ser incluso no diagnóstico precoce da DA, bem como a inclusão 

deste fator de crescimento na elaboração de programas de exercício físico.  

Estudos em modelo animal têm demonstrado que o IGF-1 além de possuir capacidade 

neurotrófica também é um mediador da angiogênese induzida pelo exercício, além de ser um 

estímulo ao aumento, em nível central, do BDNF e maior produção de VEGF (LOPEZ-LOPEZ 

et al., 2004; DING et al., 2006). Dessa forma, o IGF-1 parece mediar uma resposta neural e 

vascular induzida pelo exercício físico, uma vez que os fatores de crescimento BDNF e VEGF 

também estão vinculados aos processos de neurogênese, sinaptogênese e angiogênese. 

Em relação ao tipo de treinamento, um estudo com animais divididos em dois grupos de 

treinamento diferente – aeróbio e resistido – tiveram melhora na função cognitiva (memória e 

aprendizagem espacial) e aumento nas concentrações de IGF-1 no hipocampo (CASSILHAS et 

al., 2012). Desta forma, pode ser que independentemente do tipo de treinamento adotado há 

melhora na função cognitiva e maior concentração de IGF-1 no hipocampo como apontado 

pelos autores do estudo.   

Em um estudo realizado com idosos, foi verificado que o aumento dos níveis de IGF-1 

por meio de exercício resistido (treinamento com pesos) promoveu melhora da memória de 

curto prazo, memória visuoespacial, memória episódica e atenção (CASSILHAS et al., 2007). 

Já outro estudo em idosos pré-diabéticos verificou manutenção nos níveis de IGF-1 com 

melhora cognitiva nas funções executivas e processos controlados, sendo essa melhora 

associada a regulação da glicose por meio do exercício físico de caráter aeróbio (BAKER et al., 

2010b). Neste sentido, o exercício físico poderia atuar na regulação de insulina/ IGF, 

prevenindo o organismo ao aparecimento da diabetes, bem como ao controle dessa condição.  

Entre os potenciais efeitos do IGF-1 na DA, se por um lado há aumento no número de 

neurônios ou há uma melhora na plasticidade cerebral, por outro lado esse mesmo fator pode 



23 

 

 

evitar a apoptose celular, uma vez que entre as funções do IGF-1, está a de proporcionar um 

sinal para as células de que certo nutriente está disponível para assim evitar apoptose, 

aumentando a síntese de proteína celular, crescimento e divisão celular (CLEMMONS, 2012).  

Além disso, Gasparini e Xu (2003) apontaram que a via insulina-IGF-1 pode ser 

antagônica aos efeitos do TNF-α no encéfalo, reforçando assim o papel do IGF-1 no clearance 

de Aβ. O IGF-1 tem a capacidade de mediar o transporte de proteínas carreadoras de Aβ - 

albumina e transtirretina - e elevar a fração desta última no líquido cefalorraquidiano e sangue, 

por outro lado o TNF-α bloqueia as proteínas carreadoras de Aβ e sua depuração no encéfalo 

(GASPARINI; XU, 2003).  

Uma hipótese cada vez mais discutida na literatura tem abordado a “diabetes tipo 3” 

como uma importante característica atrelada à DA. Em estudo pioneiro realizado por De La 

Monte et al. (2010), ratos submetidos a privação de insulina no cérebro tiveram formação de 

placas amiloides e comprometimento neuronal semelhantes à DA.  

Dentro desta perspectiva, constata-se que o IGF-1 pode melhorar a saúde encefálica de 

idosos com DA por meio de mecanismos distintos, sejam eles plasticidade cerebral, prevenção 

da apoptose celular precoce, melhora do quadro de resistência à insulina e ao IGF-1 no encéfalo, 

entre outros, sendo que o exercício físico induz à uma melhora e/ou um aproveitamento mais 

eficaz deste biomarcador.  

Além disso, em um estudo de revisão foi observado que o exercício físico é capaz de 

estimular a secreção de GH pela hipófise, aumentando a síntese de IGF-1 circulante e que o 

exercício físico, tanto de curta ou longa duração, promove diminuição da proteína inibidora de 

IGF-1 através da regulação de insulina (FRYSTYK, 2009).  

