UNESP - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Vitoria Gadolfini Raymundo Desordens potencialmente malignas orais: revisão narrativa de literatura Araraquara 2023 UNESP - Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho” Faculdade de Odontologia de Araraquara Vitoria Gadolfini Raymundo Desordens potencialmente malignas orais: revisão narrativa de literatura Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Odontologia da Faculdade de Odontologia de Araraquara, da Universidade Estadual Paulista, para a obtenção do grau de Cirurgião-Dentista. Orientadora: Profa. Dra. Andreia Bufalino Araraquara 2023 R273d Raymundo, Vitoria Gadolfini Desordens potencialmente malignas orais : revisão narrativa de literatura / Vitoria Gadolfini Raymundo. -- Araraquara, 2023 30 f. Trabalho de conclusão de curso (Bacharelado - Odontologia) - Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Odontologia, Araraquara Orientadora: Andreia Bufalino 1. Neoplasias bucais. 2. Patologia bucal. 3. Diagnóstico precoce. I. Título. Sistema de geração automática de fichas catalográficas da Unesp. Biblioteca da Faculdade de Odontologia, Araraquara. Dados fornecidos pelo autor(a). Essa ficha não pode ser modificada. UNESP - Universidade Estadual Paulista Faculdade de Odontologia de Araraquara Vitoria Gadolfini Raymundo Desordens potencialmente malignas orais: revisão narrativa de literatura Orientador: Profa Dra Andreia Bufalino Assinatura Orientadora: Assinatura Aluna: Araraquara, 30 de novembro de 2023. AGRADECIMENTOS À minha tia Roseli, por me confiar amor, carinho, cuidado e todo apoio até aqui. Por sempre ter acreditado no meu potencial e por fazer possível a concretização desse sonho. Espero algum dia poder retribuir tudo o que fez por mim. Te amarei eternamente. Aos meus pais, Vitor e Carla, por sempre estarem presentes na minha vida e também por me ajudarem e tornarem possível toda essa trajetória. Sou muito grata por ter vocês comigo. À minha tia Angela, por sempre estar ao meu lado e dar todo apoio necessário para que eu consiga conquistar meus objetivos. À minha irmã, Maria Clara, por ser um dos motivos de eu sempre continuar fazendo o possível para atingir meus propósitos. Quero estar pra sempre ao seu lado. Aos meus avós, Antônio, Vitor, Marcos, Selma e Márcia, por sempre estarem ao meu lado e se preocuparem comigo. À minha amiga, Liandra, que sempre se fez presente me oferecendo um ombro amigo. Nossa amizade, sem dúvidas, me deu forças para chegar até aqui. Às amizades que a faculdade me proporcionou, Thais, Nathália, Vanessa, Nádia, Wesley, e em especial, a Sabrina que sempre esteve ao meu lado, dentro e fora das clínicas, sendo não somente minha dupla de faculdade, mas também de vida. Espero que nossa amizade dure muitos anos e se fortaleça ainda mais. À minha veterana e amiga Raphaela, que me recepcionou em Araraquara e na faculdade, e desde então me ajudou em tudo que pôde. Sou muito grata a tudo que vivemos. À minha madrasta, Patrícia, que sempre esteve ao lado do meu pai me ajudando e apoiando. Ao Lucas, que me ajudou em diversos momentos nessa trajetória e foi alicerce na minha busca em ser uma pessoa melhor. À Deus, por me permitir caminhar em busca dos meus objetivos, acompanhada de pessoas especiais que me inspiram e me enchem de amor. Raymundo VG Desordens potencialmente malignas orais: revisão narrativa de literatura [Trabalho de Conclusão de Curso – Graduação em Odontologia]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2023. RESUMO Desordens potencialmente malignas orais (DPMOs) são anormalidades que acometem a mucosa oral e apresentam uma ameaça significativa quanto à possibilidade de evoluírem para um câncer bucal. Deve-se destacar a importância deste tema em função da possível transformação maligna que as DPMOs podem sofrer e, portanto, seu diagnóstico precoce é fundamental para proporcionar melhores prognósticos e tratamentos. Com essa finalidade, é imprescindível que os profissionais e estudantes de graduação conheçam as principais desordens e seus fatores etiológicos relacionados. Além disso, as mesmas podem ser evitadas com a interrupção do contato com os fatores de risco, sendo importante que a população os conheça e evite-os. Dessa maneira, o objetivo deste estudo será identificar na literatura as principais DPMOs e seus fatores de risco, a partir de uma revisão narrativa da literatura por meio da pesquisa de artigos científicos no portal PubMed utilizando-se os descritores “oral mucosal disorders”, “malignant transformation”, “risk factors” e “oral potentially malignant disorders”. Nesse contexto, esse trabalho irá abordar as principais DPMOs, como a leucoplasia, leucoplasia verrucosa proliferativa, eritroplasia, queilite actínica, líquen plano oral,lesões liquenóides orais, fibrose submucosa oral, lúpus eritematoso oral, disceratose congênita e a doença oral do enxerto contra o hospedeiro. Palavras – chave: Neoplasias bucais. Patologia bucal. Diagnóstico precoce. Raymundo VG. Oral potentially malignant disorders: narrative literature review [Trabalho de Conclusão de Curso – Graduação em Odontologia]. Araraquara: Faculdade de Odontologia da UNESP; 2023. ABSTRACT Oral potentially malignant disorders (OPMDs) are abnormalities that affect the oral mucosa and present a significant threat in terms of the possibility of developing into oral cancer. The importance of this topic must be highlighted due to the possible malignant transformation that OPMDs can undergo and, therefore, its early diagnosis is essential to provide better prognoses and treatments. To this end, it is essential that professionals and undergraduate students know the main disorders and their related etiological factors. Furthermore, they can be avoided by interrupting contact with risk factors, and it is important that the population knows about them and avoids them. Therefore, the objective of this study will be to identify the main OPMDs and their risk factors in the literature, based on a narrative review of the literature through a search for scientific articles on the PubMed portal using the descriptors “oral mucosal disorders”, “ malignant transformation”, “risk factors” and “oral potentially malignant disorders”. In this context, this work will address the main Potentially Malignant Oral Disorders (OPMDs), such as leukoplakia, proliferative verrucous leukoplakia, erythroplakia, actinic cheilitis, oral lichen planus, oral lichenoid lesions, oral submucous fibrosis, oral erythematous lupus, congenital dyskeratosis, and oral graft-versus-host disease. Keywords: Mouth Neoplasms. Pathology, oral. Early diagnosis. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .......................................................................................... 7 2 PROPOSIÇÃO ........................................................................................ 09 3 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................. 10 3.1 Leucoplasia ............................................................................................ 