RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 27/05/2026. Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Instituto de Biociências – Câmpus de Botucatu Programa de Pós-graduação em Biometria Avaliação da densidade mamária em mamografias utilizando inteligência artificial Naila Camila da Rocha Botucatu 2024 Naila Camila da Rocha Avaliação da densidade mamária em mamografias utilizando inteligência artificial Tese de Doutorado apresentada ao Curso de Programa de Pós-graduação em Biometria da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” como parte dos requisitos necessários para a obtenção do título de Doutor em Biometria. Orientador: Prof(a). Dr(a). Liciana Vaz de Arruda Silveira Coorientador: Prof. Dr. José Eduardo Corrente Prof. Dr. Eduardo Carvalho Pessoa Botucatu 2024 D224a da Rocha, Naila Camila Avaliação da densidade mamária em mamografias utilizando inteligência artificial / Naila Camila da Rocha. -- Botucatu, 2024 96 p. : il., tabs., fotos Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Instituto de Biociências, Botucatu Orientadora: Liciana Vaz de Arruda Silveira Coorientador: José Eduardo Corrente 1. Redes Neurais Convolucionais. 2. Densidade Mamária. 3. Mamografia. 4. Câncer de Mama. 5. Diagnóstico Auxiliado por Computador. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Dados fornecidos pelo autor(a). CERTIFICADO DE APROVAÇÃO Câmpus de Botucatu UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Avaliação da densidade mamária em mamografias utilizando inteligência artificialTÍTULO DA TESE: AUTORA: NAILA CAMILA DA ROCHA ORIENTADORA: LICIANA VAZ DE ARRUDA SILVEIRA COORIENTADOR: EDUARDO CARVALHO PESSOA COORIENTADOR: JOSÉ EDUARDO CORRENTE Aprovada como parte das exigências para obtenção do Título de Doutora em , pela Comissão Examinadora: Profa. Dra. LICIANA VAZ DE ARRUDA SILVEIRA (Participaçao Presencial) Departamento de Biodiversidade e Bioestatistica / Instituto de Biociencias de Botucatu - Unesp Prof. Dr. LUIS GUSTAVO MODELLI DE ANDRADE (Participaçao Presencial) Laboratório de Ciências de Dados e Análise Preditiva em Saúde do HCFMB (LabData) / HCFMB Prof. Dr. GUILHERME JORDÃO DE MAGALHÃES ROSA (Participaçao Virtual) Animal & Dairy Science / University of Wisconsin-Madison Prof. Dr. JOÃO RICARDO REBOUÇAS DÓREA (Participaçao Virtual) Animal & Dairy Science / University of Wisconsin-Madison Instituto de Biociências - Câmpus de Botucatu - Rua Doutor Antonio Celso Wagner Zanin, s/nº, 18618970 https://www.ibb.unesp.br/#!/ensino/pos-graduacao/programas-stricto-sensu/pg-biometria/CNPJ: 48031918002259. CERTIFICADO DE APROVAÇÃO Câmpus de Botucatu UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA Profa. Dra. LIDIA RAQUEL DE CARVALHO (Participaçao Presencial) Departamento de Biodiversidade e Bioestatistica / Instituto de Biociências de Botucatu - Unesp Botucatu, 27 de novembro de 2024 Instituto de Biociências - Câmpus de Botucatu - Rua Doutor Antonio Celso Wagner Zanin, s/nº, 18618970 https://www.ibb.unesp.br/#!/ensino/pos-graduacao/programas-stricto-sensu/pg-biometria/CNPJ: 48031918002259. Amanda Regina Sanches Assistente Administrativo II da Seção Técnica de Pós-graduação do Instituto de Biociências Dedico este trabalho a Deus, por me conceder força e sabedoria em cada etapa desta jornada. Ao meu amado esposo, Abner Macola, e à minha família, que sempre foram meu pilar de sustentação e minha maior fonte de inspiração para seguir em frente. Agradecimentos Primeiramente, agradeço a Deus pela oportunidade e por mais essa conquista. Agradeço ao meu esposo, Abner Macola, pelo incentivo e apoio durante toda essa jornada. À minha família, que é minha base e motivação para seguir em frente no caminho do crescimento profissional. Agradeço a todos os professores do curso de doutorado em Biometria e aos demais funcionários do Departamento de Bioestatística, que, direta ou indiretamente, contribuíram para esta etapa da minha formação. À Prof(a). Dr(a). Liciana Vaz de Arruda Silveira, pela atenciosa orientação na elaboração deste trabalho e, sobretudo, pela valiosa contribuição à minha formação acadêmica. Aos meus coorientadores, Prof. Dr. José Eduardo Corrente e Prof. Dr. Eduardo Carvalho Pessoa, pelas correções, sugestões, orientações e, acima de tudo, pela disponi- bilidade e paciência durante todo esse período. Ao Prof. Dr. Guilherme Rosa, da University of Wisconsin-Madison, pela su- pervisão internacional única, que tornou essa experiência muito mais enriquecedora para minha trajetória acadêmica, sempre me incentivando e contribuindo para o meu desenvolvimento. Agradeço à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) por