RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta Dissertação será disponibilizado somente a partir de 23/08/2025. Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia OCORRÊNCIA DE MALFORMAÇÕES ENCEFÁLICAS EM CÃES RAFAEL FRANCISCO BONITO DE SOUZA Botucatu - SP 2024 Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia OCORRÊNCIA DE MALFORMAÇÕES ENCEFÁLICAS EM CÃES RAFAEL FRANCISCO BONITO DE SOUZA Dissertação apresentada junto ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária para obtenção do título de Mestre. Orientador: Prof. Dr. Rogério Martins Amorim. Botucatu - SP 2024 D467o De Souza, Rafael Francisco Bonito Ocorre ncia de malformaço es encefa licas em ca es / Rafael Francisco Bonito De Souza. -- Botucatu, 2025 109 p. : il., tabs. Dissertaça o (mestrado profissional) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Faculdade de Medicina Veterina ria e Zootecnia, Botucatu Orientador: Roge rio Martins Amorim 1. Ence falo. 2. Canino. 3. Ressona ncia Magne tica. 4. Tomogra fica Computadorizada. I. Tí tulo. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Dados fornecidos pelo autor(a). Nome do autor (a): Rafael Francisco Bonito de Souza Título: OCORRÊNCIA DE MALFORMAÇÕES ENCEFÁLICAS EM CÃES BANCA EXAMINADORA Profa. Dr. Rogério Martins Amorim Orientador Departamento de Clínica Médica Veterinária, FMVZ - UNESP - Botucatu/SP Prof. Dr. Maria Lucia Gomes Lourenço Membro Departamento de Clínica Médica Veterinária, FMVZ - UNESP - Botucatu/SP Prof. Dr. Danuta Pulz Doiche Membro Departamento de Diagnóstico por Imagem, FCAV – UNESP, Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias - Câmpus de Jaboticabal Data da defesa: 23/08/2024 Agradecimentos Primeiramente, agradeço à minha mãe, que sempre foi minha maior inspiração. Foi ela quem me motivou a estudar, a ser alguém diferente e, principalmente, a seguir a área da neurologia. Graças a ela, desenvolvi um profundo amor pelo aprendizado e pelo ensino, o que despertou em mim o desejo de me tornar mestre e, um dia, compartilhar conhecimento como professor. Sou igualmente grato ao meu pai e ao meu irmãozinho Gustavo, pelo apoio e companheirismo ao longo dessa jornada. Agradeço também aos meus amigos, que estiveram ao meu lado nos momentos mais desafiadores, e aos meus companheiros de quatro patas – Thor, Zayron, Bruce, Tony, Mingau, Taz, Princesa e Chucky. Mesmo que alguns deles não estejam mais aqui, cada um deixou sua marca e tornou essa caminhada mais leve. Um agradecimento especial ao meu orientador, Rogério, que me deu uma grande oportunidade e acreditou no meu potencial. Sua orientação foi essencial para que eu pudesse chegar até aqui. Além dele, sou imensamente grato a Maíra, Jean e Emerson, pessoas sensacionais que confiaram em mim e abriram portas que eu nunca imaginei ter. Também estendo minha gratidão à banca avaliadora, cujo tempo e dedicação foram fundamentais para a construção deste trabalho. Suas considerações e contribuições enriqueceram ainda mais este estudo. Agradeço também a toda a infraestrutura da FMVZ UNESP de Botucatu, aos funcionários da pós-graduação, aos residentes e professores da Clínica Médica de Pequenos Animais, e ao Heraldo, responsável pela ressonância magnética, pelo suporte e dedicação. Por fim, um agradecimento ao Claudinei, a primeira pessoa a me ajudar nesta universidade. Sua paciência e apoio foram fundamentais para que eu pudesse me organizar e adequar meus documentos para o estágio obrigatório. Sua generosidade e tranquilidade fizeram toda a diferença no início da minha trajetória. O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES). Resumo As malformações encefálicas são anormalidades estruturais ou funcionais que impactam negativamente o desenvolvimento neurológico em cães. Essas condições patológicas podem ter origem genética, com envolvimento ou não de fatores ambientais, tóxicos, infecciosos, inflamatórios, resultando na manifestação de sinais neurológicos durante a fase de crescimento dos animais. Este estudo teve como objetivo descrever a ocorrência, aspectos clínicos, raças acometidas, sexo, tipo de crânio e média de idade em cães com malformações encefálicas atendidos pelo Serviço de Neurologia Veterinária do Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – Unesp – campus Botucatu-SP, no período de 2012 a 2022. Foram incluídos no estudo cães de até seis anos de idade com sinais neurológicos encefálicos, submetidos a exames de tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM). Durante o período avaliado foram identificados 494 cães (374 RM/120 TC) que atenderam aos critérios de inclusão, dos quais 55 (11,13%) apresentaram malformações