10 3.2 Leucoplasia Verrucosa Proliferativa .................................................... 11 3.3 Eritroplasia ............................................................................................. 13 3.4 Queilite Actínica .................................................................................... 15 3.5 Líquen Plano Oral .................................................................................. 16 3.6 Lesões Liquenóides Orais .................................................................... 17 3.7 Fibrose Submucosa Oral ...................................................................... 18 3.8 Lúpus Eritematoso Oral ........................................................................ 19 3.9 Disceratose Congênita .......................................................................... 20 3.10 Doença Oral do Enxerto Contra o Hospedeiro ................................... 21 4 DISCUSSÃO ........................................................................................... 24 5 CONCLUSÃO ......................................................................................... 26 REFERÊNCIAS ....................................................................................... 27 7 1 INTRODUÇÃO Desordens Potencialmente Malignas Orais (DPMOs) são uma variedade de distúrbios na mucosa bucal que apresentam um risco aumentado de malignização, de acordo com Warnakulasuriya1. Em 2005, a Organização Mundial da Saúde (OMS) realizou discussões sobre a terminologia, definições e classificações das lesões bucais com predisposição para transformação maligna. Foi recomendado o uso do termo "potencialmente maligno" ao invés de "pré-maligno" ou "pré-canceroso"2. A última classificação dos tumores de cabeça e pescoço pela OMS endossou essa terminologia3. Segundo uma revisão sistemática recente, a prevalência global de DPMOs foi estimada em 4,47% (95% IC = 2, 43 – 7,08), sendo mais prevalente em asiáticos e homens4. Na literatura, os fatores de risco estão claramente definidos e incluem o uso de tabaco, consumo excessivo de álcool e mastigação de betel contendo noz de areca5. As DPMOs abrangem uma variedade de condições, incluindo leucoplasia, eritroplasia, queilite actínica, fibrose submucosa oral, lesões palatinas em fumantes reversos, líquen plano oral, reações liquenóides orais, doença oral do enxerto contra o hospedeiro, lúpus eritematoso oral e algumas condições hereditárias, como disceratose congênita6. Seguindo o padrão ouro, a confirmação do diagnóstico das DPMOs requer a realização de uma biópsia seguida de exame histopatológico. Isso ajuda a excluir a possibilidade de carcinoma de células escamosas e também permite a identificação da presença de displasia epitelial oral7. A maioria das DPMOs podem não se transformarem em um carcinoma, mas em vez disso, criam um ambiente propício para o desenvolvimento de anormalidades que aumentam a probabilidade de desenvolvimento de câncer. Clinicamente, uma mucosa normal pode apresentar anormalidades a nível molecular. Uma questão crucial para os profissionais que lidam com pacientes com DPMOs é a habilidade de identificar aqueles com maior risco de desenvolver uma malignidade no futuro8. De acordo com Falcão et al.9 e Silva et al.10, alguns estudos apontam para a falta de conhecimento por parte dos cirurgiões-dentistas no que diz respeito ao diagnóstico e tratamento de doenças bucais potencialmente malignas e câncer 8 bucal. Portanto, é dever do cirurgião-dentista se empenhar em melhorar seu conhecimento sobre as características clínicas e nas orientações prestadas aos pacientes, para a prevenção e detecção precoce das DPMOs. Assim, o objetivo deste estudo é descrever as características clínicas e histológicas, bem como discutir sobre o tratamento recomendado das principais DPMOs. 9 2 PROPOSIÇÃO O objetivo desse trabalho é realizar uma revisão narrativa de literatura acerca das principais DPMOs e seus fatores de risco. Esta é uma revisão narrativa de literatura mais recente, na qual foram escolhidos artigos científicos listados no MEDLINE, PubMed e na Biblioteca Virtual de Saúde (BVS). Neste estudo, foram considerados uma grande diversidade de artigos científicos completos publicados em português, inglês e espanhol, abrangendo o período desde 1975 até datas mais recentes, incluindo dezembro de 2022. Os artigos compreendem as modalidades de revisão de literatura, revisão sistemática e estudos epidemiológicos relacionados ao tema. 10 3 REVISÃO DA LITERATURA Nesta revisão de literatura narrativa, serão discutidas todas as DPMOs, sendo elas: leucoplasia, leucoplasia verrucosa proliferativa, eritroplasia, queilite actínica, líquen plano oral, lesões liquenóides orais, fibrose submucosa oral, lúpus eritematoso oral, disceratose congênita, doença oral do enxerto contra o hospedeiro. 3.1 Leucoplasia A leucoplasia bucal é uma lesão branca comum na mucosa oral, que não pode ser clinicamente ou histopatologicamente caracterizada como qualquer outra doença. De acordo com Brouns et al.11, a leucoplasia é uma das DPMOs mais predominantes e apresenta uma taxa anual de transformação maligna variando de 0,13% a 17,5%. Clinicamente, a leucoplasia apresenta-se como uma placa branca que pode ter uma superfície lisa, áspera ou verrucosa. Os sítios intraorais comumente afetados incluem a mucosa bucal, comissura labial, assoalho da boca, língua, palato e rebordo alveolar. Com um potencial de malignização que varia de 0 a 20%, em média, 5% dos casos apresentam esse risco12. Destaca-se que a leucoplasia é a lesão oral potencialmente maligna mais comum em homens com mais de 40 anos13. Geralmente, a lesão ocorre na região atrás da comissura e na mucosa da bochecha, mas é importante ressaltar que o palato duro, rebordo alveolar sem dentes, língua e lábio inferior também são frequentemente afetados. Na maioria dos casos, as lesões podem ocorrer em ambos os lados do corpo. Queiroz et al.12, relatam em sua pesquisa, que as lesões podem ser causadas pela combinação de tabagismo e alcoolismo, comportamentos mais comuns em homens, mas isso não significa que as lesões afetem mais os homens. As leucoplasias podem aparecer de forma única ou em várias partes, podendo se manifestar como placas com uma coloração cinza ou branco-acinzentada e bordas bem definidas. No entanto, em alguns casos, elas podem se espalhar de forma difusa, misturando-se gradualmente com a mucosa normal. As lesões podem ser classificadas como homogêneas ou não homogêneas. Quando se trata de lesões homogêneas, estas têm uma cor e textura uniformes, geralmente aparecendo na cor branca e apresentando uma textura suave, fina ou levemente enrugada. Quando as 11 lesões não são homogêneas, elas podem ter uma superfície irregular ou verrucosa. Se a leucoplasia não homogênea incluir áreas vermelhas, pode ser chamada de eritroleucoplasia, leucoplasia mosqueada ou leucoplasia salpicada14. Essas últimas são as mais preocupantes, pois geralmente resultam em alterações mais graves na estrutura e nas células, podendo até mesmo ser um carcinoma espinocelular em estágio inicial14. A leucoplasia bucal