Níveis periféricos circulantes de IGF - 1 são rapidamente aumentados em resposta ao 

exercício (SCHWARZ et al, 1996). Desta forma, sabendo dos potenciais efeitos do exercício 

físico sobre esse biomarcador, cabe investigar a resposta de idosos com DA sobre o IGF-1 

frente ao exercício físico. Cabe ressaltar que existe uma escassez de estudos que investigaram 

essa relação para esta população. Já foram realizados estudos sobre o efeito crônico do 

exercício, porém as amostras foram constituídas por idosos cognitivamente preservados 

(CASSILHAS et al., 2007; BAKER et al., 2010; VOSS et al., 2013; TSAI et al., 2015).  

 

 

 

 

 



24 

 

 

Figura 4 – Representação dos potenciais efeitos do exercício físico no IGF-1 em relação à 

doença de Alzheimer.  

 

Fonte: Elaborada pela autora 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



25 

 

 

 

 

 

 

 

CAPÍTULO 2 

 

 

Physical exercise, IGF-1 and cognition: a systematic review of experimental 

studies in the elderly 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



26 

 

 

PHYSICAL EXERCISE, IGF-1 AND COGNITION: A SYSTEMATIC REVIEW OF 

EXPERIMENTAL STUDIES IN THE ELDERLY 

Angelica Miki Stein; Thays Martins Vital Silva; Flávia Gomes de Melo Coelho; Franciel José 

Arantes; José Luiz Riani Costa; Elizabeth Teodorov; Ruth Ferreira Santos-Galduróz 

 

Status: artigo submetido na revista “Dementia and Neuropsychologia”.  

 

ABSTRACT 

Background: The aim of this study was to analyze the effects of exercise on IGF-1 levels and 

cognition in the elderly. Methods: The articles searches were conducted on Pubmed, Web of 

Science and PsycINFO databases and were reviewed according to PRISMA guidelines, using: 

“physical exercise” OR “physical activity” OR “physical therapy” OR “exercise” OR “training” 

OR “fitness” AND “cognitive functions” OR “cognitive” OR “cognition” AND  “insulin-like 

growth factor 1” OR “IGF-1” AND  “elderly” OR “older ” OR “aged”. The inclusion criteria 

were: (1) original articles published up to 2017; (2) samples including elderly; (3) protocols 

including physical exercise; (4) randomized controlled trials, randomized non-controlled trials, 

non-randomized controlled trials, non-randomized and non-controlled trials; (5) assessment of 

IGF-1 levels; (6) cognition assessment. Results: Seven studies were included in this review. 

Three of them showed an exercise-induced increase on IGF-1 circulating levels and cognitive 

functions improvement; three verified maintaining IGF-1 levels with and without improvement 

on cognition; one verified a reduction on IGF-1 levels without any change in cognition. 

Conclusion: Differences due to the type of physical exercise, protocols and samples in different 

conditions made it more difficult to establish a consensus for the IGF-1 in cognition against the 

physical exercise. 

 

Keywords: Aging; cognition; elderly; exercise; insulin-like growth factor-1; aged; older adults 

 

INTRODUCTION 

 

The confluence of studies in animals and humans about the benefits of physical activity 

on brain health has been calling attention to the creation of interventions, which means 

programs that are able to promote and protect brain health and prevent diseases in the elderly 

population [1,2]. 

A previous study highlighted some neurophysiological hypotheses in which the physical 

exercise is able to promote benefits on brain health, such as the regulation of reactive oxygen 

species, growth factor release, neurotransmitter synthesis, brain oxygenation increase, glucose 

uptake and changes in cerebral blood flow [3]. Therefore, one of the feasible underlying factors 

associated with cognitive improvement due to exercise is the growth factor. Some evidence 

suggest that physical activity and physical exercise influence the brain by circulating growth 

factors, which cross the blood barrier and modulate several mechanisms for the cognition [4]. 

Among them, the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), insulin-like growth factor-1 (IGF-

1) and vascular endothelial growth factor (VEGF) have been indicated as the main factors, since 

they work as a team to produce functional effects related to plasticity, functioning and brain 

health [5]. In this context, the IGF-1 seems to be a mediator of the exercise effects on brain 

health, since that appears to regulate the BDNF and VEGF [5], protecting injuries in the brain, 

improvement in memory and spatial learning cognitive functions [6].  