viabilizar minha participação no Programa de Doutorado-Sanduíche no Exterior (PDSE) durante este último ano de curso. Entrega o teu caminho ao Senhor; confia nele, e ele tudo fará. Salmos 37:5 Resumo O câncer de mama é o mais comum entre as mulheres em todo o mundo, e a detecção precoce por meio de mamografia é fundamental para um prognóstico melhor. No entanto, a presença de tecido mamário denso, classificado como BI-RADS C ou D, aumenta o risco de câncer e dificulta a detecção precoce. Além disso, fatores socioeconômicos podem influenciar a densidade mamária, e a avaliação subjetiva por especialistas pode resultar em variabilidade nas análises. Pesquisas recentes também investigam fatores biológicos, como o tipo sanguíneo, em relação à densidade mamária. Este estudo visa investigar as associações entre a densidade mamária, fatores socioeconômicos e biológicos, e desen- volver uma abordagem objetiva baseada em visão computacional para avaliar a densidade mamária e detectar anomalias nas mamografias. A análise foi realizada com base em 7.581 registros de pacientes com 18 anos ou mais, considerando categorias BI-RADS e fatores sociodemográficos. Além disso, uma Rede Neural Convolucional Personalizada (CD-CNN), integrada com uma Máquina de Aprendizagem Extrema (ELM), foi treinada utilizando um conjunto de dados de 10.371 mamografias para prever a densidade ma- mária e identificar anomalias. Fatores socioeconômicos, como educação, estado civil e ocupação, mostraram-se significativamente associados à densidade mamária. O modelo de aprendizado profundo apresentou excelente desempenho, com acurácia de 95,4%, es- pecificidade de 98,0% e sensibilidade de 92,5%. O sistema de classificação de densidade e o consenso dos especialistas apresentou um alto nível de concordância, com um Kappa Ponderado de 0,90 (IC 95%: 0,82–0,98). No mini-MIAS, um conjunto de dados externo e independente, o modelo alcançou precisão, especificidade e sensibilidade de 73,9%, 87,1% e 74,7%, respectivamente. O modelo também demonstrou resultados robustos na identificação de anomalias específicas, como distorção arquitetural e espessamento ou retração da pele/areola. Tanto fatores socioeconômicos quanto biológicos influenciam a densidade mamária, impactando o risco de câncer de mama. A integração de métodos baseados em inteligência artificial na análise de mamografias melhora a objetividade e a precisão da avaliação da densidade mamária, potencialmente aprimorando a detecção precoce do câncer. Palavras-chave: Redes Neurais Convolucionais, Densidade Mamária, Mamografia, Cân- cer de Mama, Diagnóstico Auxiliado por Computador, Fatores Socioeconômicos. Abstract Breast cancer is the most prevalent cancer among women globally, with early detec- tion via mammography crucial for improving outcomes. However, dense breast tissue, classified as BI-RADS C or D, increases the risk of cancer and complicates early detec- tion. Additionally, socioeconomic factors can influence breast density, and subjective assessments by specialists may result in variability in evaluations. Emerging research also explores biological factors like blood type in relation to breast density.This study aims to investigate the associations between breast density, socioeconomic and biologi- cal factors, and to develop an objective, computer vision-based approach for assessing breast density and detecting abnormalities in mammograms. The analysis involved 7,581 records from patients aged 18 and older, examining mammographic BI-RADS categories and sociodemographic factors. Additionally, a Custom-Designed Convolutional Neural Network (CD-CNN) integrated with an Extreme Learning Machine (ELM) was trained using a dataset of 10,371 mammograms to predict breast density and detect anomalies. Socioeconomic factors such as education, marital status, and occupation were significantly associated with breast density. The deep learning model demonstrated high accuracy, with a testing accuracy, specificity and sensitivity recorded at 95.4%, 98.0% and 92.5%, respectively. The agreement between the density classification system and the specialists’ consensus showed a strong concordance, with a Weighted Kappa statistic of 0.90 (95% CI: 0.82–0.98). In the mini-MIAS, an external and independent dataset, the model achieved accuracy, specificity, and sensitivity of 73.9%, 87.1%, and 74.7%, respectively. The model also demonstrated strong results in identifying specific abnormalities like architectural distortion and Skin/Areolar Thickening or Retraction. Both socioeconomic and biological factors influence breast density, which in turn affects breast cancer risk. The integration of AI-based methods for mammogram analysis improves the objectivity and accuracy of breast density assessment, potentially enhancing early cancer detection efforts. Keywords: Convolutional Neural Networks, Breast Density, Mammography, Breast Cancer, Computer-Aided Diagnosis, Socioeconomic Factors. Sumário 1 INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.1 Objetivo Principal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.2 Objetivo Secundário . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.3 Objetivos Específicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA . . . . . . . . . . . . . . . 6 3.1 Trabalhos relacionados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3.2 Densidade mamária . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.3 Mamografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3.4 Fatores socioeconômicos e biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.5 Inteligência artificial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.6 Redes neurais convolucionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 4 METODOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.1 Apresentação dos dados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 4.2 Determinação dos métodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 4.3 Validação Externa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 5 RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 5.1 Artigo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 5.2 Artigo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 6 DISCUSSÃO E CONCLUSÃO GERAL . . . . . . . . . . . . 86 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 1 1 INTRODUÇÃO O câncer de mama é atualmente o tipo de câncer mais prevalente entre as mulheres em todo o mundo e a principal causa de morte por câncer nesse grupo (SIEGEL et al., 2023; MARCON et al., 2024; SUNG et al., 2021). Em 2022, foi o câncer mais comum entre mulheres em 157 dos 185 países analisados, segundo WHO (2024). A doença afeta mulheres globalmente a partir da puberdade, com taxas de incidência aumentando significativamente na vida adulta. Em países desenvolvidos, estima-se que 1 em cada 12 mulheres será diagnosticada com câncer de mama ao longo da vida, e 1 em 71 morrerá em decorrência da doença. Já em países com baixo Índice de Desenvolvimento Humano (IDH), o risco de diagnóstico ao longo da vida é de 1 em 27 mulheres, com 1 em 48 falecendo devido à doença (BCRF, 2024; WHO, 2024). O câncer de mama é um grupo de doenças caracterizadas pela divisão celular descontrolada e alterações no tecido mamário (MACDONALD; ACS; M, 2022), que tipicamente começam nos lóbulos glandulares e ductos do tecido fibroglandular. Os fatores de risco incluem idade, fatores genéticos e hereditários, história reprodutiva e hormonal, bem como aspectos ambientais e comportamentais (HARRIS et al., 2012; STREET, ). A alta densidade mamária é considerada um fator de risco independente para o câncer de mama (KERLIKOWSKE et al., 1995). Em uma abordagem genética, os genes BRCA1 e BRCA2, localizados nos cro- mossomos 17 e 13, são fundamentais no contexto do câncer de mama, pois mutações neles aumentam significativamente o risco de desenvolver câncer de mama e de ovário. Ambos produzem proteínas que auxiliam na reparação de danos ao DNA e atuam como supressores tumorais. Mutações herdadas nesses genes podem impactar a prevenção e o tratamento, tanto para a pessoa testada quanto para seus familiares. Mulheres portadoras Capítulo 1. INTRODUÇÃO 2 dessas mutações podem optar por vigilância aumentada, quimioprevenção ou cirurgia profilática, como a mastectomia preventiva (KUCHENBAECKER et al., 2017; LI et al., 2022; FACKENTHAL; OLOPADE, 2007). A detecção precoce do câncer de mama é crucial para aumentar as taxas de sucesso do tratamento e reduzir a mortalidade (KERLIKOWSKE et al., 1995). Existem duas estratégias principais para a detecção precoce: o rastreamento populacional e o diagnóstico precoce em indivíduos sintomáticos. A mamografia é considerada o exame padrão-ouro para o rastreamento da doença, pois pode identificar alterações suspeitas antes do aparecimento de sintomas, segundo autores como Kerlikowske et al. (1995), Marcon et al. (2024). No entanto, a eficácia da mamografia pode ser limitada pela densidade mamária, que reduz a sensibilidade do exame na detecção de tumores devido à maior proporção de tecido fibroglandular (SICKLES et al., 2013; PISANO et al., 2005). Embora existam métodos alternativos, a mamografia continua sendo a base dos programas de rastreamento devido à sua