encefálicas. Destes 55 cães, 27 (49,09%) eram braquicefálicos e 28 (50,9%) eram mesocefálicos. Cães sem raça definida, representaram a maior população dos casos analisados, sendo todos eles mesocefálicos (n=17 / 30,9%), seguidos por Shih-Tzu (n=9 / 16,4%), Pinscher (n=7 / 12,7%), Lhasa- Apso (n=3 / 5,5%), Chihuahua (n=3 / 5,5%) e Pug (n=2 / 3,6%). Outras raças como Bulldog, Yorkshire, Bulldog inglês, Boston Terrier, São Bernardo, Poodle miniatura, Beagle, Cavalier King Charles Spaniel, Labrador, Pastor Suíço e Cocker Spaniel foram representadas por apenas um indivíduo por raça (n=1 / 1,8%). Entre as malformações observadas, a Hidrocefalia foi a mais prevalente (n=34 / 61,81%), seguida por Chiari-Like (n= 6 / 10,9%), Hipoplasia Cerebelar (n=3 / 5,45%), Porencefalia (n=3 / 5,45%), Lisencefalia (n=3 / 5,45%), Cisto Aracnoide Quadrigeminal (n=3 / 5,45%), Meningoencefalocele (n=1 / 1,81%), Polimicrogiria (n=1 / 1,81%) e Hidranencefalia (n=1 / 1,81%). Os sinais clínicos observados apresentavam correlação neuroanatômica com o local da malformação. Foram observadas crises epilépticas (n=39 / 70,9%), alterações comportamentais, incluindo andar em círculos compulsivos (n=23 / 41,81%), resposta de ameaça diminuída ou ausente (n=23 / 41,81%), cegueira (n=14 / 25,45%), déficits proprioceptivos (n=17 / 30,9%), paresia dos membros (n=11 / 20%), hipermetria (n=11 / 20%), desvio lateral de cabeça (n=9 / 16,36%), ataxia cerebelar (n=6 / 10,9%), sensibilidade nasal diminuída ou ausente (n=5 / 9,09%). Alguns casos também apresentaram desequilíbrio (n=3 / 5,45%), tremor de intenção (n=3 / 5,45%), pressão da cabeça contra objetos (n=3 / 5,45%), cervicalgia (n=2 / 3,63%) e prurido cervical (n=1 / 1,81%). Embora muitas malformações encefálicas em cães não possuam tratamento efetivo, o uso de medicamentos e/ou procedimentos cirúrgicos pode contribuir para minimizar os déficits neurológicos e melhorar a qualidade de vida dos animais afetados. Em comparação com humanos que apresentam malformações encefálicas, especialmente aquelas que afetam áreas cognitivas, observa-se notável diferença na qualidade de vida, com os cães demonstrando uma melhor adaptação. A realização de exame neurológico detalhado, seguido por neuroimagem avançada é fundamental para um diagnóstico precoce e a implementação de medidas terapêuticas que visem melhorar o prognóstico e a qualidade de vida do animal. Palavras-Chave: Encéfalo; Canino; Ressonância Magnética; Tomografia Computadorizada. Abstract Brain malformations are structural or functional abnormalities that negatively impact neurological development in dogs. These pathological conditions can have a genetic origin, with or without the involvement of environmental, toxic, infectious, or inflammatory factors, resulting in the manifestation of neurological signs during the animals' growth phase. This study aimed to describe the occurrence, clinical aspects, affected breeds, sex, skull type, and average age in dogs with cerebral malformations treated by the Veterinary Neurology Service at the Veterinary Teaching Hospital, School of Veterinary Medicine and Animal Science – Unesp, Botucatu campus, from 2012 to 2022. The study included dogs up to six years of age with neurological signs of cerebral origin, who underwent computed tomography (CT) and/or magnetic resonance imaging (MRI). During the evaluated period, 494 dogs (374 MRI/120 CT) meeting the inclusion criteria were identified, of which 55 (11.13%) presented cerebral malformations. Among these 55 dogs, 27 (49.09%) were brachycephalic and 28 (50.9%) were mesocephalic. Mixed-breed dogs represented the largest population among the analyzed cases, with all being mesocephalic (n=17 / 30.9%), followed by Shih Tzus (n=9 / 16.4%), Pinschers (n=7 / 12.7%), Lhasa Apsos (n=3 / 5.5%), Chihuahuas (n=3 / 5.5%), and Pugs (n=2 / 3.6%). Other breeds, such as Bulldog, Yorkshire Terrier, English Bulldog, Boston Terrier, Saint Bernard, Miniature Poodle, Beagle, Cavalier King Charles Spaniel, Labrador, Swiss Shepherd, and Cocker Spaniel, were represented by only one individual per breed (n=1 / 1.8%). Among the observed malformations, hydrocephalus was the most prevalent (n=34 / 61.81%), followed by Chiari-Like malformation (n=6 / 10.9%), cerebellar hypoplasia (n=3 / 5.45%), porencephaly (n=3 / 5.45%), lissencephaly (n=3 / 5.45%), quadrigeminal arachnoid cyst (n=3 / 5.45%), meningoencephalocele (n=1 / 1.81%), polymicrogyria (n=1 / 1.81%), and hydranencephaly (n=1 / 1.81%). The clinical signs observed correlated neuroanatomically with the location of the malformation. Epileptic seizures were common (n=39 / 70.9%), along with behavioral changes, such