RESSALVA 

 

 

 

 
Atendendo solicitação da autora, o texto 

completo desta Dissertação será 

disponibilizado somente a partir de 

31/08/2025. 



UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 
"JÚLIO DE MESQUITA FILHO" 
Faculdade de Ciências Farmacêuticas 

Campus de Araraquara 
Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas 

 
 
 
 

 
 
 

Modelagem molecular e síntese de inibidores de histona 
deacetilase-3 (HDAC-3), planejados como como agentes 

reversores de latência do HIV 
 
 
 
 
 
 

Lívia da Rocha Fernandes 
 
 
 
 
 
 
 

Orientador: Prof. Dr. Jean Leandro dos Santos 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Araraquara- SP 
2023 



UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 
"JÚLIO DE MESQUITA FILHO" 

Faculdade de Ciências Farmacêuticas 
Campus de Araraquara 

Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas 
 
 

 
 
 
 

Síntese e avaliação de modificadores epigenéticos como 
agentes reversores de latência do vírus HIV 

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Lívia da Rocha Fernandes  
 
 

 
Dissertação apresentada ao Programa de 
Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, 
Área de Pesquisa e Desenvolvimento de 
Fármacos e Medicamentos, para obtenção 
do título de Mestre Ciências Farmacêuticas. 

 
 

Orientador(a): Prof. Dr. Jean Leandro dos Santos 
 
  

 
 
 
 
 
 
 
 

Araraquara- SP 

2023 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 

 

Fernandes, Lívia da Rocha. 
F237m           Modelagem molecular e síntese de inibidores de histona 

deacetilase-3 (HDAC-3), planejados como como agentes reversores 
de latência do HIV / Lívia da Rocha Fernandes.  – Araraquara: [S.n.], 
2023. 
       170 f. : il. 
 

Dissertação (Mestrado) – Universidade Estadual Paulista. “Júlio de 
Mesquita Filho”. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Programa de 
Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas.  Área de Pesquisa e 
Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos. 

  
                      Orientador: Jean Leandro dos Santos. 

                           
       1. HIV.  2. Agentes Reversores de Latência. 3.  Pró-fármaco. 4. 
Inibidor de HDAC-3. 5. Sistema linfático. 6. Reservatório HIV. 7. Cura 

funcional. I. Santos, Jean Leandro dos, orient. II. Título. 

  

                       Diretoria do Serviço Técnico de Biblioteca e Documentação - Faculdade de Ciências Farmacêuticas 
                                                                          UNESP - Campus de Araraquara 

 
CAPES: 33004030078P6 

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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

Câmpus de Araraquara

Síntese e avaliação de modificadores epigenéticos como agentes reversores

de latência do vírus HIV
TÍTULO DA DISSERTAÇÃO:

CERTIFICADO DE APROVAÇÃO

AUTORA: LÍVIA DA ROCHA FERNANDES

ORIENTADOR: JEAN LEANDRO DOS SANTOS

Aprovada como parte das exigências para obtenção do Título de Mestra em Ciências Farmacêuticas,

área: Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos e Medicamentos pela Comissão Examinadora:

Prof. Dr. JEAN LEANDRO DOS SANTOS (Participaçao  Presencial)
Departamento de Farmacos e Medicamentos / Faculdade de Ciencias Farmaceuticas do Campus de
Araraquara da Unesp

Prof. Dr. RICARDO SOBHIE DIAZ (Participaçao  Virtual)
Departamento de Medicina da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da UNIFESP

Profa. Dra.  CHUNG MAN CHIN (Participaçao  Presencial)
Departamento de Fármacos e Medicamentos  / Faculdade de Ciências Farmacêuticas do Campus de
Araraquara da Unesp

Araraquara, 31 de agosto de 2023

Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Câmpus de Araraquara -
RODOVIA ARARAQUARA - JAÚ, Km 1, 14800903

http://www2.fcfar.unesp.br/#!/pos-graduacao/ciencias-farmaceuticas/CNPJ: 48.031.918/0025-00.



RESUMO 
 

Ainda que mais de 40 anos da descoberta do vírus da imunodeficiência humana (HIV), 
tenham se passado, e avanços significativos tenham sido conquistados, a exemplo do 
aumento na expectativa de vida dos pacientes vivendo com HIV, a infecção ainda se 
mantem incurável. Em 2019, estimou-se que o número de pessoas infectadas era de 
cerca 37,9 milhões no mundo, das quais 24,5 milhões tinham acesso a terapia 
antirretroviral (TARV). A TARV reduz efetivamente a carga viral, mas não elimina o 
vírus, que permanece latente em células T CD4+ podendo ser reativado com a 
interrupção do tratamento. Nesse contexto, abordagens terapêuticas visando a cura 
funcional são urgentes. Dentre essas, a estratégia “kick-and-kill”, visa esgotar o 
reservatório viral pela reativação do HIV latente por agentes reversores latência (ARL) 
(kick), e eliminação de células infectadas por efeitos citopáticos, resposta imunológica 
ou associação a compostos que induzam a eliminação do vírus reativado (kill). A 
hipótese é que a combinação dessa nova estratégia associada ao tratamento continuo 
com a TARV impeça que o vírus reativado consiga infectar células saudáveis, podendo 
ser um novo caminho a ser explorado para a eliminação dos reservatórios celulares 
latentes do vírus. A perpetuação do vírus nestes reservatórios e em baixo estado de 
replicação é um dos grandes desafios para sua completa eliminação a fim de atingir a 
cura funcional. Dentre os reservatórios de HIV, os linfonodos constituem o exemplo 
mais conhecido, por conterem grande quantidade de linfócitos T CD4+ e outras células 
imunes. Dentre os ARL, aqueles que atuam por mecanismos epigenéticos parecem ser 
promissores, dos quais se destacam os inibidores de histona deacetilase (HDAC). Dessa 
maneira, este estudo visa planejar e sintetizar novos potenciais inibidores de histona 
deacetilase-3 como candidatos a ARL para o HIV, direcionados aos linfonodos por 
meio da estratégia da latenciação de fármacos. Assim, por meio de estudos de 
modelagem molecular foram planejadas uma série de compostos, que foram divididos 
em duas séries, a saber: série A (cap amina), e série B (cap metil-amina). No total, 
foram sintetizados 21 compostos, dos quais 13 são intermediários; e 6 são produtos 
finais. Destes finais, 2 são pertencentes a série A, e 4 pertencentes a série B. Todos os 
compostos foram caracterizados por métodos analíticos como ressonância magnética 
nuclear (RMN) e infravermelho (IV). Os produtos finais foram obtidos em rendimentos 
globais que variaram de 2-15% (2% (3b); 3% (2a); 6% (4b); 10% (19); 14% (1a); 15% 
(23)).  
 
Palavras-chave: HIV, Agentes Reversores de Latência, pró-fármaco, inibidor de 
HDAC-3, sistema linfático, reservatório HIV, cura funcional. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 
ABSTRACT 

 
Although more than 40 years have passed since the discovery of the human 

immunodeficiency virus (HIV), and significant advances have been achieved, such as 
the increase in life expectancy of patients living with HIV, the infection remains 
incurable. In 2019, the number of infected people was estimated to be around 37.9 
million worldwide, of which 24.5 million had access to antiretroviral therapy (ART). 
ART effectively reduces viral load, but does not eliminate the virus, which remains 
latent in CD4+ T cells and can be reactivated when treatment is interrupted. In this 
context, therapeutic approaches aiming at a functional cure are urgently needed. Among 
these, the "kick-and-kill" strategy aims to deplete the latent viral reservoir by 
reactivating latent HIV by latency-reversing agents (LRA) (kick), and eliminating 
infected cells by cytopathic effects, immune response, or association with compounds 
that induce elimination of the reactivated virus (kill). The hypothesis is that the 
combination of this new strategy associated with continuous treatment with ART 
prevents the reactivated virus from infecting healthy cells and may be a new path to be 
explored for the elimination of latent cellular reservoirs of the virus. The perpetuation of 
the virus in these reservoirs and in a low state of replication is one of the major 
challenges for its complete elimination in order to achieve a functional cure. Among the 
HIV reservoirs, the lymph nodes are the best-known example, because they contain 
large numbers of CD4+ T lymphocytes and other immune cells. Among the ARLs, 
those that act through epigenetic mechanisms seem to be promising, of which the 
histone deacetylase inhibitors (HDAC) stand out. Thus, this study aims to design and 
synthesize new potential histone deacetylase-3 inhibitors as candidate ARLs for HIV, 
targeting lymph nodes through the strategy of drug latentiation. Thus, through 
molecular modeling studies, a series of compounds were planned, which were divided 
into two series, namely: series A (cap amine), and series B (cap methyl-amine). In total, 
21 compounds were synthesized, of which 13 are intermediates; and 6 are final 
products. Of these endings, 2 belong to the A series, and 4 belong to the B series. All 
compounds were characterized by analytical methods such as nuclear magnetic 
resonance (NMR) and infrared (IR). Final products were obtained in overall yields 
ranging from 2-15% (2% (3b); 3% (2a); 6% (4b); 10% (19); 14% (1a); 15% (23)). 
 
Keywords: HIV, Latency Reversing Agents, prodrug, HDAC-3 inhibitor, lymphatic 
system, HIV reservoir, functional cure. 