geralmente está associada aos seguintes fatores etiológicos: consumo de tabaco e álcool15, exposição à radiação ultravioleta, especialmente em casos de leucoplasia do vermelhão do lábio inferior16, e causas idiopáticas. Na literatura, há diferentes opiniões sobre a predominância de gênero e faixa etária na doença, como demonstrado por vários estudos. Embora haja variações geográficas na distribuição etária, é comum que a doença afete mais frequentemente homens com mais de 40 anos, como mencionado por Amagasa, Yamashiro e Uzawa17. Na avaliação da leucoplasia bucal, é possível realizar o diagnóstico levando em consideração as características clínicas, após descartar outras possíveis lesões brancas na mucosa bucal. Observando que o diagnóstico diferencial da leucoplasia bucal pode envolver condições como candidíase pseudomembranosa, ceratose friccional, nevo branco esponjoso, papiloma e leucoplasia pilosa, entre outras18. Portanto, o diagnóstico da leucoplasia bucal é tipicamente feito clinicamente, através de um processo de exclusão. Quando um diagnóstico clínico de leucoplasia bucal é feito, é crucial realizar uma biópsia incisional para confirmar e reforçar o diagnóstico. Isso envolve a análise das alterações de maturação epitelial por meio de um exame histopatológico, que também pode descartar a presença de carcinoma espinocelular. É indispensável realizar uma biópsia para obter um diagnóstico definitivo, a fim de avaliar com precisão a displasia presente e descartar a possibilidade de outras doenças. 3.2 Leucoplasia Verrucosa Proliferativa A leucoplasia verrucosa proliferativa (LVP) é uma forma incomum de leucoplasia oral que se apresenta como uma lesão agressiva, cuja causa é 12 desconhecida e tem baixa ocorrência. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), esta condição tem um alto potencial de se transformar em câncer. Geralmente, a primeira manifestação é o aparecimento de hiperqueratose, que evolui para uma aparência heterogênea, verrucosa e/ou multifocal19. Devido às diferentes características de heterogeneidade e ao potencial maligno, é possível observar, em uma única lesão, a presença de hiperceratose e displasia de alto grau. A doença geralmente afeta mulheres com mais de 60 anos e pode estar relacionada a hábitos ou vícios, como álcool, tabaco e exposição ao sol, ou a outros fatores, como diabetes, infecções na boca, ou até mesmo causas desconhecidas20. Por muitos anos, os profissionais enfrentaram dificuldades para diagnosticar doenças como leucoplasia verrucosa, hiperplasia verrucosa e carcinoma verrucoso, devido à terminologia imprecisa, falta de dados clínicos, amostras de biópsia inadequadas ou discrepâncias entre o diagnóstico clínico e histológico21. Uma razão para isso acontecer é que os pacientes podem não perceber a presença da lesão ou não procurar tratamento odontológico ao identificar sinais leves de qualquer alteração na mucosa oral. A falta de avaliações odontológicas periódicas e a falta de conhecimento sobre leucoplasias por parte dos profissionais contribuem para a dificuldade de diagnóstico, o que acaba resultando em um diagnóstico tardio22. Se for necessário, é recomendado fazer várias biópsias para identificar áreas potenciais de displasia epitelial. Do ponto de vista histológico, essa condição se manifesta como uma hiperplasia plana localizada, com lesões hiperqueratóticas multifocais que podem ou não apresentar graus de displasia, além de hiperplasia verrucosa que pode progredir para carcinoma espinocelular23. Além do mais, a LVP possui altas taxas de recorrência pós-tratamento e uma taxa de transformação maligna mais elevada em comparação com a leucoplasia oral. Ela é uma variante rara e altamente agressiva da leucoplasia oral. Sua taxa de transformação maligna pode variar de 60% a 100% dos casos, enquanto os outros subtipos da leucoplasia oral apresentam taxas de transformação maligna entre 0,13% e 17,5% dos casos23. Embora seja uma variação da leucoplasia oral, a leucoplasia verrucosa proliferativa possui características clínicas únicas. Ela se apresenta como placas brancas espessas e difusas, dispersas em diversas regiões da mucosa, com 13 superfície rugosa ou verrucosa, contornos irregulares e um desenvolvimento progressivo e lento ao longo do tempo. Normalmente, se manifesta em mucosa jugal, palato duro, palato mole e mucosa alveolar, sendo esses os locais mais afetados24. O diagnóstico depende da combinação das características clínicas e histopatológicas. Não existem regras definidas para os critérios de diagnóstico, resultando em muitos pacientes sendo diagnosticados tardiamente. Diante desse problema, o diagnóstico tardio contribui para o aumento da taxa de malignização. O exame histopatológico é crucial para identificar a LVP. Normalmente, quando um ou mais fragmentos são removidos através de biópsia incisional, o laudo histopatológico resultante é descritivo. Isso ocorre porque a LVP, apesar de ter características clínicas distintas, pode ter semelhanças histológicas com outras doenças22. Muitas vezes, o diagnóstico se torna desafiador devido às semelhanças clínicas e histológicas dessa condição com outras patologias, como o carcinoma verrucoso. Além disso, a variante leucoplásica pode se manifestar de várias formas em uma única lesão. Assim, torna-se essencial realizar uma biópsia incisional, fazendo-se a remoção de uma ou mais áreas de tecido com características clínicas distintas, a fim de diagnosticar LVP e/ou carcinoma espinocelular. 3.3 Eritroplasia Ao longo do tempo, diversas definições para a eritroplasia foram propostas. Segundo Reichart e Philipsen25, em sua revisão de literatura, identificaram uma lesão como eritroplasia quando a mucosa oral apresentava uma placa vermelha intensa, após descartar outras possíveis causas. Em 1975, Shafer e Waldron26 propuseram a definição de eritroplasia oral como uma doença específica que requer diferenciação de outras patologias ou lesões inflamatórias inespecíficas, geralmente por meio de biópsia. Em 1978, Kramer27 definiu eritroplasia oral uma lesão na mucosa oral que exibe placas vermelhas, brilhantes e aveludadas, as quais não podem ser clinicamente ou patologicamente caracterizada como outra condição já conhecida. Não se conhece os fatores predisponentes, mas alguns estudos sugerem que o tabaco e o álcool podem estar associados à maioria dos casos28. Foram divulgados uma série de documentos com base em um extenso estudo de caso-controle realizado 14 em Kerala, Índia, que revelou alguns possíveis fatores envolvidos na causa da eritroplasia oral. Segundo estas pesquisas, pessoas que já mascaram tabaco têm mais chances de desenvolver eritroplasia oral. Outro estudo foi conduzido utilizando o mesmo material, com o objetivo de analisar os fatores de risco para diversas lesões potencialmente maligna29. É fundamental destacar que, entre os 8 pacientes com eritroplasia oral associada ao líquen plano oral, 5 eram fumantes. Apesar de estarem sendo estudados os fatores que causam a eritroplasia oral, ainda não se conhece completamente a origem dessa lesão. Há questões