relação custo-efetividade e histórico de sucesso comprovado. Trata-se de uma tecnologia amplamente acessível e relativamente barata em comparação a outros métodos de imagem, como a própria ressonância magnética (RM) e a ultrassonografia (MACDONALD; ACS; M, 2022; URBAN et al., 2023; ANDRADE et al., 2023). Evidências de nível I confirmam que a mamografia é eficaz no diagnóstico de câncer de mama em estágio inicial e na redução da mortalidade pela doença (MARCON et al., 2024). A densidade mamária é definida como a quantidade de tecido fibroglandular em relação ao tecido adiposo visível em uma mamografia. É um fator de risco estabelecido e independente para o câncer de mama, como ressaltado por Kerlikowske et al. (1995), Pisano et al. (2005). Mulheres com mamas heterogeneamente densas ou extremamente densas (categorias BI-RADS C ou D) apresentam um risco aumentado de desenvolver a doença, sendo aproximadamente 1,2 vezes maior para a categoria C e 2,1 vezes maior para a categoria D (FREER, 2015). O Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS), desenvolvido pelo Colégio Americano de Radiologia (SICKLES et al., 2013), padroniza a classificação da densidade mamária em quatro categorias: (A) quase inteiramente gordurosa; (B) áreas dispersas de densidade fibroglandular; (C) heterogeneamente densa; e (D) extremamente Capítulo 1. INTRODUÇÃO 3 densa. Apesar da importância dessa classificação, a avaliação da densidade mamária é subjetiva, dependendo da interpretação individual dos radiologistas, o que pode levar a inconsistências e divergências nos diagnósticos (NITHYA; SANTHI, 2021; GUPTA et al., 2022). Nos últimos anos, o desenvolvimento de algoritmos de Inteligência Artificial (IA), especialmente em Machine Learning e Deep Learning, tem proporcionado avanços significativos na análise de imagens médicas, como salientado por Bahl (2021). Sis- temas de Diagnóstico Auxiliado por Computador (CAD) surgiram como ferramentas promissoras para auxiliar os médicos na avaliação da densidade mamária e detecção de achados mamográficos, reduzindo a subjetividade e aumentando a precisão diagnóstica (VIKRAMATHITHAN et al., 2021; MOHAMMED; NADJIA, 2021; HUANG; LIN, 2021). Autores argumentam que esses sistemas podem reduzir subjetividades, e que o uso de métodos automáticos para avaliação da densidade mamária reduz inconsistências, atu- ando como uma segunda opinião mais objetiva para o especialista (VIKRAMATHITHAN et al., 2021; MOHAMMED; NADJIA, 2021). Vikramathithan et al. (2021) também en- fatizam a mamografia como fundamental na detecção de neoplasias mamárias, e que as ferramentas CAD têm desempenhado um papel importante no apoio ao diagnóstico radiológico. Este contexto motivou a realização de duas pesquisas complementares. A primeira investigou as associações entre densidade mamária e fatores sociodemográficos e bioló- gicos, buscando compreender como essas variáveis influenciam os padrões de densidade mamária e suas potenciais implicações para o risco de câncer de mama e práticas de rastreamento. A segunda pesquisa concentrou-se no desenvolvimento e avaliação de uma abordagem baseada em visão computacional, utilizando técnicas de Deep Learning, para avaliar objetivamente a densidade mamária e detectar possíveis anomalias em imagens de mamografia. Enquanto a primeira pesquisa fornece insights valiosos sobre os fatores que influ- enciam a densidade mamária, destacando a importância de políticas públicas direcionadas e estratégias de prevenção personalizadas, a segunda oferece uma solução tecnológica inovadora para reduzir a subjetividade na avaliação mamográfica. Juntas, essas pesquisas Capítulo 1. INTRODUÇÃO 4 contribuem para aprimorar o conhecimento sobre a densidade mamária e avançar na detecção precoce do câncer de mama, impactando positivamente a saúde das mulheres. 88 Referências ACRDSI, A. C. of R. D. S. I. AI Central. 2024. Disponível em: . 18 ADVANI, S. M. et al. Association of breast density with breast cancer risk among women aged 65 years or older by age group and body mass index. JAMA network open, American Medical Association, v. 4, n. 8, p. e2122810–e2122810, 2021. 12 AKIN, S.; ALTUNDAG, K. Clinical associations with abo blood group and rhesus blood group status in patients with breast cancer: a nationwide retrospective study of 3,944 breast cancer patients in turkey. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, International Scientific Information, Inc., v. 24, p. 4698, 2018. 14, 15 ANDRADE, A. V. d. et al. Desafios do rastreamento do câncer de mama. Femina, p. 538–542, 2023. 2, 12 BAHL, M. 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