 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 



LISTA DE FIGURAS 

 

Figura 1 - Ciclo viral do HIV e uso da TARV. ............................................................. 14 
Figura 2 - Esquema da estratégia "kick-and-kill". Na etapa Kick, ocorre a expressão 
gênica do vírus HIV-1 latente pela estratégia epigenética. Na etapa Kill, as células 
reativadas são destruídas pelo próprio sistema imune, TARV, vacinas, entre outros. ... 16 
Figura 3 – a) Pró-fármaco 7, derivado éster lipofílico ativado do lopinavir planejado 
por Qin et al., 2021 (Qin et al., 2021). ............................................................................ 21 
Figura 4 - Planejamento estrutural dos conjugados HDAC3i-lipídeos como ARL. ..... 24 
Figura 5 - Planejamento sintético das séries A e B. ...................................................... 27 
Figura 6 - Síntese dos intermediários (8a), (8b), (8c). .................................................. 29 
Figura 7 - Síntese do intermediário (11). ...................................................................... 30 
Figura 8 - Síntese do intermediário (12). ...................................................................... 31 
Figura 9 - Síntese do intermediário (13a). .................................................................... 32 
Figura 10 - Síntese do composto final (2a). .................................................................. 33 
Figura 11 - Síntese do composto final (1a). .................................................................. 34 
Figura 12 - Síntese do intermediário (16a). .................................................................. 35 
Figura 13 - Síntese do intermediário (16b). .................................................................. 37 
Figura 14 - Síntese do intermediário (16c). ................................................................... 38 
Figura 15 - Síntese do intermediário (17b). .................................................................. 39 
Figura 16 - Síntese do intermediário (24). .................................................................... 40 
Figura 17 - Síntese do composto intermediário (25). .................................................... 41 
Figura 18 - Síntese do intermediário (26). .................................................................... 42 
Figura 19 - Síntese do composto final (4b). .................................................................. 43 
Figura 20 - Síntese do composto final (3b). .................................................................. 44 
Figura 21 - Síntese do composto final (19). .................................................................. 45 
Figura 22 - Síntese do composto (23)............................................................................ 46 
Figura 23 - Substituições moleculares para ancoragem molecular. .............................. 47 
Figura 24 - Ancoragem molecular dos compostos com amina como grupo cap (18), 
(19) derivados de BRD3308. a) Mostra ancoragem molecular em 3D, onde é possível 
ver a interação com Zn2+ e a distância em angstrom (Å), em relação ao nitrogênio do 
grupo amina livre (doação de H) e oxigênio da carbonila da amida (quelação) no núcleo 
benzamida. b) Mostra a ancoragem molecular em 2D, com as interações específicas 
entre ligante e aminoácido, cuja cadeia é representada como uma linha preta conectando 
os resíduos. Os resíduos que estão presentes, mas não têm uma linha traçada para uma 
interação, estão envolvidos em interações hidrofóbicas inespecíficas com o ligante 
(SCHRÖDINGER, 2018e). ............................................................................................ 53 
Figura 25 - Ancoragem molecular dos compostos com amina como grupo cap (22), 
(23), derivados de CI-994. a) Mostra ancoragem molecular em 3D, onde é possível ver a 
interação com Zn2+ e a distância em angstrom (Å), em relação ao nitrogênio do grupo 
amina livre (doação de H) e oxigênio da carbonila da amida (quelação) no núcleo 
benzamida. b) Mostra a ancoragem molecular em 2D, com as interações específicas 
entre ligante e aminoácido, cuja cadeia é representada como uma linha preta conectando 
os resíduos. Os resíduos que estão presentes, mas não têm uma linha traçada para uma 
interação, estão envolvidos em interações hidrofóbicas inespecíficas com o ligante 
(SCHRÖDINGER, 2018e). ............................................................................................ 54 
Figura 26 - Mecanismo de acoplamento por HATU, entre grupo amina livre e função 
ácido carboxílico, para formação de amida. Adaptado de Carpino et al., 2000; Han; 
Kim, 2024; e Hopper, 2007. ........................................................................................... 56 



Figura 27 - Mecanismo de proteção da amina primária por di-tert-butil dicarbonato 
(Boc2O), do reagente inicial para os derivados seletivos de BRD3308. Adaptado de 
Ngan Thi Kim Mai, 2015. .............................................................................................. 63 
Figura 28 - Mecanismo de redução do nitroaromático (11) para amina primária (12) por 
mecanismo de Bechamp. Adaptado de Popat; Padhiyar, 2013; Z. Wang, 2010. ........... 64 
Figura 29 - Influência de nucleofilicidade em orto-fenilenodiamina e esquema das 
etapas sintéticas de (13a), (1a) e (2a). ............................................................................ 69 
Figura 30 - Mecanismo da desproteção BOC por TFA, do intermediário (13a) para 
gerar o composto final (2a). ........................................................................................... 70 
Figura 31 - Esquemas das etapas sintéticas de (16a – 16c). .......................................... 78 
Figura 32 - Etapa I da reação one pot para gerar os intermediários (16b e 16c). 
Mecanismo da conversão de ácido carboxílico graxo (b e c) em cloretos de acila graxos 
(15b e 15c) pelo uso de DMF como catalisador. ............................................................ 79 
Figura 33 - Etapa II da reação one pot para gerar os intermediários (16a, 16b e 16c). 
Mecanismo da acilação da amina primária do ácido 4-(aminometil) benzóico (PAMBA) 
(14), com uso de cloreto de acila graxo (15a, 15b e 15c), utilizando base em excesso, 
formando a amida (16a, 16b e 16c). ............................................................................... 80 
Figura 34 - Síntese dos compostos (17b) e (4b)............................................................ 84 
Figura 35 - Síntese do composto final (3b). .................................................................. 89 
Figura 36 - Síntese do intermediário (24). .................................................................... 93 
Figura 37 - Mecanismo de proteção de amina por BOC-anidrido e uso de base do 
intermediário (24). .......................................................................................................... 94 
Figura 38 - Esquema das sínteses dos intermediários (25 e 26). ................................... 97 
Figura 39 - Síntese dos compostos (19 e 23). .............................................................. 101 
Figura 40 - Espectros de infravermelho dos compostos (a,b,c) .................................. 114 
Figura 41 - Espectro de RMN 1H de (a). ..................................................................... 115 
Figura 42 -  Espectro de RMN 13C de (a). ................................................................... 115 
Figura 43 - Espectro de RMN 1H de (b)...................................................................... 116 
Figura 44 - Espectro de RMN 13C de (b). ................................................................... 116 
Figura 45 - Espectro de RMN 1H de (c). ..................................................................... 117 
Figura 46 - Espectro de RMN 13C de (c). .................................................................... 117 
Figura 47 - Espectro de infravermelho de (7). ............................................................ 118 
Figura 48 - Espectros de RMN 1H de (7). ................................................................... 119 
Figura 49 - Espectro de RMN 13C de (7). .................................................................... 119 
Figura 50 - Espectro de infravermelho de (9). ............................................................ 120 
Figura 51 - Espectro de RMN de 1H de (9). ................................................................ 121 
Figura 52 - Espectro de RMN 13C de (9). .................................................................... 121 
Figura 53 - Espectro de infravermelho de (10). .......................................................... 122 
Figura 54 - Espectros de RMN de 1H de (10). ............................................................ 123 
Figura 55 - Espectro de RMN 13C de (10). .................................................................. 123 
Figura 56 - Espectro infravermelho de (14). ............................................................... 124 
Figura 57 - Espectro de RMN 1H de (14). ................................................................... 125 
Figura 58 - Espectro de RMN 13C de (14). .................................................................. 126 
Figura 59 - Espectros de infravermelho de (15a). ....................................................... 127 
Figura 60 - Espectro de RMN de 1H de (15a). ............................................................ 127 
Figura 61 - Ancoragem molecular dos compostos com função amina conjugados a 
lipídeos que mostraram melhores valores de docking score (4b) e (1a), derivados de CI-
994. a) Mostra ancoragem molecular em 3D, onde é possível ver a interação com Zn2+ e 
a distância em angstrom (Å), em relação ao nitrogênio do grupo amina livre (doação de 
H) e oxigênio da carbonila da amida (quelação) no núcleo benzamida. b) Mostra a 



ancoragem molecular em 2D, com as interações específicas entre ligante e aminoácido, 
cuja cadeia é representada como uma linha preta conectando os resíduos. Os resíduos 
que estão presentes, mas não têm uma linha traçada para uma interação, estão 
envolvidos em interações hidrofóbicas inespecíficas com o ligante (SCHRÖDINGER, 
2018e). .......................................................................................................................... 131 
Figura 62 - Ancoragem molecular dos compostos com função amina conjugados a 
lipídeos que mostraram melhores valores de docking score (2b) e (2c), derivados de 
BRD3308. a) Mostra ancoragem molecular em 3D, onde é possível ver a interação com 
Zn2+ e a distância em angstrom (Å), em relação ao nitrogênio do grupo amina livre 
(doação de H) e oxigênio da carbonila da amida (quelação) no núcleo benzamida. b) 
Mostra a ancoragem molecular em 2D, com as interações específicas entre ligante e 
aminoácido, cuja cadeia é representada como uma linha preta conectando os resíduos. 
Os resíduos que estão presentes, mas não têm uma linha traçada para uma interação, 
estão envolvidos em interações hidrofóbicas inespecíficas com o ligante 
(SCHRÖDINGER, 2018e). .......................................................................................... 132 
Figura 63 - Espectros de infravermelho de (8a, 8b, 8c). ............................................. 133 
Figura 64 - Espectro de RMN 1H de (8a). ................................................................... 134 
Figura 65 - Espectro de RMN 13C de (8a). .................................................................. 134 
Figura 67 - Espectro de RMN 13C de (8b). ................................................................. 135 
Figura 66 - Espectro de RMN 1H de (8b).................................................................... 135 
Figura 68 - Espectro de RMN 1H de (8c). ................................................................... 136 
Figura 69 - Espectro de RMN 13C de (8c). .................................................................. 136 
Figura 70 - Espectro de infravermelho de (11). .......................................................... 137 
Figura 71 - Espectro de RMN 1H de (11). ................................................................... 137 
Figura 72 - Espectro de RMN 13C de (11). .................................................................. 138 
Figura 73 - Espectro de infravermelho de (12). .......................................................... 138 
Figura 74 - Espectro de RMN 1H de (12). ................................................................... 139 
Figura 75 - Espectro RMN 13C de (12). ...................................................................... 139 
Figura 76 - Espectro infravermelho de (13a). ............................................................. 140 
Figura 77 - Espectro de RMN 1H de (13a). ................................................................. 140 
Figura 78 - Espectro de RMN 13C de (13a). ................................................................ 141 
Figura 79 - Espectro de infravermelho de (1a). .......................................................... 141 
Figura 80 - Espectro de RMN 1H de (1a). ................................................................... 142 
Figura 81 - Espectro de RMN 13C de (1a). .................................................................. 142 
Figura 82 - Espectro de infravermelho de (2a). .......................................................... 143 
Figura 83 - Espectro de RMN 1H de (2a). ................................................................... 143 
Figura 84 - Espectro de RMN 13C de (2a). .................................................................. 144 
Figura 85 - Espectros de infravermelho de (16a e 16b). ............................................. 145 
Figura 86 - Espectro RMN 1H de (16a). ..................................................................... 145 
Figura 87 - Espectro de RMN 13C de (16a). ................................................................ 146 
Figura 88 - Espectro de RMN 1H de (16b).................................................................. 146 
Figura 89 - Espectro de RMN 13C de (16b). ............................................................... 147 
Figura 90 - Espectro de RMN 1H de (16c). ................................................................. 147 
Figura 91 - Espectro de RMN 13C de (16c). ................................................................ 148 
Figura 92 - Espectro de infravermelho de (17b). ........................................................ 148 
Figura 93 - Espectro de RMN 1H de (17b).................................................................. 149 
Figura 94 - Espectro de 13C de (17b)........................................................................... 149 
Figura 95 - Espectro de infravermelho de (3b). .......................................................... 150 
Figura 96 - Espectro de RMN 1H de (3b).................................................................... 150 
Figura 97 - Espectro de RMN de 13C de (3b). ............................................................. 151 