que ainda precisam ser estudadas, incluindo a possibilidade de uma nova lesão de eritroplasia oral após a primeira, e se uma leucoplasia oral pode se transformar em eritroplasia ao longo do tempo. Ainda que as eritroplasias orais poderem ter uma superfície lisa e aveludada, também é possível observá-las com outras características morfológicas. Pode haver uma superfície granular irregular, vermelha, com manchas brancas ou amarelas intercaladas, que pode ser chamada de eritroplasia granular. É possível encontrar vários pontos irregulares de pequenas áreas de leucoplasia espalhadas na eritroplasia, sendo isso denominado como leucoplasia salpicada. Na realidade, não se pode afirmar com certeza se há vantagem em distinguir a eritroplasia granular da leucoplasia salpicada. A eritroplasia também pode ser observada em conjunto com a leucoplasia ou adjacente a ela. A eritroplasia oral geralmente é única e raramente afeta uma grande área de mucosa. Em pacientes diagnosticados com carcinoma "in situ" notou-se uma alteração na aparência local pelo menos entre 2 a 7 anos antes de realizar a biópsia. De acordo com Bouquot e Ephros30, a eritroplasia oral possui uma consistência ao toque semelhante à mucosa saudável e só se torna endurecida quando um carcinoma invasivo se desenvolve no local. A eritroplasia oral pode ocasionalmente estar ligada à leucoplasia oral e ao carcinoma espinocelular oral. Sua associação com outras lesões orais, especialmente com o líquen plano oral, também pode ser observada. No estudo com 70 pacientes com líquen plano oral, Holmstrup e Pindborg31 descreveram 8 casos de eritroplasia oral. As lesões eritroplásicas nesses pacientes eram claramente delineadas e 15 estavam localizadas a uma profundidade de 0,1 a 0,2 milímetros abaixo da mucosa oral circundante. 3.4 Queilite Actínica A queilite actínica é uma condição clínico-patológica que se manifesta nos lábios, geralmente no inferior, devido à exposição crônica ao sol. Essa condição afeta em geral de 0,5 a 2% da população, principalmente homens com mais de 60 anos de idade, com pele clara e que têm uma exposição excessiva à radiação ultravioleta (UV)32. As populações de pele clara são mais afetadas pelo câncer de pele devido à reduzida quantidade de melanina e, assim, à menor proteção contra os raios ultravioleta (UV). As características físicas dos lábios, como sua forma, a área de transição da mucosa, a falta de glândulas sebáceas e melanina, contribuem para aumentar a exposição aos raios. A queilite actínica se destaca no Brasil devido ao clima tropical do país e à parte significativa de sua economia baseada no trabalho rural. Muitos trabalhadores passam longos períodos expostos ao sol, o que pode causar danos se não houver proteção adequada. Da mesma forma, a região Nordeste tem um clima quente e altos níveis de radiação solar, criando um ambiente ideal para o aparecimento da queilite actínica33. A exposição prolongada aos raios UV sem proteção adequada é a principal causa de ocorrência ou agravamento de lesões como a queilite actínica. Assim, pessoas que trabalham ao ar livre, como pescadores e agricultores, e ficam expostas ao sol por longos períodos, ficam mais susceptíveis a sofrer lesões com maior frequência. Além dos aspectos já mencionados, é importante destacar também os efeitos cancerígenos relacionados a hábitos de vida, como o consumo de tabaco e álcool33. A forma aguda da queilite actínica se manifesta com inchaço e vermelhidão na pele, podendo evoluir para bolhas, crostas e feridas, mas que geralmente melhoram após a remoção da causa. Assim como a queilite actínica emerge normalmente no lábio inferior, chegando até a comissura, como resultado da exposição solar prolongada, suas características mais comuns incluem a atrofia da borda do vermelhão do lábio inferior, alterações de cor, perda de plasticidade e erosão34. 16 É importante notar que a queilite actínica é uma condição de inflamação crônica que resulta na redução da resposta imunológica local. Dessa maneira, o sistema imunológico desempenha um papel fundamental tanto na redução e prevenção de lesões, como também na sua piora35. 3.5 Líquen Plano Oral O líquen plano oral é uma condição comum e crônica, caracterizada por ser mucocutânea e de origem autoimune, mas com causa ainda desconhecida. Além da mucosa bucal, essa condição pode afetar também a pele, a mucosa genital, o couro cabeludo e as unhas. A incidência de lesões na mucosa oral é de até 60 a 70%, e na maioria dos casos não estão associadas a lesões na pele36. Essa doença é mais comum em mulheres de meia-idade e raramente afeta crianças. As lesões de líquen plano oral se manifestam clinicamente como estrias brancas (estrias de Wickham), pápulas brancas, placas brancas, lesões eritematosas, erosivas ou bolhosas. O diagnóstico dessa lesão é feito com base nos sinais clínicos e confirmado por meio de exame histopatológico36. Seis tipos diferentes de lesões foram relatados na literatura: reticular, atrófica, bolhosa, papular, erosiva e em forma de placa. Na maior parte dos casos reportados, as lesões na cavidade oral surgem de forma bilateral, em múltiplos pontos e de maneira simétrica, podendo ou não apresentar sintomas37. As lesões podem afetar diferente sítios na cavidade oral, incluindo mucosa jugal, língua, palato, gengiva e vermelhão de lábio. O diagnóstico é feito através de exames clínicos e histopatológicos. O tratamento do líquen plano oral é indicado em casos que apresentam sintomatologia, sendo utilizado corticosteroides tópicos ou sistêmicos, que ajudam a aliviar os sintomas. De acordo com estudos, os corticoides tópicos mais comumente utilizados são a betametasona e o clobetasol37,38. Embora mencionado em alguns estudos, uma possível associação entre hepatite C e a transformação maligna do líquen plano parece existir, contudo parece ser uma questão controvérsa38. Foram levantadas várias hipóteses para explicar essa relação: (1) o líquen poderia surgir como uma manifestação extra-hepática da infecção pelo vírus da hepatite C; (2) possível resultado de uma reação imune induzida pelo vírus da hepatite C, a qual causaria uma reação autoimune responsável pela produção de 17 anticorpos contra a pele ou mucosa bucal; (3) induzido pela administração de medicamentos usados no tratamento da hepatite C. Levando em consideração esses achados, normalmente faz-se o pedido de um teste sorológico para hepatite C para pacientes com diagnóstico de líquen plano oral37,38. Adicionalmente, foi demonstrado estados psicológicos alterados, como ansiedade e depressão, podem contribuir para o desenvolvimento de líquen plano, assim como o estresse, diabetes, doenças autoimunes e predisposição genética38. Em relação às variantes clínicas mais comuns, estudos indicam que os tipos reticular e erosivo aparecem com a mesma frequência, embora outros estudos classifiquem os tipos erosivo e/ou atrófico como as formas clínicas mais prevalentes38,39. A determinação do verdadeiro potencial de malignidade da lesão é essencial e requer um acompanhamento constante do paciente ao longo do tempo38. 