27 

 

 

Peripheral IGF-1 levels are quickly increased in humans in response to the physical 

exercise [7]. This increase seems to play an essential role for exercise-induced neurogenesis 

[8], memory improvement [5], being a feasible moderator in response to the exercise related to 

BDNF and cognitive performance [9]. In a previous systematic review, the relationship between 

physical exercise (moderated aerobic exercise intensity) was observed, which increased BDNF 

peripheral levels and cognitive improvement in healthy elderly and elderly with different 

pathologies [10]. Part of the analyzed papers in that review, in addition to the verified BDNF 

levels, IGF-1 evaluation was included after a training period showing cognitive improvement 

[11,12] and IGF-1 increased peripheral levels [12]. 

In studies with elderly, high serum IGF-1 levels were associated with a better cognitive 

performance [13, 14, 15] while for elderly with cognitive impairment, low IGF-1 levels were 

related to poor cognitive performance [16]. Moreover, the circulating IGF-1 levels seemed to 

be associated with cognitive performance in the elderly, in which the hippocampus appeared to 

be a primary target for IGF-1 [17]. On the other hand, regardless the peripheral increase, there 

was an exercise-induced increase in hippocampus with improvement on cognitive performance 

[6]. Accordingly, the relation among physical exercise, cognitive performance and IGF-1 

remains unclear, it seems that physical exercise improves cognitive function and regulates IGF-

1 levels, but through different mechanisms.  

The most part of the IGF-1 secretion is by the liver [18], but IGF-1 can be expressed, 

virtually, by all cell types, responding to it [19]. Also, the IGF-1 can be synthesized by 

endocrine, paracrine and autocrine mechanisms [20]. In relation to the nervous system, multiple 

effects have been attributed to IGF-1, such as neuronal signaling, neurotrophic mechanisms, 

neuroprotection and even pro-neuroinflammatory conditions [21]. The liver is the main source 

of circulating IGF-1 [22] and physiologically, circulating IGF-1 has been considered one of the 

fundamental factors in many regulatory functions, as glucose homeostasis, energetic 

metabolism and cellular growth [23].  

Although it still has not been enlightened the area that IGF-1 acts in the brain. A study 

carried out by Trejo et al. [8] indicated that blocking the entrance of IGF-1 in the brain resulted 

in preventing neuronal proliferation on dentate gyrus, reinforcing the role of this factor in 

neurogenesis [9]. Besides that, the IGF-1 blocked receptors in choroid plexus triggering a chain 

of disorders such as amyloidosis, cognitive deficits, loss of synaptic vesicle protein, glucose 

and abnormal forms of tau protein [24]. These disorders are similar to those found in 

Alzheimer’s Disease (AD) [9, 24], which is the type of dementia that affects the elderly 

population with a higher prevalence [25]. Also, physical inactivity has been considered one of 

the main risk factor to AD development [26]. Therefore, public health should pay attention to 

physical exercise programs to prevent dementia on elderly population [27], once the elderly 

represents a big part of the total population in most of the countries. Studies in animals showed 

improved cognition exercise-induced by incrementing IGF-1 on hippocampus [6, 28]. 

Accordingly, it is necessary to investigate the relationship between IGF-1 exercise-induced and 

cognition in human samples, since clinical field requires resources to treat and prevent dementia 

and improve health, especially during aging (Figure 1). Thus, the aim of the present study was 

to analyze studies that verified the effects of physical exercise on IGF-1 levels and cognitive 

performance in elderly.  

 

 

 

 

 

 



28 

 

 

Figure 1 – Hypothetical schema about IGF-1 as putative mechanism related to exercise 

potential in cognition and prevention to dementia in elderly people. 

 
 

MATERIALS AND METHODS  

Search strategy 

This systematic review was designed and developed according to Preferred Reporting 

Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [29]. The methodological plan of 

this study was to search and analyze studies that verified the effects of physical exercise on the 

concentration of IGF-1 and cognitive function in the elderly. The bibliographic search was 

conducted on the following databases: Pubmed, Web of Science and PsycINFO, including 

articles up to 2017.   

 The keywords and boolean operators were: “physical exercise” OR “physical activity” 

OR “physical therapy” OR “exercise” OR “training” OR “fitness” AND “cognitive functions” 

OR “cognitive” OR “cognition” AND “Insulin-like growth factor 1” OR “IGF-1” AND 

“elderly” OR “older” OR “aged”.   

 After the research, the articles were analyzed according to the following: 1) Title 

analysis; 2) Abstract analysis; 3) Full-text analysis of each article; 4) Articles selection. In 

addition to the research on the databases, a manual search in the reference list of the selected 

papers was carried out.  