Figura 98 - Mapa de contorno de HMBC de (3b). ...................................................... 151 
Figura 99 - Espectro de infravermelho de (4b). .......................................................... 152 
Figura 100 - Espectro de RMN de 1H de (4b). ............................................................ 152 
Figura 101 - Espectro de 13C de (4b)........................................................................... 153 
Figura 102 - Mapa de contorno de HMBC de (4b). .................................................... 153 
Figura 103 - Espectro de infravermelho de (24). ........................................................ 154 
Figura 104 -. Espectro de RMN 1H de (24). ................................................................ 154 
Figura 105 - Espectro de RMN 13C de (24). ................................................................ 155 
Figura 106 - Espectro de infravermelho de (25). ........................................................ 155 
Figura 107 - Espectro de RMN 1H de (25). ................................................................. 156 
Figura 108 - Espectro de RMN 13C   de (25). .............................................................. 156 
Figura 109 - Espectro de infravermelho de (26). ........................................................ 157 
Figura 110 - Espectro de RMN 1H de (26). ................................................................. 157 
Figura 111 - Espectro de RMN 13C de (26). ................................................................ 158 
Figura 112 - Espectro de infravermelho de (19). ........................................................ 158 
Figura 113 - Espectro de RMN 1H de (19). ................................................................. 159 
Figura 114 - Espectro de RMN 13C de (19). ................................................................ 159 
Figura 115 - Mapa de contorno de HMBC de (19). .................................................... 160 
Figura 116 - Espectro de infravermelho de (23). ........................................................ 160 
Figura 117 - Espectro de RMN 1H de (23). ................................................................. 161 
Figura 118 - Espectro de RMN 13C de (23). ................................................................ 161 
Figura 119 - Mapa de contorno de HMBC de (23). .................................................... 162 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



LISTA DE TABELAS 

 

Tabela 1 - Docking scores dos compostos planejados para síntese e de seus compostos 

referência, CI-994 e BRD 3308. ..................................................................................... 49 

Tabela 2 - Observação de presença da coordenação com zinco e as interações 

específicas dos resíduos aminoácidos da HDAC-3 com os compostos planejados e seus 

compostos referência, CI-994 e BRD 3308. ................................................................... 50 

Tabela 3 – Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho dos 

intermediários (8a), (8b), (8c). ....................................................................................... 57 

Tabela 4 – Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C dos intermediários (8a), (8b), 

(8c). ................................................................................................................................. 58 

Tabela 5 – Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho dos 

intermediários (11), (12) para os derivados seletivos de BRD-3308. ............................ 65 

Tabela 6 – Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C dos intermediários (11) e (12). 66 

Tabela 7 – Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho do 

intermediário (13a) e finais (1a – 2a). ............................................................................ 70 

Tabela 8 – Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C do intermediário (13a) e finais 

(1a, 2a). .......................................................................................................................... 72 

Tabela 9 – Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho dos 

intermediários (16a e 16b). ............................................................................................ 80 

Tabela 10 – Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C dos intermediários (16a, 16b, 

16c). ................................................................................................................................ 81 

Tabela 11 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho do 

intermediário (17b) e final (4b). ..................................................................................... 85 

Tabela 12 -  Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C do intermediário (17b) e final 

(4b). ................................................................................................................................ 86 

Tabela 13 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho do 

composto final (3b). ....................................................................................................... 90 

Tabela 14 - Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C do composto final (3b). .......... 91 

Tabela 15 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho do 

composto final (24). ........................................................................................................ 94 

Tabela 16 - Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C do intermediário (24).............. 95 



Tabela 17 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho dos 

intermediários (25) e (26). .............................................................................................. 98 

Tabela 18 - Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C do intermediário (25 e 26). ..... 99 

Tabela 19 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho dos 

compostos finais (19) e (23). ........................................................................................ 102 

Tabela 20 - Deslocamentos químicos e RMN 1H e 13C dos compostos finais (19 e 23).

 ...................................................................................................................................... 103 

Tabela 21 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), do ácido palmítico (a), ácido linoleico (b), ácido linolênico (c). ........................ 113 

Tabela 22 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), do ácido 4 – aminobenzóico (7). ......................................................................... 118 

Tabela 23 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), de orto-fenilenodiamina (9). ................................................................................ 120 

Tabela 24 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), de 5-fluoro-2-nitroanilina (10). ............................................................................ 122 

Tabela 25 – Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), do ácido-4-(aminometil) benzóico (14). .............................................................. 124 

Tabela 26 - Características físico-químicas e valores de absorção no infravermelho 

(IV), do cloreto de palmitoíla (15a).............................................................................. 126 

Tabela 27 - Docking scores dos compostos com função amina conjugados a lipídeos 

planejados para síntese e de seus compostos referência, CI-994 e BRD 3308. ........... 128 

Tabela 28 - Observação de presença de quelação com zinco e interações específicas dos 

resíduos aminoácidos da proteína HDAC-3, com os compostos com função amina 

conjugados a lipídeos planejados e seus compostos referência, CI-994 e BRD 3308. 130 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 

 

Å - Angstrom 

ARL - Agente Reversor de Latência 

ART - do inglês, Antiretroviral Therapy; em português: Terapia Antiretroviral 

(TARV). 

AG – Ácido graxo 

BOC - Di-carbonato de di-terc-butila 

BRD3308 - 4-acetamido-N-(2-amino-4-fluorofenil)benzamida 

Cátion cloroíminio - reagente de Vielsmeier - N,N-dimetilimínio 

CCD - Cromatografia em Camada Delgada 

Células U1 - do inglês, Cellosaurus cell line U1/HIV-1 

CI-994 - Tacedinalina 

CLAE - Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiência 

DCM- Diclorometano 

DdI - Didanosina 

DIPEA - N,N-diisopropiletilamina 

DMAP - 4-dimetilaminopiridina 

DMCC - Cloreto de Dimetilcarbamoil 

DMF - N,N-dimetilformamida 

DMSO - Dimetilsulfóxido 

DNA - Ácido Desoxirribonucleico 

D- dupleto 

Dd – duplo dupleto 

Ddd – duplo duplo dupleto 

Dddd – duplo duplo duplo dupleto 

DS - do inglês, Docking Score 

ELISA - do inglês, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay 

FDA - do inglês, Food and Drug Administration 

Fe0 - Ferro metálico 

Fe2+ - Ferro como íon ferroso 

HATU - do inglês, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-

b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate 



 
 

HCl - Ácido Cloridríco 

HDAC - Enzima Histona Deacetilase 

HDACi - Inibidor de Histona Deacetilase  

HEVs - Vênulas Endoteliais Elevadas 

HIV - Vírus da Imunodeficiência Humana 

HOAt – 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol 

IC50 - Concentração inibitória em 50%  

IV - Espectrofotometria de absorção na região do infravermelho 

Ka - Constante de Dissociação Ácida 

KBr - Brometo de potássio 

Lapdesf - Laboratório de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos 

Leu - Leucina 

LigPrep - do inglês, Ligand Preparation 

LogP - Coeficiente de Partição 

LTR: do inglês Long Terminal Repeat 

MeOH – Metanol 

M – Multipleto 

P - quintupleto 

PABA - Ácido 4-amino benzoico ou ácido p-amino benzoico 

PAMBA - Ácido 4-(aminometil) benzoico ou ácido p-(aminometil) benzoico  

PBMC - Célula mononuclear do sangue periférico 

PDB - do inglês, Protein Data Bank 

PHA - Fitohemaglutinina 

PKC - Proteína quinase C  

PUFAs - Ácidos Graxos Poliinsaturados de Cadeia Longa 

qPCR - PCR em tempo real  

Q- quadrupleto 

Qd - quarteto de dupleto 

RMN - Ressonância Magnética Nuclear 

RNA - Ácido Ribonucleico 

SAHA - vorinostat  

S - Simpleto 

SNC - Sistema Nervoso Central 

TARV - Terapia Antirretroviral 



 
 

TCL - Triglicérideo de Cadeia Longa 

TFA - Ácido Trifluoroacético  

TG - Triglicerídeo 

THF - Tetraidrofurano 

TLR - do inglês, Toll-like receptor 

T – Tripleto 

Td - Triplo dupleto 

Tt – Triplo tripleto 

UV-VIS - Espectrofotometria na região do Ultravioleta-Visível 

ZBG - do inglês, Zinc Binding Group 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 
 

AGRADECIMENTOS 
 

Á Deus por ter me guiado e me protegido nesta caminhada. 

Ao meu orientador pela confiança, compreensão, e por todo o amparo que me 

ofereceu nesta pesquisa, me ajudando a superar as dificuldades nas reações e escritas, 

tirando minhas dúvidas sempre que podia, e por ter me aceitado como aluna, mesmo 

sem ter experiência com síntese orgânica além das disciplinas. Jamais vou esquecer a 

ajuda que tive nas reações e para analisar os espectros de RMN. 

Aos meus amigos do grupo Lapdesf, pela convivência e por toda a ajuda no 

aprendizado de todos os experimentos que realizei, e a escuta quando as reações e 

purificações não davam certo. 

Aos meus pais e ao Raphael, que sempre estiveram do meu lado mesmo longe, 

nos bons e maus momentos, me ajudando no momento que mais precisei, e acreditando 

em mim nesta pesquisa. Agradeço também ao meu irmão e minha cunhada pela 

convivência, todo o acolhimento e pelas ajudas sempre que precisei. 

A minha amiga Cecília, que sou extremamente grata, pela nossa amizade, nossas 

conversas e noite de jogos, a ajuda em descobrir o programa de pós-graduação, e 

também na minha partida para Araraquara e minha estadia. 

Ao meu grupo de Crosstraing por cada treino que participamos, que ajudava o 

dia de trabalho ser muito melhor. 

Á todos os que me ajudaram nessa trajetória. 