3.6 Lesões Liquenóides Orais As lesões liquenóides orais representam uma entidade clínica complexa, caracterizada por alterações inflamatórias na mucosa oral que, ao exame microscópico, exibem padrões típicos de lesões liquenóides. Essas lesões apresentam uma variedade de manifestações clínicas, desde áreas brancas e reticulares até úlceras erosivas, levando a sintomas como dor e desconforto bucal40. Do ponto de vista microscópico, as lesões liquenóides orais revelam uma infiltração linfocítica subepitelial, com degeneração basal e, frequentemente com uma disposição em banda justaposta ao epitélio. Deve-se destacar que estas lesões são abordadas de forma semelhante ao líquen plano, utilizando terapias imunossupressoras inespecíficas, como corticosteroides tópicos e/ou sistêmicos. No entanto, essa abordagem terapêutica pode causar efeitos adversos em diferentes níveis e nem sempre consegue controlar adequadamente os sintomas clínicos das lesões liquenóides orais41. A ocorrência dessas entidades varia muito e algumas são incomuns. A lesão liquenóide oral é uma doença comumente encontrada em pessoas de meia-idade, especialmente nas mulheres, com uma proporção de 2 para 1 em relação aos homens. Acredita-se que isso acontece porque mulheres buscam mais atendimento clínico na área da saúde do que os homens42. 18 Estudos mostram que a reação liquenóide oral afeta cerca de 1% da população que possui fatores predisponentes, incluindo o uso de certos medicamentos, hipersensibilidade tipo IV, alguns materiais odontológicos metálicos (amálgama) e doenças autoimunes como a síndrome de Sjögren42. A prevalência de reação liquenóide oral é de aproximadamente 73,4% em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas41. É crucial destacar o potencial de transformação maligna associado a lesões liquenóides orais. Estudos clínicos e epidemiológicos indicam que pacientes com essa condição apresentam um risco aumentado de desenvolver câncer oral, particularmente carcinoma espinocelular1. A monitorização regular desses pacientes, incluindo exames clínicos e biópsia, é imperativa para detectar precocemente qualquer sinal de transformação maligna1,40. Em resumo, as lesões liquenóides orais representam um desafio clínico e patológico, exigindo uma abordagem multidisciplinar para diagnóstico e manejo adequados1. A compreensão profunda dos aspectos clínicos e microscópicos, juntamente com a conscientização do potencial carcinogênico, é essencial para proporcional uma atenção clínica eficaz a indivíduos afetados por essa condição1,40,41,42. 3.7 Fibrose Submucosa Oral A fibrose submucosa oral é uma doença crônica que afeta a lâmina própria, fazendo com que ela perda fibroelasticidade. Conforme a lesão progride, ela atinge tecidos mais profundos, podendo causar atrofia epitelial. É comum encontrar essa condição em pessoas do sul da Ásia e nas ilhas do Pacífico. Num estágio mais avançado da lesão, uma das características mais pronunciadas é a limitação da abertura bucal, o que ocorre devido ao desenvolvimento de bandas fibrosas nos lábios, mucosa jugal e o palato mole1,2,43. Nas fases iniciais, os sintomas clínicos incluem mucosa rígida, pálida, perda de papilas linguais, pequenos pontos vermelhos e bolhas. É comum que os pacientes descrevam uma sensação de ardência e queimação ao consumir alimentos condimentados. Nos casos em que a fibrose submucosa oral é moderada a avançada, a condição pode impactar a região da orofaringe e o terço superior do esôfago43. 19 No nível microscópico, observa-se um leve aumento no número de células epiteliais, seguido por uma pronunciada diminuição com formação de cristas epiteliais. Primeiramente, pode-se notar um leve aumento da vascularização, inflamação do tecido e aumento de colágeno fibrilar. À medida que a doença progride, o colágeno se torna homogêneo com células epiteliais justa-epiteliais na superfície e há o aparecimento de displasia epitelial. Em estágios mais avançados, ocorre a perda da irrigação sanguínea, o que leva a uma fibrose densa, onde o tecido muscular é substituído por tecido fibroso43. Os fatores de risco da fibrose submucosa oral incluem a infecção pelo HPV, doenças autoimunes, deficiências nas vitaminas B, C e ferro, mutações genéticas e o consumo de nóz de betel, sendo este o principal fator causal da doença. Além disso, a opção de tratamento cirúrgico inclui a remoção de bandas fibrosas e o uso de diferentes tipos de retalhos para enxerto no defeito43,44. 3.8 Lúpus Eritematoso Oral O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune heterogênea e multissistêmica caracterizada pela produção de autoanticorpos contra vários componentes celulares. Sua causa exata não é completamente compreendida, mas os imunocomplexos, autoanticorpos e fatores genéticos, infecciosos, ambientais e endócrinos desempenham um papel significativo na origem e progressão da doença2,45. O lúpus eritematoso sistêmico ocorre dez vezes com mais frequência em mulheres. Trata-se de uma doença que afeta múltiplos órgãos, pois a deposição de imunocomplexos resulta em vasculite dos vasos sanguíneos menores, causando danos nos rins, coração, sistema sanguíneo, pele e sistema nervoso central45. Destaca-se que não há um padrão característico, já que um paciente pode apresentar sinais e sintomas diferentes de outro devido ao possível envolvimento de vários órgãos46. Os pacientes que sofrem de lúpus eritematoso sistêmico enfrentam uma série de problemas na região orofacial, tais como lesões na boca, úlceras não específicas, complicações nas glândulas salivares e disfunções na articulação temporomandibular (ATM). Portanto, é responsabilidade do cirurgião-dentista entender a patologia e suas 20 manifestações orais, a fim de contribuir para o diagnóstico. Como essa doença pode afetar diversos sistemas e órgãos, o tratamento odontológico de um paciente com essa patologia exige conhecimento abrangente em medicina geral46. Segundo Costa et al.46, no que diz respeito às manifestações bucais de doenças sistêmicas de origem autoimune/dermatológicas, incluindo o lúpus eritematoso sistêmico, os dados sobre a incidência não são muito claros. No entanto, este estudo encontrou aproximadamente 60% de lesões na mucosa oral. A ocorrência é considerada significativa, o que destaca a importância de incluir as estruturas bucais no exame físico de pacientes com afecções imunodermatológicas. A ocorrência de lesões bucais em pacientes com essa desordem varia de 6,5% a 21%, afetando principalmente a língua, a mucosa jugal, os lábios e o palato. As lesões se apresentam como úlceras crônicas ou eritema, com diferentes tamanhos e períodos de piora e melhora46,47. Apesar de o lúpus eritematoso sistêmico ter a capacidade de afetar qualquer superfície mucosa, é mais comum observar seu envolvimento na boca e nos lábios. As lesões podem se manifestar de várias maneiras, como desgaste da mucosa, descamação da superfície, fissuras propensas a sangrar, úlceras e erosões dentro de placas ou estrias brancas espalhadas45. López-Lábady et al.47 dizem que a ocorrência de lesões orais em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico é variável e pode ser influenciada pelo estágio da doença e pelo tratamento recebido. Normalmente, o tratamento é baseado em corticosteroides, que costumam trazer resultados satisfatórios, especialmente no tratamento de lesões bucais. 