as compulsive circling (n=23 / 41.81%), diminished or absent menace response (n=23 / 41.81%), blindness (n=14 / 25.45%), proprioceptive deficits (n=17 / 30.9%), limb paresis (n=11 / 20%), hypermetria (n=11 / 20%), lateral head deviation (n=9 / 16.36%), cerebellar ataxia (n=6 / 10.9%), and decreased or absent nasal sensitivity (n=5 / 9.09%). Some cases also exhibited imbalance (n=3 / 5.45%), intention tremor (n=3 / 5.45%), head pressing against objects (n=3 / 5.45%), cervical pain (n=2 / 3.63%), and cervical pruritus (n=1 / 1.81%). Although many cerebral malformations in dogs lack effective treatment, medications and/or surgical procedures can help minimize neurological deficits and improve the quality of life for affected animals. Compared to humans with cerebral malformations, especially those affecting cognitive areas, dogs demonstrate a notable difference in quality of life, with better adaptation observed. Conducting a detailed neurological examination, followed by advanced neuroimaging, is crucial for early diagnosis and the implementation of therapeutic measures aimed at improving the clinical prognosis and quality of life of the animals. Keywords: Cerebrum; Canine; Magnetic Resonance Imaging; Computed Tomography. LISTA DE FIGURAS CAPÍTULO 1 Figura 1: Ressonância magnética de cão jovem com hidrocefalia. ................. 18 Figura 2: Ressonância magnética Hidrocefalia obstrutiva em criança de 17 anos. ........................................................................................................................ 20 Figura 3: Ressonância magnética de cães com porencefalia. ......................... 22 Figura 4: Achados de ressonância magnética cerebral de paciente humano com porencefalia e hipoplasia cerebelar. ................................................................. 24 Figura 5: Cálculo da razão da fossa caudal (CFR) em imagens cerebrais sagitais médias, de cão controle. .................................................................................. 25 Figura 6: Imagens cerebrais de ressonância magnética sagital média de cães da raça Eurasier com hipoplasia do vermis cerebelar. ..................................... 26 Figura 7: Ressonância magnética de criança com síndrome de Dandy Walker. ........................................................................................................................ 27 Figura 8: Ressonância magnética de cérebro e medula espinhal cervical de um cão mesocefálico normal e um cão da raça Cavalier King Charles Spaniel com uma malformação semelhante à Chiari. ........................................................... 29 Figura 9: Ressonância magnética de humano com síndrome de Chiari-Like. . 31 Figura 10: Ressonância magnética de um Schnauzer Miniatura de um ano de idade com holoprosencefalia. .......................................................................... 33 Figura 11: Ressonância magnética de criança de oito anos diagnosticado com holoprosencefalia. ............................................................................................ 34 Figura 12: Ressonâncias magnéticas ponderadas em T2 SSFSE (Spin Echo Fast Spin Echo) axial e coronal de três pacientes diferentes com anormalidades que fazem parte do espectro da displasia septo-óptica. ................................... 36 Figura 13: Ressonância magnética cerebral de cães da raça Shih Tzu com lisencefalia ....................................................................................................... 37 Figura 14: Lisencefalia Tipo 1,córtex espesso com amplos giros e interface plana, suave de substância cinzenta e branca, ranhuras laterais em linha reta ou oblíqua e rasa. ................................................................................................. 39 Figura 15: Lisencefalia tipo 2, imagens com aspecto espessado, polimicrogiria associada a hipomielinização da substância branca subjacente. ..................... 39 Figura 16: As imagens de ressonância magnética descritas mostram um caso de polimicrogiria em um Poodle Standard de cinco meses de idade. ............... 41 Figura 17: Ressonâncias magnéticas de pacientes humanos com polimicrogiria. ........................................................................................................................ 42 Figura 18: Ressonância magnética de cérebro de um cão com meningoencefalocele etmoidal intranasal grave. .............................................. 44 Figura 19: Ressonância magnética de humano com meningoencefalocele em direção ao seio esfenoidal. .............................................................................. 