Á Capes pela bolsa concedida, processo nº 88887.625820/2021-00. 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 



 
 

SUMÁRIO 
 

1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 13 

1.1 O HIV e os desafios para a alcançar a cura funcional .................................... 13 

1.2 A estratégia ‘Kick and Kill’ ................................................................................ 15 

1.3 Inibidores de HDAC como ARL ........................................................................ 17 

1.4 O direcionamento de fármacos ao sistema linfático ........................................ 19 

1.5 Planejamento estrutural de novos compostos ALR inibidores de HDAC-3 

conjugado com lipídeos ............................................................................................ 22 

2. OBJETIVOS ............................................................................................................. 24 

2.1 Objetivo geral ...................................................................................................... 24 

2.2 Objetivos específicos ........................................................................................... 24 

3. MATERIAL E MÉTODOS ..................................................................................... 25 

3.1 Modelagem molecular ........................................................................................ 25 

3.2 Planejamento da metodologia sintética para obtenção dos compostos finais 

derivados de 2-amino benzamida ............................................................................ 25 

3.3 Caracterização por métodos analíticos ............................................................. 28 

3.3.1. Faixa de Fusão. ............................................................................................ 28 

3.3.2. Espectrofotometria de absorção no infravermelho (IV) .......................... 28 

3.3.3. Espectrometria de RMN 1H e RMN 13C.................................................... 28 

3.4 Métodos de purificação ...................................................................................... 28 

3.4.1 Biotage® IsoleraTM ........................................................................................ 28 

3.4.2 Cromatografia de coluna ............................................................................. 28 

3.4.2 Cromatografia em camada delgada preparativa ...................................... 29 

3.5 Metodologia de sintética para obtenção dos compostos .................................. 29 

3.5.1 Síntese dos compostos da série A ................................................................ 29 

3.5.1.1 Síntese dos compostos intermediários (8a), (8b), (8c) ............................ 29 

3.5.1.2 Síntese do composto intermediário terc-butil (5-fluoro-2-

nitrofenil)carbamato - (11) .................................................................................... 30 



 
 

3.5.1.3 Síntese do composto intermediário tert-butil (2-amino-5-

fluorofenil)carbamato - (12) .................................................................................. 31 

3.5.1.4 Síntese do composto intermediário (13a) ................................................ 32 

3.5.1.5 Síntese do composto final (2a) .................................................................. 33 

3.5.1.6 Síntese do composto final (1a) .................................................................. 34 

3.5.2 Síntese dos compostos da série B ................................................................ 35 

3.5.2.1 Síntese do composto intermediário (16a) ................................................ 35 

3.5.2.2 Síntese dos compostos intermediários (15b) e (16b) ............................... 36 

3.5.2.3 Síntese dos compostos intermediários (15c) e (16c)................................ 38 

3.5.2.4 Síntese do composto intermediário (17b) ................................................ 39 

3.5.2.5 Síntese do composto intermediário (24) - 4-(((tert-

butoxicarbonil)amino)metil) ácido benzoico ...................................................... 40 

3.5.2.6 Síntese do composto intermediário (25) .................................................. 41 

3.5.2.7 Síntese do composto intermediário (26) .................................................. 42 

3.5.2.8 Síntese do composto final (4b) .................................................................. 43 

3.5.2.9 Síntese do composto final (3b) .................................................................. 44 

3.5.2.10 Síntese do composto final (19) ................................................................ 45 

3.5.2.11 Síntese do composto final (23) ................................................................ 45 

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES ........................................................................... 47 

4.1 Modelagem molecular ........................................................................................ 47 

4.2 Síntese e caracterização dos compostos da série A .......................................... 55 

4.2.1 Síntese e caracterização dos intermediários (8a), (8b), (8c) ..................... 55 

4.2.2 Síntese e caracterização dos intermediários (11), (12), para os derivados 

seletivos de BRD-3308 ........................................................................................... 62 

4.2.3 Síntese e caracterização do intermediário (13a) e compostos finais (1a), 

(2a) .......................................................................................................................... 68 

4.3 Síntese e caracterização dos compostos da série B .......................................... 78 

4.3.1 Síntese e caracterização dos intermediários (16a, 16b e (16c) .................. 78 



 
 

4.3.2 Síntese do composto intermediário (17b) e composto final (4b) .............. 84 

4.3.3 Síntese do composto final (3b) ..................................................................... 89 

4.3.4 Síntese do intermediário (24) ...................................................................... 93 

4.3.6 Síntese dos intermediários (25 e 26)............................................................ 96 

4.3.7 Síntese dos compostos finais (19 e 23) ...................................................... 101 

5. CONCLUSÕES ....................................................................................................... 105 

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 107 

APENDICE A – CARACTERIZAÇÃO DOS REAGENTES ................................ 113 

1. Ácidos graxos palmítico (a), linoleico (b) e linolênico (c) ............................. 113 

2. Ácido 4 – aminobenzóico (PABA) (7) ............................................................ 118 

3. Orto-Fenilenodiamina (9) ................................................................................ 120 

4. 5-fluoro-2-nitroanilina (10) ............................................................................. 122 

5. Ácido-4-(aminometil) benzóico – (PAMBA) (14) .......................................... 124 

6. Cloreto de palmitoíla (15a) ............................................................................. 126 

APENDICE B – MODELAGEM MOLECULAR DOS COMPOSTOS COM 

FUNÇÃO AMINA CONJUGADOS A LIPIDEOS ................................................. 128 

APENDICE C – ESPECTROS DE INFRAVERMELHO E RMN DOS 

COMPOSTOS SINTETIZADOS .............................................................................. 133 

SÉRIE A ................................................................................................................... 133 

1. Intermediários (8a), (8b), (8c) ......................................................................... 133 

2. Intermediário (11) ........................................................................................... 137 

3. Intermediário (12) ........................................................................................... 138 

4. Intermediário (13a) ......................................................................................... 140 

5. Composto final (1a) ......................................................................................... 141 

6. Composto final (2a) ......................................................................................... 143 

SÉRIE B ................................................................................................................... 144 

1. Intermediários (16a, 16b, 16c) ........................................................................ 144 

2. Intermediário (17b) ......................................................................................... 148 

3. Composto final (3b) ......................................................................................... 150 



 
 

4. Composto final (4b) ......................................................................................... 152 

5. Intermediário (24) ........................................................................................... 154 

6. Intermediário (25) ........................................................................................... 155 

7. Intermediário (26) ........................................................................................... 157 

8. Composto final (19) ......................................................................................... 158 

9. Composto final (23) ......................................................................................... 160 

 



13 
 

 
 

1. INTRODUÇÃO 

1.1 O HIV e os desafios para a alcançar a cura funcional 

 O tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 

sofreu significativa transformação nos últimos anos com o uso da Terapia 

Antirretroviral (TARV), melhorando o prognóstico da infecção pelo HIV de uma 

doença altamente letal para uma doença crônica controlável. Apesar desses avanços, a 

doença ainda permanece incurável afligindo milhões de pessoas em todo o mundo. Em 

2019, foi estimado que cerca de 37,9 milhões de pessoas viviam com HIV em todo o 

mundo, entre as quais, apenas 24,5 milhões tiveram acesso à terapia antirretroviral 

(UNAIDS, 2020).  

Apesar da eficácia da TARV, a persistência da inflamação induzida pelo vírus, 

a falta de uma resposta imune eficaz dos pacientes imunossuprimidos e a manutenção 

do reservatório de HIV são os atuais desafios que precisam ser superados. O 

reservatório latente é entendido como um santuário oculto do HIV que não é 

reconhecido pelo sistema imunológico e não é afetado pela TARV. Este reservatório é 

estabelecido após algumas células T CD4+ ativadas que contêm o DNA proviral se 

diferenciarem em células de memória em repouso com redução da atividade 

transcricional. Fatores relacionados ao hospedeiro (ou seja, modificações epigenéticas, 

regulação dos mecanismos de transcrição) mantêm o provírus em um estado quiescente. 

Após a ativação das células T, uma pequena quantidade do genoma do HIV mantém 

baixos níveis de replicação, resultando na produção de vírions. A maioria do 

reservatório contém provírus defeituosos devido a modificações no genoma do HIV que 

ocorrem durante o processo de transcrição reversa. No entanto, uma pequena fração do 

genoma de HIV viável pode ser ativada a partir do reservatório, resultando em viremia 

detectável após uma interrupção na TARV (Figura 1) (BRUNER et al., 2019). 

Mesmo em pacientes com HIV-RNA indetectável no plasma, o reservatório 

latente é mantido devido à proliferação homeostática em resposta à interleucina-7 (IL-7) 

e a expansão clonal das células T CD4+ de memória de longa duração. Embora essas 

células exibam uma redução da expressão de co-receptores para HIV e diminuição do 

processo de transcrição reversa, é possível que o vírus possa infectar as células T CD4+ 

de memória via contato célula a célula ou diretamente (AGOSTO et al., 2018). Esta 

característica indesejável mantém o reservatório de HIV mesmo após longos períodos 

de tratamentos, representando um grande obstáculo na eliminação do vírus 

(SILICIANO et al., 2003; SILICIANO; GREENE, 2011). 



14 
 

 
 

 

O reservatório de HIV é mantido em um estado ativo não apenas por linfócitos, mas 

também por células como macrófagos e células dendríticas plasmocitodes. Os 

macrófagos mantêm o HIV escondido do reconhecimento pelo sistema imunológico, 

enquanto facilita sua entrada em vários órgãos e tecidos como o Sistema Nervoso 

Central (SNC) e os linfonodos, semeando assim o vírus e afetando sua eliminação 

completa (WONG; JAWOROWSKI; HEARPS, 2019). Através do sistema linfático, 

pela drenagem do excesso de líquido intersticial, os linfócitos T CD4+ de memória são 

encaminhados aos tecidos linfoides e lá armazenados para futuras respostas 

imunológicas. As células dendríticas e macrófagos também são drenados pelo sistema 

linfático, adentrando-se nos tecidos linfoides. As células dendríticas contribuem com a 

difusão do HIV, apresentando natureza migratória e capacidade de recrutar numerosos 

linfócitos T, promovendo sua proliferação para o tecido linfoide (DE SCHEERDER et 

al., 2019). Já os macrófagos, por serem insensíveis ao efeito citopático do vírus e 

apresentar elevado tempo de vida, apresentam alta carga viral nos repositórios linfoides 

(DE SCHEERDER et al., 2019). Além dos aspectos anatômicos, o alcance do sistema 

linfático pelos antivirais apresenta dificuldade farmacocinéticas relacionadas a baixa 

disponibilidade e o alto metabolismo de primeira passagem (DE SCHEERDER et al., 

2019; JAWOROWSKI; HEARPS, 2019). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fonte: autoria própria; BioRender, 2023. 