 

Inclusion criteria 

For the selected articles, some criteria were adopted: (1) original articles published up 

to 2017; (2) sample including elderly population; (3) protocols including physical exercise; (4) 

randomized controlled trials, randomized non-controlled trials, non-randomized controlled 



29 

 

 

trials, non-randomized and non-controlled trials; (5) Assessment of circulating IGF-1 levels; 

(6) Cognition assessment. 

 

Studies selection  

The whole process of selecting papers was conducted by 2 evaluators (AMS, TMVS), 

that fulfilled all the steps for the papers selection – from the title to abstract and article analysis. 

When disagreement between the evaluators related to some article inclusion was found, a 

meeting was carried out to make a decision. All the articles were reviewed in May of 2017. In 

addition to that, a registration was made in all databases in case of new articles with the same 

keywords showed up, so that warning messages were sent to the evaluators. 
 

RESULTS 

After the search for the mentioned keywords, 145 articles were found. In an initial 

screening, 41 articles were selected by their titles. Then, the articles were analyzed through their 

abstracts, of which 31 were excluded, remaining 10 articles to have their full-text read. For this 

systematic review, 7 articles were selected. Thus, no studies from the “warning messages” were 

included” as the articles did not match the current subject. The figure 1 shows the steps of the 

articles selection:  

 

Figure 2 – The PRISMA flowchart of the systematic review. 

Figure 2 provides information of the selected articles used in this review.  

 



30 

 

 

 

Table 1 - Characteristics of the studies that analyzed the effects of physical exercise on IGF-1 levels and cognition in the elderly. 

Study  

(year) 

Sample Type of Exercise; 

Training variables 

Intensity; 

Time/Session; 

Frequency/Week; 

Duration 

Overload  IGF-1 

measurement; 

Quantified by  

Cognition 

measurement 

(test)  

Results 

Cassilhas 

et al. 

(2007) 

[30] 

62 male elderly 

(aged 65 to 75 

years) on 3 

different 

groups: 

Control group, 

Moderate 

intensity group 

and High 

intensity group 

Resistance training; 2 sets of 

8 repetitions, 90 seconds 

between sets for chest press, 

leg press, vertical traction, 

abdominal crunch, leg curls, 

lower back exercises.   

50% of 1RM or 

80% of 1RM; 60 

min; 3 times; 24 

weeks 

Overload 

adjustment on 

week 10, 15, 

18 and 21.  

IGF-1 serum 

concentration; 

Immunoradiometric 

assay.  

Weschler adult 

intelligence 

scale III - WAIS 

III; Wechsler 

memory scale-

revised (WSM-

R); Toulouse-

Pieron’s 

concentration 

attention test; 

Rey- Osterrieth 

comples figure.  

Increased IGF-1 levels 

and cognitive 

performance 

improvement in all 

tests to Moderate 

intensity group and 

High intensity group.  

Baker et 

al. (2010) 

[12] 

28 prediabetic 

elderly (mean 

age of 70 

years), 

randomized to: 

Control group 

and Aerobic 

group 

Aerobic training; treadmill, 

stationary bicycle or 

elliptical trainer 

75-85% of heart 

rate reserve; 45-60 

min; 4 times; 24 

weeks 

NR IGF-1 plasma 

concentration; 

Radioimmunoassay  

Trail-making 

test (Trail A and 

B); Task 

Switching; 

Stroop Color-

Word 

Interference; 

Self-Ordered 

Pointing Test; 

Verbal fluency; 

Story Recall; 

List Learning.  

Maintained IGF-1 

levels and cognitive 

performance 

improvement to 

aerobic group. 

Improvement on: Trail 

B; Task switching; 

Stroop color-word 

interference and trends 

in Self-Ordered 

Pointing test and 

Verbal Fluency.  

Baker et 

al. (2010) 

[11] 

33 elderly 

(mean age of 

70 years) with 

amnestic mild 

cognitive 

Aerobic training; treadmill, 

stationary bicycle or 

elliptical trainer 

75-85% of heart 

rate reserve; 45-60 

min; 4 times; 24 

weeks 

NR IGF-1 plasma 

concentration; 

Radioimmunoassay 

Trail-making 

test (Trail A and 

B); Stroop color 

and Word test; 

Task Switching; 

Increased IGF-1 levels 

for men in the Aerobic 

group and 

improvement on 

cognition for women 



31 

 

 

impairment, 

randomized to: 

Control group 

and Aerobic 

group.  