3.9 Disceratose Congênita A disceratose congênita é uma condição genodermatológica rara que se manifesta com características mucocutâneas distintas, incluindo hiperpigmentação reticulada da pele, unhas distróficas e leucoceratose nas mucosas. A maioria dos casos afeta homens, embora haja casos relatados em mulheres. A maneira principal de herança é a recessiva ligada ao cromossomo X, e pode ser transmitida de forma autossômica dominante ou recessiva. Normalmente, as alterações não estão 21 presentes desde o nascimento, mas vão se desenvolvendo gradualmente ao longo dos anos. Na maioria dos casos, isso ocorre entre os cinco e os dez anos de idade48. Os sinais e sintomas surgem em idades diferentes dependendo do grupo genético do paciente, seja herança recessiva ligada ao cromossomo X, autossômica dominante ou recessiva. A doença tem maior incidência em homens, o que indica que a transmissão principal provavelmente é ligada ao cromossomo X recessivo. Provavelmente, doença autossômica acomete as famílias com mulheres48,49. A disceratose congênita, assim como a anemia de Fanconi, pode ser categorizada como uma doença caracterizada por instabilidade cromossômica. Na disceratose congênita há uma predisposição para rearranjos cromossômicos, ao invés de quebras cromossômicas, como as observadas na anemia de Fanconi. As células dos tecidos com alta atividade de divisão celular, como a medula óssea, a pele e o trato gastrointestinal, podem sofrer danos no seu DNA. Esses danos podem contribuir para a falência da medula óssea e para as alterações nas células epiteliais observadas em pacientes49. A intensidade da cor geralmente aumenta com o tempo, podendo se espalhar por toda a pele e ficar com uma tonalidade marrom que varia entre cinza e vermelho- escuro. A hipopigmentação pode ocorrer em conjunto com as áreas de hiperpigmentação de forma alternada49. O tratamento atualmente disponível é apenas paliativo, com foco na redução dos sintomas, mas ainda não é satisfatório no que diz respeito à falência medular. Para alcançar esse objetivo, têm sido empregados andrógenos como a oximetolona, fatores estimulantes de colônias de macrófagos e granulócitos, eritropoietina, transfusões de sangue e transplante halogênico de medula. Na forma autossômica dominante, a maioria das pessoas com disceratose congênita vive por mais de 50 anos, e a maioria das mortes não está diretamente relacionada à doença50. 3.10 Doença Oral do Enxerto Contra o Hospedeiro A doença oral do enxerto contra o hospedeiro é uma das complicações mais significativas do Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas. A doença atinge de 30% a 70% dos pacientes, provocando respostas inflamatórias em vários órgãos e tecidos que são semelhantes às de doenças autoimunes. Em relação à boca, os 22 sintomas clínicos são encontrados principalmente na mucosa e língua, apresentando lesões líquenóides na mucosa oral, as quais são reconhecidas como lesões de diagnóstico pelo consenso do National Institutes of Health (NIH). Além disso, os pacientes podem ter diferentes sintomas clínicos que, por si só, não são suficientes para confirmar o diagnóstico, tais como boca seca, inchaço dos lábios, enfraquecimento da mucosa, formação de membranas falsas e feridas, além de outros sintomas clínicos comuns na doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, como inflamação nas gengivas, vermelhidão, feridas e dor51. De acordo com o último consenso do NIH, o tratamento recomendado inclui o uso de corticosteroides de alta potência, inibidores da calcineurina e analgésicos através de aplicação tópica. Os medicamentos tópicos locais proporcionam a vantagem de potencializar o tratamento ao mesmo tempo em que reduzem ou eliminam os sintomas sem causar um aumento na imunossupressão sistêmica. Os tratamentos aplicados diretamente na pele podem oferecer benefícios mais eficazes em áreas específicas do que o uso apenas de terapia sistêmica52. Tratamentos de bochecho tópico são muito usados por serem fáceis de aplicar e eficazes, no entanto, pomadas também funcionam bem em lesões localizadas. A dexametasona mostrou ser eficaz no tratamento de lesões na boca, resultando em uma melhora significativa na gravidade, sensibilidade da mucosa oral e lesões liquenoides52. Um estudo retrospectivo foi conduzido em 16 pacientes com lesões de doença oral do enxerto contra o hospedeiro para analisar o uso de dexametasona em combinação com medicação antifúngica profilática. Desses pacientes, nove tiveram suas lesões completamente regredidas, dois tiveram regressão parcial e cinco não tiveram resposta à medicação. Tacrolimo tem sido amplamente utilizado, e os resultados apontam que 72% dos pacientes que receberam este tratamento apresentaram melhoras em um curto período. Atualmente, o tacrolimo não está disponível em forma de gel ou pomada, o que torna difícil a aplicação tópica na mucosa úmida. No entanto, relatos de casos de tratamento tópico com a combinação de tacrolimo e corticosteroides mostram uma melhora nas lesões e uma regressão completa em até um ano de tratamento. Algumas pesquisas evidenciaram que a aplicação de tacrolimo tópico como um complemento no tratamento da boca tem um 23 impacto significativo na melhoria da qualidade de vida do paciente, reduzindo a dor sem afetar o seu organismo de forma geral53. Uma alternativa de tratamento para lesões orais é o uso de clobetasol, que não foi avaliado neste estudo, porém tem demonstrado resultados positivos semelhantes aos observados com dexametasona. Noce et al.52 relatam que ambos os medicamentos tiveram resultados positivos, no entanto, o clobetasol foi mais eficaz na redução dos sintomas e na cicatrização das lesões. 24 4 DISCUSSÃO As desordens são mudanças na mucosa oral que podem ser originadas por vários motivos, tais como lesões, infeções, condições de saúde e influências genéticas. Existem lesões bucais que são inofensivas e não necessitam de tratamento, mas outras podem ser potencialmente malignas1,2. A leucoplasia é clinicamente descrita como uma placa branca em mucosa oral que apresenta várias causas possíveis, tais como o tabagismo, o consumo de álcool, a irritação mecânica ou química e a exposição à radiação. Esta, é considerada uma lesão potencialmente maligna, com um risco aumentado para se transformar em um câncer12. Ademais, a leucoplasia verrucosa proliferativa é uma variante mais espessa e protuberante da leucoplasia comum. Muitas vezes decorre do consumo de tabaco e álcool. Porém, carrega consigo um maior risco de evoluir para câncer bucal21,23,24. A eritroplasia é uma condição em que é possível observar uma área avermelhada na mucosa oral, sua causa pode ser atribuída a uma série de fatores, como tabagismo, consumo de álcool, irritação mecânica ou química, e exposição à radiação. Ela é vista como uma desordem potencialmente maligna devido a sua alta taxa de transformação26,27. Já a queilite actínica, ocorre quando os lábios são afetados pela exposição à radiação ultravioleta, visto que a exposição ao sol pode aumentar a probabilidade de desenvolvimento de câncer oral32,34. O líquen plano oral, por sua vez, é uma condição crônica com impacto na mucosa oral. Clinicamente apresenta-se como manchas brancas ou avermelhadas, além de úlceras que podem provocar dor. Essa desordem é resultado de diversos fatores, como estresse, infecções e uso de medicamentos36,37,39. As razões por trás das lesões liquenóides orais ainda não são completamente compreendidas, mas podem ser desencadeadas por estresse, infecções e uso de medicamentos, bem como o líquen plano oral1,2,42. A condição conhecida como fibrose submucosa oral resulta do espessamento da mucosa oral. Os achados clínicos demonstram problemas na abertura bucal, mastigação, fala e podem causar dor. Ela pode ser ocasionada por fatores, como o tabagismo, doença celíaca e tratamento com radioterapia43,44. 