 

A caracterização e quantificação de sítios anatômicos contendo reservatórios 

do HIV é um grande desafio científico na busca pela cura funcional. As técnicas para 

medir o tamanho e a distribuição de reservatórios latentes enfrentam alguns obstáculos, 



15 
 

 
 

como a identificação de provírus replicadores competentes, como por exemplo, os 

ensaios de quantificação do DNA total do HIV-1 por qPCR, e DNA HIV integrado 

(BELOUKAS et al., 2009; BRADY et al., 2013; ROSENBLOOM et al., 2015). 

Por outro lado, o ensaio padrão atual, chamado de ensaio de crescimento viral, 

consegue medir a replicação do provírus competentes e visa estimular a reversão da 

latência em células T CD4+ infectadas pelo HIV. Este ensaio envolve: a) ativação de 

células T CD4+ por incubação com anticorpos anti-CD28/CD3 ou adição de 

fitohemaglutinina (PHA) e PBMC depletados de células T CD8+; b) células de 

doadores HIV-negativos incubadas com células infectadas para permitir o crescimento 

viral; c) verificação de replicação por ELISA e quantificação de células positivas pela 

detecção de capsídeo p24; d) distribuição de Poisson para determinar a frequência de 

células latentes infectadas com o provírus intacto. O ensaio subestima o tamanho do 

reservatório latente, uma vez que outras células também podem conter provírus 

competente (ROSENBLOOM et al., 2015). 

O transplante de células-tronco alogênicas de doadores CCR5Δ32 / Δ32 

aparecem como uma abordagem promissora, uma vez que dois pacientes (os chamados 

pacientes de Berlim e Londres) submetidos a este procedimento não demonstraram 

rebote viral após a interrupção do tratamento (GUPTA et al., 2019). Embora esta 

estratégia não seja disponível para todos os pacientes, os dados sugerem que a 

erradicação ou silenciamento do reservatório do HIV latente pode ser um caminho 

potencial na direção da cura funcional. Entre as estratégias atuais que buscam a cura do 

HIV, as seguintes abordagens são notáveis: ‘block and lock’, ‘kick and kill’, edição de 

genes e vacinação (GUPTA et al., 2019). 

 

1.2 A estratégia ‘Kick and Kill’ 

A abordagem denominada "kick and kill" (também conhecida como "shock and 

kill") visa esgotar o reservatório latente de HIV em duas etapas (Figura 2). Na etapa de 

'kick', os agentes reversores de latência (ARL) induzem a expressão do gene do HIV e o 

surgimento do vírus a partir do reservatório celular. Posteriormente, o sistema 

imunológico reconhece o brotamento vírus, e ativa a toxicidade induzida por células de 

linfócitos T ou ocorre efeito citopático contra o vírus, esgotando o reservatório (kill) 

(CILLO; MELLORS, 2016; DEEKS et al., 2012). 



16 
 

 
 

Figura 2 - Esquema da estratégia "kick-and-kill". Na etapa Kick, ocorre a expressão gênica do vírus HIV-
1 latente pela estratégia epigenética. Na etapa Kill, as células reativadas são destruídas pelo próprio 
sistema imune, TARV, vacinas, entre outros.  

 
 

 

 

 

Fonte: autoria própria; BioRender.com, 2023. 

Para indivíduos imunossuprimidos em TARV por longos períodos, a baixa 

citotoxicidade induzida por células T contra o HIV é um problema na eliminação 

completa do vírus. Portanto, estratégias que visam a eliminação do reservatório após sua 

ativação, como vacinas terapêuticas, são úteis no restabelecimento da citotoxicidade das 

células T contra o vírus (Figura 2) (CHOMONT et al., 2018). Várias estratégias estão 

sendo investigados para descobrir agentes eficazes e seguros para a etapa de ‘kill’. Entre 

estes agentes, vacinas, anticorpos monoclonais e abordagens que visam aumentar a 

eficácia da citotoxicidade induzida por linfócitos T parece ser a mais bem sucedida 

(KIM; ANDERSON; LEWIN, 2018; THORLUND et al., 2017). 

A fim de eliminar o reservatório de HIV, é imperativo identificar um ARL 

ideal que deve ser amplamente eficaz para ativar todos os reservatórios latentes ocultos 

que contêm o vírus competente, sem induzir efeitos tóxicos ou ativação imune 

inadequada no hospedeiro (ABNER; JORDAN, 2019; RASMUSSEN; TOLSTRUP; 

SØGAARD, 2016; XING; SILICIANO, 2013). De acordo com seu modo de ação, os 

ARL podem ser classificados em os seguintes cinco grupos distintos: a) modificadores 

pós-tradução de histonas; b) moduladores da cromatina não histona; c) agonistas da 

proteína quinase C (PKC); d) agonistas de receptor toll-like (TLR); e e) estimuladores 

de receptor extracelular (ABNER; JORDAN, 2019; RASMUSSEN; TOLSTRUP; 

SØGAARD, 2016; XING; SILICIANO, 2013). Nesse trabalho, visa-se a investigação 

do papel de modificadores pós-tradução de histonas, especificamente por meio da 

inibição da enzima histona deacetilase (HDAC). 

 



17 
 

 
 

1.3 Inibidores de HDAC como ARL 

A modificação das caudas de histonas de nucleossomos contendo HIV 

integrado permite a reativação do estágio latente, sendo uma abordagem promissora 

para descoberta de novos agentes ‘kill’. Histonas deacetilases (HDACs) são uma família 

de enzimas epigenéticas que representam os principais alvos para a atuação de ARL 

potenciais por meio de modificações pós-tradução de histonas.  

As histonas deacetilases atuam através da clivagem de um resíduo de acetil na 

cauda da lisina nas histonas e estão envolvidas na remodelação da cromatina, mantendo 

assim o equilíbrio dinâmico da acetilação. A deacetilação de proteínas histonas e não 

histonas altera a conformação da cromatina e a expressão genética. O processo de 

acetilação enfraquece a interação com o DNA, permitindo acesso a fatores de 

transcrição, enquanto a deacetilação realizada por HDACs confere uma carga positiva 

no grupo 𝜀-amino da lisina das histonas, fortalecendo a interação DNA-histona, que por 

sua vez suprime a transcrição do gene. O processo de acetilação/deacetilação também 

expõe superfícies de encaixe de proteínas, que modula a ligação de ativadores ou 

repressores da transcrição do gene. Assim, a hiperacetilação e a hipoacetilação de 

histonas está associada à expressão e repressão de genes, que induz interferências em 

diversas vias biológicas, como as relacionadas ao crescimento, transdução de sinal e 

morte de células (BERTRAND, 2010). 

Altos níveis de deacetilação nas histonas foram correlacionados com várias 

doenças e inibidores de HDAC (HDACi), como vorinostat (1) (também conhecido 

como SAHA), romidepsina (2) e panobinostat (3), foram aprovados pelo Food and 

Drug Administration (FDA) para o tratamento de neoplasias hematológicas 

(BERTRAND, 2010; VAN LINT et al., 1996). As HDAC são divididas em quatro 

classes principais: classe I (HDACs 1, 2, 3, 8); classe IIa (HDACs 4, 5, 7, 9); classe Iib 

(HDACs 6, 10); classe III (SIRT1–7); e classe IV (HDAC 11) (ROCHE; BERTRAND, 

2016). 

HDACs classe I, representados por HDAC 1, 2 e 3, são dependentes do íon 

Zn2+, sendo recrutadas para o LTR do HIV-1 em modelos celulares de latência e são 

expressas nos núcleos de células T CD4+ latentes do reservatório. A inibição seletiva 

dessas isoformas HDAC em modelos celulares demonstraram uma ativação eficiente do 

LTR do HIV em comparação com outras isoformas (ARCHIN et al., 2009; KEEDY et 

al., 2009). Alguns estudos também sugeriram que a inibição de HDAC 3 é a etapa 

preliminar na promoção da reativação efetiva isoformas (ARCHIN et al., 2009; KEEDY 



18 
 

 
 

et al., 2009). Ao comparar a eficiência para induzir crescimento viral em células T 

CD4+ em repouso, MKR12, um inibidor seletivo de HDAC 1 e 2, demonstrou atividade 

inferior em comparação com MRK 13, um inibidor de HDAC 1, 2 e 3 (ARCHIN et al., 

2009). Assim, a compreensão da base estrutural para a seletividade HDAC é crucial 

para planejamento de fármacos a fim evitar efeitos “off target” (ARCHIN et al., 2009; 

KEEDY et al., 2009; ROCHE; BERTRAND, 2016). 

Um dos primeiros relatos sobre o potencial de inibidores de HDAC (HDACi) 

em induzir a expressão gênica de HIV foi descrito para butirato de sódio. Este HDACi 

fraco ativou o (Long Terminal Repeat) LTR do HIV em plasmídeos quiméricos em 

curva dose resposta curva linear de até 8 mM. Em outro estudo, células latentes 

infectadas com HIV foram tratadas com dois HDACi distintos: trapoxina (4) e 

tricostatina (5). Observou-se que ambos os fármacos induziram a ativação transcricional 

do promotor de HIV-1 e aumentou os níveis do vírus. Além disso, a curva dose-resposta 

mostrou uma relação clara entre a expressão gênica do HIV e os níveis de acetilação das 

histonas nas células infectadas tratadas com cada uma desses compostos (VAN LINT et 

al., 1996). Apesar destes resultados interessantes, todos os ensaios foram conduzidos 

usando modelos in vitro, e a necessidade de verificar esses efeitos em pacientes 

infectados reais levou à condução dos ensaios clínicos. (LALANNE et al., 2007; VAN 

LINT et al., 1996) 

A prova de conceito de que HDACi ativava os reservatórios latentes de HIV 

foi descrito em um estudo clínico limitado, no qual quatro pacientes vivendo com HIV 

em TARV foram tratados com ácido valpróico (6) em doses que variam de 500-750 mg 

(duas vezes ao dia por três meses). Neste estudo, a TARV foi intensificada com 90 μg 

de enfuvirtida (duas vezes ao dia por 4–6 semanas) para prevenir a propagação do vírus. 

Os pesquisadores observaram que o número de células latentes diminuíra após o 

tratamento com ácido valpróico como resultado da ativação de reservatórios latentes de 

HIV, demonstrando o papel de HDACi em humanos infectados pelo HIV (HUANG et 

al., 2018).  