Verbal fluency; 

Symbol digit 

modalities; 

Story Recall; 

List Learning; 

Delayed-Match-

To-Sample.  

and men (Trail B, 

Stroop color and word 

test; Task Switching; 

Verbal fluency, 

Symbol-digit 

modalities), with 

different responses 

according to sex. 

Voss et al. 

(2013) 

[31] 

65 elderly 

(mean age of 

67,3 years), 

randomized to: 

Control group 

and Aerobic 

group 

Aerobic training; walking 

on an indoor track 

60-75% of the 

maximum heart 

rate reserve, for the 

most part; 10-40 

min; 3 times; 48 

weeks 

Increment of 

5 minutes per 

session until 

week 7 

IGF-1 serum 

concentration; 

enzyme-linked 

immunosorbent 

assay 

Structural MRI; 

Functional MRI  

Reduction in IGF-1 

levels after 

intervention. Change 

in IGF-1 levels were 

correlated with 

increase in 

connectivity between 

the bilateral 

parahippocampus and 

the bilateral middle 

temporal gyrus.  

Tsai et al. 

(2015) 

[32] 

48 male elderly 

(mean age of 

71.4 ± 3.79 

years), 

randomized to: 

Control group 

and Exercise 

group. 

Resistance training; 3 sets of 

10 repetitions, 90 seconds 

between sets for biceps, 

curls, leg press, triceps 

extensions, hamstring curls, 

latissimus dorsi pull-downs, 

calves raises, and seated 

rowing. 

75-80% 1 RM; 60 

min; 3 times; 48 

weeks 

Individual 

overload  

without a 

fixed period 

IGF-1 serum 

concentration; 

chemiluminescence 

immunnoassay  

Oddball task 

with event-

related potential 

(ERP) – P3a and 

P3b  

Increased IGF-1 levels 

and cognitive 

performance  

improvement in the 

Exercise group, in 

Accuracy rate in the 

oddball condition, 

reaction time, P3a 

larger amplitude and 

trends to P3b. 

Rahe et 

al. (2015)  

[33] 

68 elderly 

(range 50-85 

years), 

randomized to: 

Cognitive 

training group; 

Multimodal training with 

cognitive training; 

Multimodal training with 

cognitive training + 

Counseling   

NR; 20 min; 2 

times; 7 weeks 

NR IGF-1 serum 

concentration; 

Chemiluminescence 

immunoassay and 

sandwich-

Dem tect.; 

Complex figure 

test; Brief test of 

attention; 

German WAIS 

III; 

Maintained IGF-1 

levels in all groups. 

Increase in cognitive 

performance in both 

groups.  



32 

 

 

NR: not reported

Cognitive 

training with 

Physical 

Activity group 

and Cognitive 

training + 

Physical 

activity + 

Counseling  

chemiluminescesce 

immunoassay.  

Regensburger 

wort 

flüssigkeits-test; 

Stroop test; Key 

search. 

Maass et 

al. (2016) 

[34] 

40 elderly 

(mean age of 

68.4 years), 

pseudo- 

randomized to: 

Control group 

and Aerobic 

group.  

Aerobic training, treadmill;  65% target heart 

rate; 30 min; 3 

times; 12 weeks 

Increment of 

5% target 

heart rate for 

4 weeks 

IGF-1 serum 

concentration; 

enzyme-linked 

immunosorbent 

assay 

Verbal learning 

and Memory 

test; Rey 

auditory verbal 

learning test; 

Complex figure 

test; Digit Span 

Test; Magnetic 

resonance 

imaging – high-

resolution 

region-of-

interest (ROI)-

based and 

voxel-based 

morphometry 

(VBM). 

Maintained IGF-1 

levels and cognitive 

performance in the 

Aerobic group. IGF-1 

levels were related to 

hippocampal volume 

changes (measured by 

voxel based-

morphometry) and 

delayed verbal recall 

performance. 



33 

 

 

 

DISCUSSION 

The aim of this review was to analyze studies that verified the effects of the physical 

exercise on IGF-1 concentrations and on cognitive functions in the elderly. From the 145 

articles found in the database, seven attended the inclusion criteria. This is the first study 

regarding the relation among IGF-1 levels, cognition and physical exercise in the elderly. Other 

reviews about the IGF-1 levels and cognition are described, but not including the effects of 

exercise on them [14,23].  