45 Figura 20: Ressonância magnética de um cão com cisto quadrigeminal. ....... 46 Figura 21: Ressonância Magnética de paciente humano diagnósticado com cisto aracnoide após três anos de pós-operatório. ................................................... 47 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS DW – Dandy-Walker HPE – Hidranencefalia LCR – Líquido Cefalorraquidiano MC– Malformação de Chiari RM – Ressonância Magnética SE – Spin-Eco SNC – Sistema Nervoso Central SM – Siringomielia TC – Tomografia Computadorizada SUMÁRIO CAPÍTULO 1 1. INTRODUÇÃO............................................................................................. 14 2. REVISÃO DE LITERATURA ....................................................................... 16 2.1. Hidrocefalia ............................................................................................ 16 2.2. Porencefalia ........................................................................................... 21 2.3. Síndrome de Dandy Walker e Hipoplasia do Vérmis Posterior Cerebelar/ Malformações Cerebelares ........................................................................... 24 2.4. Síndrome de Chiari ou Síndrome da Malformação Caudal Occipital ...... 28 2.5. Holoprosencefalia .................................................................................. 32 2.6. Lisencefalia ............................................................................................ 36 2.7. Polimicrogiria ......................................................................................... 40 2.8. Meningoencefalocele e Encefalocele ..................................................... 43 2.9. Cisto Quadrigeminal .............................................................................. 45 3. OBJETIVOS ................................................................................................ 47 3.1. Objetivo Geral ........................................................................................ 47 3.2. Objetivos Específicos............................................................................. 48 4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 48 CAPÍTULO 2 – TRABALHO CIENTÍFICO ....................................................... 69 Clinical and neuroimaging features of encephalic malformation in dogs. 69 INTRODUCTION ............................................................................................. 70 MATERIALS AND METHODS......................................................................... 70 RESULTS ........................................................................................................ 73 DISCUSSION .................................................................................................. 77 Hydrocephalus .............................................................................................. 77 Chiari-Like syndrome .................................................................................... 78 Cerebellar hypoplasia ................................................................................... 78 Porencephaly and Hydranencephaly ............................................................ 79 Lissencephaly ............................................................................................... 79 Quadrigeminal cysts ..................................................................................... 80 Meningoencephalocele ................................................................................. 80 Polymicrogyria .............................................................................................. 81 CONCLUSION ................................................................................................. 81 REFERENCES ................................................................................................ 82 14 1. INTRODUÇÃO O desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) em cães origina-se a partir da diferenciação da neuroectoderma (RAMOS, 2007; POIRIER, A et al., 2018). A placa neural, que é a precursora do SNC, dá origem ao tubo neural, uma estrutura composta por uma única camada de células neuroepiteliais altamente polarizadas. Isso resulta em aumento na seleção do transporte de proteínas transmembranas (LEIBOVITZ, Z.; LERMAN-SAGIE, T & HADDAD, L. 2022). Posteriormente, ocorre o desenvolvimento do cérebro primitivo, que é composto pelo prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo (SILVEIRA et al., 2021). O prosencéfalo se divide em telencéfalo e diencéfalo por meio da formação, clivagem e desenvolvimento da linha média (CONSTANTINO, 2012; SILVEIRA et al., 2021). Qualquer alteração no