Em 2012, o potencial do vorinostat na abordagem de ‘kick and kill’, 

especialmente na etapa de ‘kick’, foi demonstrado. Um dos primeiros estudos que 

descreve a capacidade do vorinostat para induzir a expressão do RNA de HIV-1 foi 

realizada em células T CD4+ em repouso de pacientes cuja viremia foi suprimida 

anteriormente por TARV. Nesse estudo, houve aumento da expressão de RNA do HIV, 

em níveis 4,8 vezes maiores do que o controle negativo (ARCHIN et al., 2012). Outros 



19 
 

 
 

estudos também confirmaram resultados semelhantes usando diferentes regimes de 

tratamento (ARCHIN et al., 2017). 

1.4 Latenciação e o direcionamento de fármacos ao sistema linfático 

O termo latenciação refere-se a estratégia de modificação molecular em que há 

conversão de fármacos à pró-fármacos. Estes, mediantes processos enzimáticos e não 

enzimáticos in vivo liberam o fármaco original, podendo inclusive ser próximo ao local 

de ação quando desejado. Os pró-fármacos podem ser classificados de acordo com 

Wermuth, 1984, em: a) clássicos: o fármaco ativo está ligado a um carreador 

farmacologicamente inativo e necessita ser biotransformado para ser liberado; b) 

bioprecusores: não possuem um grupo carreador e precisam ser biotransformados para 

serem farmacologicamente ativos; c) mistos: são similares ao mesmo tempo aos pró-

fármacos clássicos e bioprecussores, sendo uma molécula inerte, onde o carreador 

necessita ser biotransformado antes de liberar o fármaco;  d) mútuos: possuem um 

grupo carreador farmacologicamente ativo ligado ao fármaco; e) dirigidos: possuem um 

carreador específico ligado ao fármaco, que interage especificamente com receptores ou 

enzimas do sítio ativo, melhorando a seletividade. O uso de pró-fármacos visa remediar 

desafios biofarmacêuticos, farmacodinâmicos e farmacocinéticos, como baixa 

estabilidade química, limitações de solubilidade, metabolismo e toxicidade, para que se 

tenha melhorias da biodisponibilidade e efeito terapêutico, promovendo uma maior 

eficácia e segurança do fármaco (CHUNG; FERREIRA, 1999; MARKOVIC; BEN-

SHABAT; DAHAN, 2020; SANCHES; FERREIRA, 2020). Neste trabalho explorou-se 

a estratégia de pró-fármacos clássicos.  

O direcionamento de fármacos ao sistema linfático explora características 

físico-químicas dos conjugados fármaco-lipídeo desejáveis. Os compostos bioativos 

conjugados a uma subunidade lipídica, como por exemplos ácidos graxos, glicerídeos 

ou fosfolipídios, apresentam aumento da lipossolubilidade. Durante o metabolismo 

lipídico, os fármacos lipofílicos podem ser organizados e empacotados em lipoproteínas 

intestinais na forma de quilomícrons e, finalmente secretados na linfa mesentérica, 

alcançando a circulação sistêmica através do ducto linfático torácico (Figura 3) 

(LALANNE et al., 2007). 

Diversos estudos mostraram que compostos altamente lipofílicos com 

características físico-químicas apropriadas (Log D7.4  > 5, Log P > 5, partículas de 

grandes dimensões, solubilidade >50 mg/mL em triglicérideo de cadeia longa (TCL)) 

têm um transporte linfático intestinal significativo quando administrados por via oral 



20 
 

 
 

com alimentação rica em lipídios. Os anti-retrovirais, por exemplo, quando absorvidos 

pelos vasos linfáticos intestinais são envolvidos em vesículas lipídicas no enterócito e 

transportados pelo fluxo de linfa para o linfonodo, sendo distribuídos conforme os 

padrões de fluxo da linfa. Os anti-retrovirais lipofílicos são mais suscetíveis a perfundir 

pelo meio do linfonodo, onde a densidade celular é alta e a taxa de fluídos é baixa.  

Qin e colaboradores  (2021) sintetizaram um pró-fármaco éster lipofílico 

ativado do lopinavir, chamado de pró-fármaco 7 (Figura 3), cujo éster liga-se a uma 

curta cadeia lipofílica alifática que possui um  oxigênio e que levou a melhorias na 

entrega do lopinavir comparado aos outros compostos planejados no estudo. Os 

pesquisadores identificaram liberação eficiente do lopinavir na linfa e nos linfonodos 

mesentéricos (reservatório viral) em estudo de biodistribuição realizado em ratos após 

administração oral do composto (QIN et al., 2021; SCHOLZ; KASHUBA, 2021).  

Lalanne e colaboradores sintetizaram pró-fármacos glicerolipídicos derivados 

de didanosina (ddI) e mostraram que os compostos apresentavam atividade biológica 

promissora contra o HIV em cultura de células ativadas PBMC infectadas por HIV-1-

LAI, onde o ensaio teve o intuito de verificar se o pró-fármaco seria capaz de entregar 

ddI na célula somente pela atividade antiviral (LALANNE et al., 2007). Atividade essa, 

devido ao melhor alcance do sistema linfático, ou, sobre o repositório viral latente, uma 

vez que esses fármacos, por serem altamente lipofílicos e de longa cadeia não são 

passíveis da captação pela mucosa intestinal e consequentemente não adentram 

diretamente no sistema sanguíneo, alcançando diretamente o sistema linfático.  

Uma das grandes vantagens desse tipo de transporte é que se torna possível 

evitar o metabolismo de primeira passagem. O alcance do sistema linfático se dá pela 

re-esterificação dos triglicerídeos, a partir de suas hidrólises no intestino delgado por 

lipases pancreáticas. Esse, resulta em metabólitos (2-monoglicérideos e ácidos graxos) 

que são absorvidos pelos enterócitos e re-esterificados em triglicerídeos, posteriormente 

organizados em quilomícrons, podendo ser secretados na linfa mesentérica  

(LALANNE et al., 2007). 

Os linfonodos são tecidos onde repetidamente verifica-se RNA e DNA viral 

em primatas não humanos, ratos humanizados e humanos na terapia anti-retroviral, 

sendo centrais na patologia do HIV, contendo grandes populações de células T CD4+ e 

outras células imunes organizadas em regiões específicas do tecido que facilitam a 

resposta imune. O HIV propaga-se para linfonodos regionais dentro de 3-6 dias devido 

à sua grande população alvo de células T CD4+ e tráfico constante de células por  



21 
 

 
 

vênulas endoteliais elevadas (HEVs) e vasos linfáticos e a disseminação sistêmica 

ocorre dentro 6–25 dias.  

Este reservatório pode se manter por duas teorias durante a terapia 

antirretroviral: baixos níveis de replicação viral, ou expansão clonal de células T CD4+ 

latentes infectadas. A inibição incompleta da replicação viral nos linfonodos pode se 

dever a baixa concentração de antirretroviral neste tecido em comparação ao plasma. 

Enquanto na expansão clonal, as células T CD4+ são infectadas antes da terapia 

antirretroviral, e então tornam-se latentes; quando o tratamento é iniciado estas células 

infectadas latentes podem sofrer uma proliferação, expandindo-se clonalmente em 

células com idênticas sequencias virais, que podem se mover dos linfonodos para 

sangue e outros tecidos (SCHOLZ; KASHUBA, 2021). 

 

Fonte: autoria própria, 2023. 

 

Figura 3 – a) Pró-fármaco 7, derivado éster lipofílico ativado do lopinavir planejado por Qin et al., 2021 (Qin et al., 
2021). b) Lipídios da dieta (TG) e pró-fármacos lipofílicos acessam o sistema linfático por absorção no enterócito e a 
circulação sistêmica na forma de quilomícrons, locais onde os fármacos ativos planejados neste estudo (ARL) como 
pró-fármacos, exercem seu efeito reversor de latência do HIV. 1) Triglicerídeos (TG) são hidrolisados no intestino 
delgado por lipases pancreáticas, resultando nos metabólicos ácidos graxos (AG) e monoglicerídeos (MG), que são 
absorvidos nos enterócitos e re-esterificados em TG que se organizam em quilomícrons. 2) Pró-fármacos altamente 
lipofílicos se ligam ao quilomícron. 3) Pró-fármaco empacotado em quilomícron é exocitado do enterócito e 
transportado para os linfonodos pelos capilares linfáticos mesentéricos de acordo com o fluxo da linfa, sendo 
distribuídos conforme os padrões de fluxo da linfa. 4) Pró-fármaco libera fármaco por hidrólise enzimática (ex. 
amidase) da função amida, exercendo seu efeito farmacológico na linfa e linfonodos mesentéricos. 5) Pró-fármaco 
empacotado em quilomícron através do ducto linfático torácico alcança a circulação sistêmica, onde o quilomícron é 
depletado e o pró-fármaco libera a molécula ativa. 

a)
_  

b)
_  



105 
 

 
 

e 16 mostrou deslocamento em 8,00 ppm; e 13 e 15, mostrou deslocamento em 7,55 

ppm. 

Na análise de 13C foi possível verificar principalmente a presença dos 6 carbonos 

quaternário de (19) e dos 5 carbonos quaternários de (23). Em (19) 1, 2, 5, 10, 12 e 15, 

mostraram deslocamentos em 147,00; 145,58; 158,01; 183,40; 146,25; e 154,80 ppm. 

Em (23) 1, 2, 9, 11 e 14, mostraram deslocamentos em 143,63; 134,23; 207,00; e 

141,89; 165,44 ppm.  

 

5. CONCLUSÕES 

Neste estudo, foram realizados estudos de modelagem molecular, que 

permitiram identificar padrões estruturais necessários para interação com HDAC-3, 

como por exemplo, a função amina no grupo cap que mostrou interações mais 

favoráveis a HDAC-3, a presença do átomo de flúor na posição 4, o substituinte 

arilalquílico capaz de interagir com aminoácidos hidrofóbicos no túnel interno da 

HDAC-3 e a subunidade 2-aminobenzamida quelante do átomo de zinco presente no 

sítio ativo do alvo. Os estudos dos valores de docking score, que variaram de -6 a -9 

Kcal/mol, permitiram identificar 6 possíveis compostos promissores que foram 

sintetizados quimicamente.     