From the seven articles found in the present study, three of them verified an increase in 

IGF-1 concentrations with cognitive improvement [11, 30, 32]; the other three verified 

maintenances for this growth factor with and without cognitive improvement [12, 33, 34]; and 

the remaining study verified a decrease of IGF-1 without improvement on cognition [31]. The 

same observed that changes in IGF-1 levels were correlated with changes in functional 

connectivity [31] and Maass et al. (2016) [34] found similar results, the relation among changes 

in IGF-1 with hippocampal volume, hippocampal head volume and in the delayed verbal 

learning recall and memory test. The discussion was divided in sub-headings in order to discuss 

different points related to the studies.  

  

Samples and different responses  

Baker et al. [11] and Baker et al. [12] included the same aerobic training and 

experimental design, differentiating the samples and some measurements. Similar results were 

found related to cognition improvement in both studies, but not with IGF-1 levels. In this case, 

the differences probably had relation with the population because the training protocol, IGF-1 

quantification and cognitive tests were the same. Despite, the absence of IGF-1 change in one 

of them, the two studies represented clinical relevance because both samples presented an AD 

risk-factor. Thus, the positive results on cognition reinforced the role of aerobic exercise as a 

pretreatment in this disease [1, 35]. In a second instance, besides the difference between 

samples, there was a difference according to gender. Therefore, the changes on IGF-1 levels 

are gender-dependent [12, 32]. For healthy elderly men, the study indicated that serum IGF-1 

seemed to be associated with working memory, selective attention and executive function [38].  

In this review, only two studies are exclusively about gender [30, 32]. Cassilhas et al. 

[30], Tsai et al. [32] included only elderly men and used the resistance training at 50% and 80% 

of 1 RM; 75-80% 1 RM, respectively, three times per week during 24 and 48 weeks. The levels 

of IGF-1 increased in the resistance training group, whereas in the control group, the levels 

were maintained or unaltered. In all cognitive functions evaluated, Cassilhas et al. [30] found 

better performance compared to the control group (central executive, visual modality of short-

term, attention, short-term, long-term and episodic memory). The study of Tsai et al. [32] also 

found improvements in cognitive function, specifically executive function and attention. Also, 

significant changes in accuracy rate, reaction time, P3a amplitude from event-related potential 

in oddball task – a cognitive test paradigm, was observed. Cassilhas et al. [30] and Tsai et al. 

[32] hypothesized positive results on cognition modulated by increasing IGF-1 levels. Besides, 

the sample was composed exclusively of men and the control group of Tsai et al. [32] did not 

do any regular and systemized physical activity and did not show any changes in cognitive 

functions, or any other electrophysiological parameter.  Another point related to sample and 

groups was the frequency in Training/Exercise group and control group. 

Other observations, resulted from the experimental design of the studies, generated 

restrictions related to IGF-1 levels, physical exercise and cognitive functions. Cassilhas et al. 

[30], Voss et al. [31], Tsai et al. [32], Rahe et al. [33] and Maass et al. [34] included healthy 

elderly in their sample, while Baker et al. [11] and Baker et al. [12] had elderly with other 

conditions in their sample such as prediabetic and mild cognitive impairment elderly, 

respectively. The differences between these samples can represent a confounding factor to 



34 

 

 

 

analyze the included studies in the present review. Despite the low amount of included studies 

in this review, one point to be highlighted is that all the experiments were controlled and the 

sample was randomized, which strengthen the results. Nevertheless, two studies included 

elderly with cognitive pre-dementia conditions and interesting results were found. Thus, 

verifying the effect of physical exercise on cognitive function and IGF-1 levels in people who 

have progressive cognitive decline, as in Alzheimer’s Disease, may be a promising field for 

future studies. 

 

Training variables, cognitive function and IGF-1 

According to the seven studies, five of them inserted aerobic exercise in their 

intervention protocol [11, 12, 31, 33, 34] and two of them inserted resistance exercise [30, 32]. 

Voss et al. [31] indicated that the effects of exercise type on circulating growth factors (IGF-1, 

BDNF and VEGF) are unknown for the elderly. On the other hand, the aerobic exercise has 

been the most indicated type of exercise to improve cognition in the elderly population [1, 35] 

and this recommendation can explain why most of the papers included in this review – four out 

of seven - included aerobic exercise protocols. Regarding their results, the relation between 

aerobic exercise and cognitive improvement is inconstant, since half of them found better 

cognitive performance [11,12] after anaerobic training, whereas two studies did not find 

significant changes in co