desenvolvimento dessas regiões pode levar a malformações no cérebro em desenvolvimento (SILVEIRA et al., 2021). As malformações encefálicas são caracterizadas como anomalias estruturais e funcionais no encéfalo (CHAUDHARI, B. P.; HO, M. L. 2022; SPIETH, S; HAHN, G, 2024). "Malformações" vem do latim, com "mal-" significando "mau" e "formações" derivando de "formatio", que significa "forma" (COLLEGIATE, 2003; REZENDE, J.M. 2011). "Encefálicas" tem origem no grego "enkephalos" (encéfalo), com "en-" significando "dentro" e "kephalé" significando "cabeça" (DIAS FILHO, 2003; GABAUDAN, 2013). Portanto, "malformações encefálicas" refere-se a "formações defeituosas das estruturas dentro da cabeça" (; REZENDE, J.M. 2011; GABAUDAN, 2013; SPIETH, S; HAHN, G, 2024). Essas malformações podem ser influenciadas por fatores genéticos e/ou ambientais (DAHMER et al., 2012; DE DE OLIVEIRA PINHEIRO, DE SOUZA, 2017; MACIEL; STTAHLBERG, 2023). Portanto, os cães podem apresentar diferentes causas para as alterações congênitas em seus encéfalos, resultando em alterações anatômicas e fisiológicas, que se manifestam por meio de sinais clínicos que podem variar entre as diferentes malformações (FRADE et al., 2018; ESTEVAM, TONIOLLO & APPARICIO 2024). As infecções intrauterinas durante a formação do sistema nervoso, como a causada por infecção por parainfluenza canina, podem levar a necrose do aqueduto mesencefálico, e consequentemente quadros obstrutivos nos ventrículos cerebrais, causando hidrocefalia (BAUMGÄRTNER et al., 1982; THOMAS, 2010; ESTEVAM, TONIOLLO & APPARICIO, 2024). 15 Na Medicina Veterinária, não foram encontrados estudos que abordem dados epidemiológicos sobre a prevalência dessas malformações na população canina. No entanto, em humanos, existem diversos estudos com estimativas de prevalência para algumas malformações, tais como: Hidrocefalia com uma incidência de até 1,1 em cada 1000 recém-nascidos (ETCHEGARAY et al., 2020); Síndrome de Chiari-Like com uma ocorrência estimada em 1 em cada 1000 recém-nascidos (LANGRIDGE; PHILLIPS; CHOI, 2017; MASSIMI; CALDARELLI; DI ROCCO 2020); síndrome de Dandy-Walker com uma prevalência geral de 6,79 por 100.000 nascimentos em um estudo com 8.028.454 crianças analisadas (SANTORO et al., 2019); Lissencefalia tipo I, com uma prevalência de 11,7 por milhão de nascimentos nos Países Baixos entre 1980 e 1988, e uma incidência global estimada em torno de 1,2 a cada 100.000 nascimentos (ALHASAN; MATHKOUR; MILBURN, 2015); e Porencefalia, Esquizencefalia e Hidranencefalia, que apresentaram uma taxa de prevalência geral de 8,3 por 100.000 nascidos vivos (HINO-FUKUYO et al., 2016). A falta de dados epidemiológicos específicos sobre malformações encefálicas em cães representa uma lacuna significativa no conhecimento médico veterinário, portanto compreender a prevalência dessas condições, assim como os fatores genéticos e ambientais que as desencadeiam, é crucial para melhorar o diagnóstico precoce, tratamento e prevenção (DAMÉ; RIET-CORREA & SCHILD, 2013). Além disso, o estabelecimento de paralelos com estudos em humanos pode fornecer dados valiosos e orientar futuras pesquisas tanto na Medicina Veterinária quanto na humana. Dada a complexidade do desenvolvimento do SNC em cães e a diversidade de fatores que podem influenciar as malformações encefálicas, destacamos uma base multifatorial, envolvendo componentes genéticos e ambientais. A revisão da literatura buscará identificar padrões epidemiológicos, características clínicas e possíveis associações com o objetivo de contribuir para a compreensão abrangente dessas condições em cães. A hipótese deste estudo é que as malformações encefálicas são mais prevalentes do que o registrado na literatura, em parte devido à maioria dos estudos tratar-se de relatos de casos isolados. No presente estudo durante o período de 2012 a 2022, foram identificados 494 cães (374 RM/120 TC) que atenderam aos critérios de inclusão, dos quais 55 (11,13%) apresentaram malformações encefálicas. Apesar da gravidade das doenças, que indicam um grande comprometimento da massa encefálica, os cães tendem a manifestar sinais clínicos mais brandos do que os humanos com a mesma enfermidade. Isso resulta em uma melhor qualidade de vida para os cães, proporcionando mais bem-estar físico, mental e social tanto 49 ALI, Hossam Tharwat. Polymicrogyria. In: Congenital Brain Malformations: Clinical and Surgical Aspects. Cham: Springer Nature Switzerland, 2024. p. 209-223. ALLEN, Andrew S.; GARTNER, Kenneth W.; CHURCHILL, William S.; JONES, David L. Diverse genetic causes of polymicrogyria with epilepsy. 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