Estes compostos foram divididos em duas séries, a saber: a) série A (2 

compostos) e B (2 compostos), todas ligadas a ácidos graxos para direcionamento aos 

linfonodos. Assim, foram sintetizados ao todo 21 compostos, incluindo 6 compostos 

finais (2 da série A derivados do ácido palmítico, e 4 da série B com e sem cadeia 

alquílica derivada do ácido linoleico); e 13 intermediários (6 da série A e 7 da série B). 

Os rendimentos globais dos compostos finais variaram de 2 a 15%. 

Na série A, os intermediários iniciais conjugados aos ácidos palmítico, linoleico 

e linolênico (8a, 8b, 8c), mostraram rendimentos de 15-88%; os intermediários com 

amina protegida por grupo BOC (11 e 12), mostraram rendimentos de 42-54%; o 

intermediário final conjugado ao ácido palmítico (13a) mostrou um rendimento de 26%; 

e os 2 compostos finais conjugados ao ácido palmítico (1a e 2a), mostraram 

rendimentos globais de 47-52%. Estes dois finais, tiveram suas sínteses otimizadas com 

relação as suas sínteses já realizadas no laboratório, proporcionando assim, uma nova 

rota sintética com menos etapas e melhores rendimentos.  

Na série B, os intermediários iniciais conjugados aos ácidos palmítico, linoleico 

e linolênico (16a, 16b e 16c), mostraram rendimentos de 4-23%; intermediário com 



106 
 

 
 

amina protegida (24) mostrou um rendimento de 50%; intermediários finais mostraram 

rendimentos de 42-88%. Todos estes compostos foram caracterizados por IV e RMN, 

com exceção do intermediário da série B (16c), um conjugado ao ácido linolênico, que 

devido ausência de massa, realizou-se apenas o RMN. 

A rota sintética convergente planejada e executada foi eficiente para obter os 

compostos finais planejados, abrangendo os potenciais pró-fármacos. Demonstrou-se o 

HATU e DIPEA como ótimos agentes para a síntese de peptídeos (amidas), acoplando 

todos os reagentes visados, incluindo os que levam a impedimentos estéricos como os 

de longa cadeia alquílica graxa e os que possuem grupo BOC protetor. O uso do grupo 

anidrido-BOC para proteção de aminas foi uma estratégia adequada para promover os 

acoplamentos, onde tanto sua realização com uso de catalisador, quanto somente com a 

base foram efetivas; o uso da estratégia one pot evitou uma etapa e permitiu a obtenção 

direta de um intermediário, facilitando o seguimento da rota sintética; o uso de TFA 

embora tenha levado a rendimentos razoáveis, foi satisfatório em retirar o grupo BOC 

protetora das aminas. Assim, todos os métodos sintéticos desenvolvidos permitiram a 

obtenção dos compostos desejados. Em estudos futuros se pretende avaliar a atividade 

desses compostos e a cinética de liberação dos compostos, principalmente sua 

capacidade de atingir e se concentrar nos linfonodos. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



107 
 

 
 

REFERÊNCIAS 

ABNER, E.; JORDAN, A. HIV “shock and kill” therapy: In need of revision. Antiviral 
Research, v. 166, p. 19–34, Jun. 2019.  

ADHIKARI, N.; JHA, T.; GHOSH, B. Dissecting Histone Deacetylase 3 in Multiple 
Disease Conditions: Selective Inhibition as a Promising Therapeutic Strategy. Journal 
of Medicinal Chemistry, v. 64, n. 13, p. 8827–8869, 8 Jul. 2021.  

AGOSTO, L. M. et al. HIV-1-Infected CD4+ T Cells Facilitate Latent Infection of 
Resting CD4+ T Cells through Cell-Cell Contact. Cell Reports, v. 24, n. 8, p. 2088–
2100, Aug. 2018.  

AGOSTONI, C.; MORENO, L.; SHAMIR, R. Palmitic Acid and Health: Introduction. 
Critical Reviews in Food Science and Nutrition, v. 56, n. 12, p. 1941–1942, 9 Sep. 
2016.  

ALAN R. KATRITZKY, CHARLES WAYNE REES, CHRISTOPHER J. MOODY, O. 
M.-C. Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 5 
Synthesis: Carbon with Two Attached Heteroatoms with at Least One Carbon-to-
Heteroatom Multiple Link. Japão: Elsevier Science, 2003.  

ARCHIN, N. M. et al. Expression of latent human immunodeficiency type 1 is induced 
by novel and selective histone deacetylase inhibitors. AIDS, v. 23, n. 14, p. 1799–1806, 
10 Sep. 2009.  

ARCHIN, N. M. et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients 
on antiretroviral therapy. Nature, v. 487, n. 7408, p. 482–485, 26 Jul. 2012.  

ARCHIN, N. M. et al. Interval dosing with the HDAC inhibitor vorinostat effectively 
reverses HIV latency. Journal of Clinical Investigation, v. 127, n. 8, p. 3126–3135, 17 
Jul. 2017.  

BACHEM AG. Coupling reagents Bachem. Bubendorf, Suíça: Global Marketing, 
Bachem AG, 2019.  

BASEL, Y.; HASSNER, A. Di- tert -butyl Dicarbonate and 4-(Dimethylamino)pyridine 
Revisited. Their Reactions with Amines and Alcohols 1. The Journal of Organic 
Chemistry, v. 65, n. 20, p. 6368–6380, 1 Oct. 2000.  

BELOUKAS, A. et al. Development and Assessment of a Multiplex Real-Time PCR 
Assay for Quantification of Human Immunodeficiency Virus Type 1 DNA. Journal of 
Clinical Microbiology, v. 47, n. 7, p. 2194–2199, Jul. 2009.  

BERTRAND, P. Inside HDAC with HDAC inhibitors. European Journal of 
Medicinal Chemistry, v. 45, n. 6, p. 2095–2116, Jun. 2010.  

BRADY, T. et al. Quantitation of HIV DNA integration: Effects of differential 
integration site distributions on Alu-PCR assays. Journal of Virological Methods, v. 
189, n. 1, p. 53–57, Apr. 2013.  

BRUNER, K. M. et al. A quantitative approach for measuring the reservoir of latent 



108 
 

 
 

HIV-1 proviruses. Nature, v. 566, n. 7742, p. 120–125, Feb. 2019.  

CARON, S. Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and 
Techniques. 2nd. ed. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, 2020.  

CARPINO, L. A. et al. Comparison of the Effects of 5- and 6-HOAt on Model Peptide 
Coupling Reactions Relative to the Cases for the 4- and 7-Isomers ,. Organic Letters, 
v. 2, n. 15, p. 2253–2256, 1 Jul. 2000.  

CASTILLO-AGUILERA, O. et al. Study of the Effect of Substituents of ortho-
Phenylenediamines in the Opening of Lactones and Lactams for Access to 
Benzimidazol-2-yl Alkanols and Benzimidazol-2-yl Alkylamines. Synlett, v. 31, n. 12, 
p. 1216–1220, 15 Jul. 2020.  

CHEMISTRY, C. O. Boc Protection (Boc2O + Base) Mechanism. Disponível em: 
<http://commonorganicchemistry.com/Rxn_Pages/Boc_Protection/Boc_Protection_Boc
2O_Base_Mech.htm>.  

CHENG, T. et al. Structure-Based Virtual Screening for Drug Discovery: a Problem-
Centric Review. The AAPS Journal, v. 14, n. 1, p. 133–141, 27 Mar. 2012.  

CHOMONT, N. et al. Wake me up before you go. AIDS, v. 32, n. 3, p. 293–298, 28 
Jan. 2018.  

CHUNG, M. C.; FERREIRA, E. I. O processo de latenciação no planejamento de 
fármacos. Química Nova, v. 22, n. 1, p. 75–84, Feb. 1999.  

CILLO, A. R.; MELLORS, J. W. Which therapeutic strategy will achieve a cure for 
HIV-1? Current Opinion in Virology, v. 18, p. 14–19, Jun. 2016.  

DE SCHEERDER, M.-A. et al. HIV Rebound Is Predominantly Fueled by Genetically 
Identical Viral Expansions from Diverse Reservoirs. Cell Host & Microbe, v. 26, n. 3, 
p. 347- 358.e7, Sep. 2019.  

DEEKS, S. G. et al. Towards an HIV cure: A global scientific strategy. Nature 
Reviews Immunology, v. 12, n. 8, p. 607–614, 20 Aug. 2012.  

DERUITER, J. Physicochemical properties of organic medicinal agents: Esters. In: 
Principles of Drug Action 1. [s.l.] Springer, 2005a.  

DERUITER, J. Physicochemical properties of organic medicinal agents: Amides. In: 
Principles of Drug Action 1. [s.l.] Springer, 2005b.  

EL-FAHAM, A.; ALBERICIO, F. Peptide Coupling Reagents, More than a Letter 
Soup. Chemical Reviews, v. 111, n. 11, p. 6557–6602, 9 Nov. 2011.  

FATTORE, E.; FANELLI, R. Palm oil and palmitic acid: a review on cardiovascular 
effects and carcinogenicity. International Journal of Food Sciences and Nutrition, v. 
64, n. 5, p. 648–659, 14 Aug. 2013.  

GARCÍA-ORTEGÓN, M. et al. DOCKSTRING: Easy Molecular Docking Yields 
Better Benchmarks for Ligand Design. Journal of Chemical Information and 



109 
 

 
 

Modeling, v. 62, n. 15, p. 3486–3502, 8 Aug. 2022.  

GAWEL, J. M. et al. PTG-0861: A novel HDAC6-selective inhibitor as a therapeutic 
strategy in acute myeloid leukaemia. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 
201, p. 112411, Sep. 2020.  

GRIGG, R. E.; INMAN, M.; PACKHAM, G. Preparation of N-(2-aminophenyl) 
benzamide derivatives as histone deacetylase inhibitors. Patente. United Kingdom, 
2013. Disponível em: <https://patents.google.com/patent/WO2013005049A1/en>. 

GUPTA, D. et al. Chemical and Enzymatic Stability of Amino Acid Prodrugs 
Containing Methoxy, Ethoxy and Propylene Glycol Linkers. Molecular 
Pharmaceutics, v. 6, n. 5, p. 1604–1611, 5 Oct. 2009.  

GUPTA, R. K. et al. HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-
cell transplantation. Nature, v. 568, n. 7751, p. 244–248, 5 Apr. 2019.  

HAN, S.-Y.; KIM, Y.-A. Recent development of peptide coupling reagents in organic 
synthesis. Tetrahedron, v. 60, n. 11, p. 2447–2467, Mar. 2004.  

HOPPER, A. V. Recent developments in polymer research. 1. ed. New York: Nova 
Science Publishers, Inc., 2007.  