25 O lúpus eritematoso oral é uma condição autoimune que causa impacto na mucosa oral. Clinicamente, ele apresenta manchas brancas ou avermelhadas, úlceras e sensação de dor. Diversos fatores, como exposição ao sol, infecções e medicamentos, podem levar a essa desordem45,46. A disceratose congênita é uma condição rara que ocorre em crianças, sendo causada por uma mutação genética. Os achados clínicos incluem manchas brancas ou avermelhadas, bem como, úlceras e dor48,49. A doença oral do enxerto contra o hospedeiro é uma condição que ocorre em pessoas que receberam um transplante de órgão ou tecidos e clinicamente é descrita com manchas brancas ou avermelhadas, úlceras e dor51,52,53. O tratamento para lesões bucais depende da causa da lesão. Ainda, é válido ressaltar que algumas lesões orais podem ser tratadas com medicamentos, enquanto outras necessitam de cirurgia. O prognóstico dependerá da causa da lesão, havendo lesões bucais benignas que não requerem tratamento, enquanto outras podem ser potencialmente malignas ou cancerosas1,2,4,7. 26 5 CONCLUSÃO Em conclusão, fica claro que entender e identificar precisamente essas desordens é crucial para a prática clínica odontológica. É fundamental realizar um estudo detalhado das características clínicas, histopatológicas e etiológicas de condições como leucoplasia, leucoplasia verrucosa proliferativa, eritroplasia, queilite actínica, líquen plano oral, lesões liquenóides orais, fibrose submucosa oral, lúpus oral, disceratose congênita e doença oral do enxerto contra o hospedeiro para possibilitar um diagnóstico preciso e, consequentemente, um plano de tratamento eficaz. A importância da abordagem clínica multidisciplinar é evidenciada pela complexidade dessas condições, que requer a expertise de profissionais de diversas áreas, como cirurgiões-dentistas, dermatologistas e patologistas. Adicionalmente, os profissionais de saúde precisam manter-se atualizados devido ao cenário em constante evolução das pesquisas e descobertas na área da medicina bucal. Frente aos desafios trazidos por essas condições, é de suma importância focar na prevenção e na conscientização sobre os fatores de risco para promover a saúde bucal e geral do paciente. A implementação de estratégias de educação em saúde, realização de exames regulares e integração de medidas preventivas são úteis para reduzir a incidência e agravamento das lesões. Por fim, este trabalho não só fornece uma revisão dessas desordens orais, mas também destaca a importância contínua de pesquisa, educação e colaboração entre os profissionais de saúde. Ao progredir nesse entendimento, surge a oportunidade de fazer grandes melhorias na maneira como a abordagem clínica é feita, no diagnóstico precoce e na qualidade de vida dos pacientes que sofrem com essas condições patológicas complexas. 27 REFERÊNCIAS 1. Warnakulasuriya S. Clinical features and presentation of oral potentially malignant disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018; 125(6): 582-90. 2. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med. 2007; 36(10): 575-80. 3. Reibel, J. Oral Potentially Malignant Disoders and Oral Epithelial Dysplasia. In El-Naggar, A.K., Chan, J.K.C., Grandis, J.R., Takata, T. and Slootweg, P.J., Eds., WHO Classification of Head and Neck Tumours, IARC, Lyon, 112: International Agency for Research on Cancer, 2017; 112-15. 4. Mello FW, Miguel AFP, Dutra KL, Porporatti AL, Warnakulasuriya S, Guerra ENS, Rivero ERC. Prevalence of oral potentially malignant disorders: A systematic review and meta-analysis. J Oral Pathol Med. 2018; 47(7): 633-40. 5. Secretan B, Straif K, Baan R, Grosse Y, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Freeman C, Galichet L, Cogliano V; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogens--Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009; 10(11): 1033-4. 6. Warnakulasuriya S. Clinical features and presentation of oral potentially malignant disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018; 125(6): 582-90. 7. Warnakulasuriya S. Oral potentially malignant disorders: a comprehensive review on clinical aspects and management. Oral Oncol. 2020; 102: 104550. 8. Warnakulasuriya S, Kujan O, Aguirre-Urizar JM, Bagan JV, González-Moles MÁ, Kerr AR et al. Oral potentially malignant disorders: a consensus report from an international seminar on nomenclature and classification, convened by the WHO Collaborating Centre for Oral Cancer. Oral Dis. 2021; 27(8): 1862-80 9. Falcão MML, Alves TDB, Freitas VS, Coelho TCB. Conhecimento dos cirurgiões-dentistas em relação ao câncer bucal RGO Ver Gauch Odontol. 2010; 58(1): 27-33. 10. Dantas da Silva LG, Lima Alves M, Batista Severo ML, Duarte de Medeiros WK, Miranda Ferreira A, da Costa Miguel MC et al. Lesões orais malignas e potencialmente malignas: percepção de cirurgiões-dentistas e graduandos de odontologia. Rev Bras Cancerol. 2018; 64(1):35-43. 11. Brouns E, Baart J, Karagozoglu Kh, Aartman I, Bloemena E, van der Waal I. Malignant transformation of oral leukoplakia in a well-defined cohort of 144 patients. Oral Dis. 2014; 20(3): e19-24.  De acordo com o Guia de Trabalhos Acadêmicos da FOAr, adaptado das Normas Vancouver. Disponível no site da Biblioteca: http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao- atualizado.pdf http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao-atualizado.pdf http://www.foar.unesp.br/Home/Biblioteca/guia-de-normalizacao-atualizado.pdf 28 12. Queiroz, Salomão IML, Medeiros AMC, Silva JSP, Silveira ÉJD. "Avaliação clínica e histopatológica e hábitos associados ao aparecimento de leucoplasia oral e eritroplasia." J Bras Patol Med Lab. 2014: 50: 144-9. 13. Martins RB, Giovani EM, Villalba H. Lesões cancerizáveis na cavidade bucal. Rev Inst Cienc Saude. 2008; 26(4): 467-76. 14. William Jr WN, Lee JJ, Lippman SM, Martin JW, Chakravarti N, Tran HT et al. High-dose fenretinide in oral leukoplakia. Cancer Prev Res (Phila). 2009; 2(1): 22-6. 