HUANG, L. et al. Elimination of HIV-1 Latently Infected Cells by Gnidimacrin and a 
Selective HDAC Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 9, n. 3, p. 268–273, 
8 Mar. 2018.  

IRBY, D.; DU, C.; LI, F. Lipid–Drug Conjugate for Enhancing Drug Delivery. 
Molecular Pharmaceutics, v. 14, n. 5, p. 1325–1338, 1 May 2017.  

JAIN, R. et al. Serum n-6 Fatty Acids are Positively Associated with Growth in 6-to-10-
Year Old Ugandan Children Regardless of HIV Status—A Cross-Sectional Study. 
Nutrients, v. 11, n. 6, p. 1268, 4 Jun. 2019.  

KABAGAMBE, E. K. et al. Plasma n-6 Fatty Acid Levels Are Associated With CD4 
Cell Counts, Hospitalization, and Mortality in HIV-Infected Patients. JAIDS Journal 
of Acquired Immune Deficiency Syndromes, v. 73, n. 5, p. 598–605, 15 Dec. 2016.  

KEEDY, K. S. et al. A Limited Group of Class I Histone Deacetylases Acts To Repress 
Human Immunodeficiency Virus Type 1 Expression. Journal of Virology, v. 83, n. 10, 
p. 4749–4756, 15 May 2009.  

KIM, Y.; ANDERSON, J. L.; LEWIN, S. R. Getting the “Kill” into “Shock and Kill”: 
Strategies to Eliminate Latent HIV. Cell Host & Microbe, v. 23, n. 1, p. 14–26, Jan. 
2018.  

KITCHEN, D. B. et al. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: 
methods and applications. Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, n. 11, p. 935–949, 
Nov. 2004.  

LALANNE, M. et al. Synthesis and biological evaluation of two glycerolipidic 
prodrugs of didanosine for direct lymphatic delivery against HIV. Bioorganic & 



110 
 

 
 

Medicinal Chemistry Letters, v. 17, n. 8, p. 2237–2240, Apr. 2007.  

LIU, J. et al. Discovery of Highly Selective and Potent HDAC3 Inhibitors Based on a 2-
Substituted Benzamide Zinc Binding Group. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 
11, n. 12, p. 2476–2483, 10 Dec. 2020.  

LOPES, J. R. Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de agentes 
reversores de latência para eliminação de reservatórios celulares do HIV. [s.l.] 
Dissertação de Mestrado. Universidade Estadual Paulista. Araraquara, 2020. 

LOPES, J. R. et al. Design and Synthesis of Hybrid Compounds as Epigenetic 
Modifiers. Pharmaceuticals, v. 14, n. 12, p. 1308, 15 Dec. 2021.  

MARKOVIC, M.; BEN-SHABAT, S.; DAHAN, A. Prodrugs for Improved Drug 
Delivery: Lessons Learned from Recently Developed and Marketed Products. 
Pharmaceutics, v. 12, n. 11, p. 1031, 29 Oct. 2020.  

METHOT, J. L. et al. Delayed and Prolonged Histone Hyperacetylation with a Selective 
HDAC1/HDAC2 Inhibitor. ACS Medicinal Chemistry Letters, v. 5, n. 4, p. 340–345, 
10 Apr. 2014.  

NGAN THI KIM MAI. C-C Bond formation in the purine 8-position by addition of 
allylmetals. [s.l.] University of Oslo, 2015. 

PATRA, S. et al. Retracted Article: Creation of ultrasound and temperature-triggered 
bubble liposomes from economical precursors to enhance the therapeutic efficacy of 
curcumin in cancer cells. RSC Advances, v. 6, n. 88, p. 85473–85485, 2016.  

POPAT, V.; PADHIYAR, N. Kinetic Study of Bechamp Process for P-Nitrotoluene 
Reduction to P-Toluidine. International Journal of Chemical Engineering and 
Applications, p. 401–405, 2013.  

QIN, C. et al. Targeted delivery of lopinavir to HIV reservoirs in the mesenteric 
lymphatic system by lipophilic ester prodrug approach. Journal of Controlled Release, 
v. 329, p. 1077–1089, Jan. 2021.  

RACHEL VICTORIA KERR. Arg-Trp peptidomimetics as inhibitors of the 
translocase MraY-E protein interaction site. [s.l.] University of Warwick, 2020. 

RASMUSSEN, T. A.; TOLSTRUP, M.; SØGAARD, O. S. Reversal of Latency as Part 
of a Cure for HIV-1. Trends in Microbiology, v. 24, n. 2, p. 90–97, Feb. 2016.  

REN, J. et al. Design, synthesis, and biological evaluation of oxazolidone derivatives as 
highly potent N-acylethanolamine acid amidase (NAAA) inhibitors. RSC Advances, v. 
7, n. 21, p. 12455–12463, 2017.  

ROBERT M. SILVERSTEIN. Identificação Espectrométrica de Compostos 
Orgânicos. 8. ed. E-book: Grupo GEN, 2019.  

ROCHE, J.; BERTRAND, P. Inside HDACs with more selective HDAC inhibitors. 
European Journal of Medicinal Chemistry, v. 121, p. 451–483, Oct. 2016.  



111 
 

 
 

ROSENBLOOM, D. I. S. et al. Designing and Interpreting Limiting Dilution Assays: 
General Principles and Applications to the Latent Reservoir for Human 
Immunodeficiency Virus-1. Open Forum Infectious Diseases, v. 2, n. 4, p. 2015, 1 
Dec. 2015.  

ROUTHOLLA, G. et al. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking 
analysis of novel linker-less benzamide based potent and selective HDAC3 inhibitors. 
Bioorganic Chemistry, v. 114, p. 105050, Sep. 2021.  

SANCHES, B. M. A.; FERREIRA, E. I. Systemic delivery techniques based on prodrug 
design and synthetic materials. In: LAI, W.-F. (Ed.). . Systemic Delivery Technologies 
in Anti-Aging Medicine: Methods and Applications. Eletronic book: Springer 
International Publishing, 2020. p. 511.  

SARKAR, R. et al. Histone deacetylase 3 (HDAC3) inhibitors as anticancer agents: A 
review. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 192, p. 112171, Apr. 2020.  

SCHOLZ, E. M. B.; KASHUBA, A. D. M. The Lymph Node Reservoir: Physiology, 
HIV Infection, and Antiretroviral Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics, v. 
109, n. 4, p. 918–927, 28 Apr. 2021.  

SCHRÖDINGER. Protein Preparation for Glide. In: Glide User Manual. 4. ed. New 
York: Schrodinger, 2018a.  

SCHRÖDINGER. Receptor Grid Generation. In: Glide User Manual. 4. ed. New 
York: Schrodinger, 2018b.  

SCHRÖDINGER. Ligand Preparation for Glide. In: Glide User Manual. 4. ed. New 
York: Schrodinger, 2018c.  

SCHRÖDINGER. Ligand Docking. In: Glide User Manual. 4. ed. New York: 
Schrodinger, 2018d.  

SCHRÖDINGER. Ligand Interaction Diagram Panel. In: Maestro Tools Help. 4. ed. 
New York: [s.n.].  

SILICIANO, J. D. et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent 
reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Medicine, v. 9, n. 6, p. 727–728, 
18 Jun. 2003.  

SILICIANO, R. F.; GREENE, W. C. HIV Latency. Cold Spring Harbor Perspectives 
in Medicine, v. 1, n. 1, p. a007096–a007096, 1 Sep. 2011.  

SILVA, R. B. et al. Do isolamento à síntese da convolutamidina A. Química Nova, v. 
31, n. 4, p. 924–929, 2008.  

SMART, B. E. Fluorine substituent effects (on bioactivity). Journal of Fluorine 
Chemistry, v. 109, n. 1, p. 3–11, Jun. 2001.  

SURYA K. DE. Applied Organic Chemistry Reaction Mechanisms and 
Experimental Procedures in Medicinal Chemistry. Volume 1. 1. ed. [s.l.] Wiley, 
2021.  



112 
 

 
 

THORLUND, K. et al. Landscape review of current HIV ‘kick and kill’ cure research - 
some kicking, not enough killing. BMC Infectious Diseases, v. 17, n. 1, p. 595, 29 Dec. 
2017.  

TIAN, Y.; XIE, Z.; LIAO, C. Design, synthesis and anticancer activities of novel dual 
poly(ADP-ribose) polymerase-1/histone deacetylase-1 inhibitorsTIAN, Y.; XIE, Z.; 
LIAO, C. Design, synthesis and anticancer activities of novel dual poly(ADP-ribose) 
polymerase-1/histone deacetylase. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 30, 
n. 8, p. 127036, Apr. 2020.  

UNAIDS. Latest global and regional statistics on the status of the AIDS epidemic 
2020. Disponível em: <https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet>. Acesso em: 18 
apr. 2020.  

VAN LINT, C. et al. Transcriptional activation and chromatin remodeling of the HIV-1 
promoter in response to histone acetylation. The EMBO Journal, v. 15, n. 5, p. 1112–
1120, Mar. 1996.  

WAGNER, F. F. et al. An Isochemogenic Set of Inhibitors To Define the Therapeutic 
Potential of Histone Deacetylases in β-Cell Protection. ACS Chemical Biology, v. 11, 
n. 2, p. 363–374, 19 Feb. 2016.  

WONG, M. E.; JAWOROWSKI, A.; HEARPS, A. C. The HIV Reservoir in Monocytes 
and Macrophages. Frontiers in Immunology, v. 10, 26 Jun. 2019.  

XING, S.; SILICIANO, R. F. Targeting HIV latency: pharmacologic strategies toward 
eradication. Drug Discovery Today, v. 18, n. 11–12, p. 541–551, Jun. 2013.  

YU, W. et al. Discovery of Ethyl Ketone-Based Highly Selective HDACs 1, 2, 3 
Inhibitors for HIV Latency Reactivation with Minimum Cellular Potency Serum Shift 
and Reduced hERG Activity. Journal of Medicinal Chemistry, v. ACS Public, n. 
Article ASAP, p. 10.1021/acs.jmedchem.0c02150, Apr. 2021.  

Z. WANG. Béchamp Reduction. In: Comprehensive Organic Name Reactions and 
Reagents. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2010.  

ZHANG, H. Isocyanate-free approach to polyurea/urethane synthesis with di-tert-
butyl dicarbamates as monomers. [s.l.] Eindhoven University Technology, 2017. 

 

 

 

 

 

 


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