15. Kharadi UA, Onkar S, Birangane R, Chaudhari S, Kulkarni A, Chaudhari R. Treatment of oral leukoplakia with diode laser: a pilot study on Indian subjects. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16(18): 8383-6. 16. Ramos RT. Paiva CR; Filgueiras AMO, Silva-Junior GO, Cantisano MH, Ferreira, DC et al. Leucoplasia oral: conceitos e repercussões clínicas. Rev Bras Odontol. 2017; 74(1): 52-5. 17. Amagasa T, Yamashiro M, Uzawa N. Oral premalignant lesions: from a clinical perspective. Int J Clin Oncol. 2011;16(1): 5-14. 18. Vum Der Waal I. Distúrbios potencialmente malignos do mucosa oral e orofaríngea: presentes conceitos de gerenciamento. Oral Oncol. 2010; 46(6): 423-5. 19. Malta GHN, Filho ROC, Melo PIA, Rios RS, Anjos BMV, Cavalcanti TC, Andrade CS. Leucoplasia verrucosa proliferativa: relato de caso. Rev Acad Odontol. 2018; 27(1): 68-72. 20. Hansen LS, Olson JA, Silverman S Jr. Proliferative verrucous leukoplakia. A long-term study of thirty patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1985; 60(3): 285-98. 21. Silva LAB, Rocha OKMS, Lopes HJC, Germano AR, Miguel MCC. Desafio clinicopatólogico no diagóstico da leucoplasia verrucosa proliferativa – relato de caso. Rev Bras Cir Cabeça Pescoço. 2017; 46(2):68-71. 22. Gillenwater AM, Vigneswaran N, Fatani H, Saintigny P, El-Naggar AK. Proliferative verrucous leukoplakia (PVL): a review of an elusive pathologic entity!. Adv Anat Pathol. 2013; 20(6):416-423. 23. Bagan J, Scully C, Jimenez Y, Martorell M. Proliferative verrucous leukoplakia: a concise update. Oral Dis. 2010; 16(4): 328-32. 24. Poveda-Roda R, Bagan JV, Jiménez-Soriano Y, Díaz-Fernández JM, GavaldáEsteve C. Retinoids and proliferative verrucous leukoplakia (PVL). A preliminary study. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010; 15(1):e3-e9. 25. Reichart PA., Philipsen HP. Oral erythroplakia. A review. Oral Oncol. 2005; (41): 551-61. 26. Shafer WG, Waldron CA. Erythroplakia of the oral cavity. Cancer. 1975; 36(3): 1021-8. 29 27. Kramer IR, Lucas RB, Pindborg JJ, Sobin LH. Definition of leukoplakia and related lesions: an aid to studies on oral precancer. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1978 ;46(4): 518-39. 28. Scully C. Oral and maxillofacial medicine: the basis of diagnosis and treatment. London: Elsevier Science; 2004. 29. Thomas G, Hashibe M, Jacob BJ, Ramadas K, Mathew B, Sankaranarayanan R et al. Fatores de risco para múltiplas lesões pré-malignas orais. Int J Câncer. 2003; 107(2): 285-91. 30. Bouquot JE, Gorlin RJ. Leukoplakia, lichen planus, and other oral keratoses in 23,616 white Americans over the age of 35 years. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1986; 61(4): 373-81. 31. Holmstrup P, Pindborg JJ. Erythroplakic lesions in relation to oral lichen planus. Acta Dermat. 1979; 59(85): 77-84. 32. Cremonesi AL, Quispe RA, Garcia AS, Santos PSS. Queilite actínica: um estudo retrospectivo das características clinicas e histopatológicas. Arq Med Hosp Fac Cien Med Santa Casa SP. 2017; 62(1): 7-11. 33. Tenorio EP, Santos JAP, Ferreira SMS, Peixoto FB, Ribeiro CMB. Actinic cheilitis: case report. Rev Med Minas Gerais. 2018; 28: e-1970. 34. Miranda AMM, Ferrari TM, Calandro TLL. “Queilite Actínica: Aspectos Clínicos e Prevalência Encontrados em Uma População Rural do Interior do Brasil.” Saúde e Pesquisa 4. 2011; (4): 67-72. 35. Paiva MAF, Soares MSM, Figueiredo CRLV, Luna AH, Oliveira VEM, Brasil Jr O. Associação entre displasia e inflamação em queilite actínica. J Bras Patol Med Lab. 2012; 48(6): 455- 58. 36. Ceita J. Líquen Plano Oral – Lesão Pré-Maligna? [Dissertação de mestrado]. Porto: Universidade Fernando Pessoa; 2014. 37. Figueiredo JMP. Líquen Plano – estudo de casos clínicos. [Dissertação de mestrado]. Coimbra: Universidade Católica Portuguesa; 2012. 38. Capella AL, Minozzo CE. Líquen plano oral e a Hepatite C - uma controversa relação. [Trabalho de conclusão de curso]. Curitiba: Universidade Federal do Paraná; 2012. 39. Cok S., Cok CC., Bascones-Martínez A. Malignización del liquen plano oral (LPO). Av Odontoestomatol. 2015; 31(5): 323-29. 40. Eisen D, Carrozzo M, Bagan Sebastian JV, Thongprasom K. Number V Oral lichen planus: clinical features and management. Oral Dis. 2005; 11(6): 338- 49. 41. Barrett AJ, Le Blanc K. Prophylaxis of acute GVHD: manipulate the graft or the environment? Best Pract Res Clin Haematol. 2008; 21(2):165–76. 30 42. Ribeiro CMB. Caracterização clinic-patológica e estudo de polimorfismos das respostas T-Helper-1 e 2 (th1/2) nas doenças imunologicamente mediadas com manifestações bucais: Líquen plano oral e reação liquenóide oral por amálgama dental. Piracicaba, 2012. 43. Muller S, TilakaratneI W. Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: tumours of the oral cavity and mobile tongue. Head Neck Pathol. 2022; 16(1): 54-62. 44. Queiroz R. Cirurgia de bichectomia como tratamento estético e funcional [Dissertação de mestrado] Almada: Instituto Universitário Egas Moniz; 2021. 45. Berbert ALCV, Mantese SAO. Lúpus eritematoso cutâneo: aspectos clínicos e laboratoriais. An Bras Dermatol. 2005; 80(2): 119-31. 46. Costa LJ, Soares MSM, Komatsu AA, Albuquerque ACL. Pacientes com doenças sistêmicas de origem autoimune/dermatológicas – incidência e manifestações bucais e revisão de literatura. Rev. Bras. Ciências da Saúde. 2010; 13(3):49-54. 47. López-Labady J, Villarroel-Dorrego M, González N, Pérez R, Mata de Henning M. Oral manifestations of systemic and cutaneous lupus erythematosus in a Venezuelan population. J Oral Pathol Med. 2007; 36(9): 524-7. 48. Vulliamy TJ, Marrone A, Knight SW, Walne A, Mason PJ, Dokal I. Mutations in dyskeratosis congenita: their impact on telomere length and the diversity of clinical presentation. Blood. 2006; 107(7): 2680-5. 49. Erduran E, Hacisalihoglu S, Ozoran Y. Treatment of dyskeratosis congenita with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and erythropoietin. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25(4): 333-5. 50. Hosseinimehr SJ, Zakaryaee V, Froughizadeh M. Oral oxymetholone reduces mortality induced by gamma irradiation in mice through stimulation of hematopoietic cells. Mol Cell Biochem. 2006; 287(1-2): 193-9. 51. Schubert MM, Correa ME. Oral graft-versus-host disease. Dent Clin North Am. 2008; 52(1): 79-109 52. Noce CW, Gomes A, Shcaira V, Corrêa ME, Moreira MC, Silva Júnior A, Gonçalves LS, Garnica M, Maiolino A, Torres SR. Randomized double-blind clinical trial comparing clobetasol and dexamethasone for the topical treatment of symptomatic oral chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(8): 1163-8. (mesmo que 72) 53. Imanguli MM, Atkinson JC, Mitchell SA, Avila DN, Bishop RJ, Cowen EW, Datiles MB, Hakim FT, Kleiner DE, Krumlauf MC, Pavletic SZ. Salivary gland involvement in chronic graft-versus-host disease: prevalence, clinical significance, and recommendations for evaluation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(10): 1362-9. 8fb0261a9e6e967cb0df9008af004836a846fca05aff78631bb45c516cfc891b.pdf 8fb0261a9e6e967cb0df9008af004836a846fca05aff78631bb45c516cfc891b.pdf 8fb0261a9e6e967cb0df9008af004836a846fca05aff78631bb45c516cfc891b.pdf