UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA ESTUDO DA VIABILIDADE OPERACIONAL E ECONÔMICA DA IMPLANTAÇÃO DE TÉCNICAS AVANÇADAS DE RADIOTERAPIA EM MEDICINA VETERINÁRIA BIANCA DE FÁTIMA PINHEIRO FABRI RAMOS Botucatu - SP Dezembro 2022 i UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA ESTUDO DA VIABILIDADE OPERACIONAL E ECONÔMICA DA IMPLANTAÇÃO DE TÉCNICAS AVANÇADAS DE RADIOTERAPIA EM MEDICINA VETERINÁRIA BIANCA DE FÁTIMA PINHEIRO FABRI RAMOS Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Animais Selvagens da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, da Universidade Estadual Paulista, Campus de Botucatu, para obtenção do Título de Doutora. Orientador: Prof. Associado Dr. Marco Antônio Rodrigues Fernandes Botucatu - SP Dezembro 2022 Palavras-chave: Administração da prática veterinária; Animais selvagens; Radioterapia. Ramos, Bianca de Fátima Pinheiro Fabri. Estudo da viabilidade operacional e econômica da implantação de técnicas avançadas de radioterapia em medicina veterinária / Bianca de Fátima Pinheiro Fabri Ramos. - Botucatu, 2022 Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Orientador: Marco Antônio Rodrigues Fernandes Capes: 50501038 1. Radioterapia. 2. Animais selvagens. 3. Medicina veterinária. 4. Oncologia veterinária. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE-CRB 8/5651 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. ii BIANCA DE FÁTIMA PINHEIRO FABRI RAMOS ESTUDO DA VIABILIDADE OPERACIONAL E ECONÔMICA DA IMPLANTAÇÃO DE TÉCNICAS AVANÇADAS DE RADIOTERAPIA EM MEDICINA VETERINÁRIA Tese apresentada à Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Campus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Animais Selvagens Orientador: Prof. Associado Dr. Marco Antônio Rodrigues Fernandes Comissão examinadora (Titulares) ______________________________________ Prof. Associado Dr. Marco Antônio Rodrigues Fernandes Departamento de Infectologia, Dermatologia, Diagnóstico por imagem e Radioterapia FMB – UNESP – Botucatu ______________________________________ Profa. Associada Dra. Vania Maria de Vasconcelos Machado Departamento de Cirurgia Veterinária e Reprodução Animal FMVZ – UNESP – Botucatu ______________________________________ Prof. Titular Dr. Vidal Haddad Junior Departamento de Infectologia, Dermatologia, Diagnóstico por imagem e Radioterapia FMB – UNESP – Botucatu ______________________________________ Prof. Dr. Rodrigo Sanchez Giarola Faculdade de Tecnologia de Botucatu FATEC – Centro Paula Souza ______________________________________ Prof. Dr. Carlos Alberto Zeituni Centro de Tecnologia das Radiações Instituto de Pesquisas Energéticas Nucleares – IPEN/CNEN USP Botucatu, 08 de dezembro de 2022 iii Comissão examinadora (Suplentes) ______________________________________ Profa. Dra. Talita Salles Coelho Instituto de Pesquisas Energéticas Nucleares – IPEN/CNEN- USP ______________________________________ Prof. Associado Dr. Joel Mesa Hormaza Departamento de Física e Biofísica IBB – UNESP – Botucatu ______________________________________ Profa. Titular Dra. Sheila Canevese Rahal Departamento de Cirurgia Veterinária e Reprodução Animal FMVZ – UNESP – Botucatu Botucatu, 08 de dezembro de 2022 iv DEDICATÓRIA Dedico este trabalho ao Padre Orestes Gomes Filho (In memorian), por ser meu maior exemplo e inspiração. vi AGRADECIMENTOS Primeiramente agradeço a Deus, por me guiar e proteger sempre. Meus pais, Ione Antunes da Silva Pinheiro e Sebastião Gomes Pinheiro, pelos bons exemplos, apoio e amor. Ao meu esposo Matheus Fabri, meus sogros, Angela Fabri Ramos e José Ramos, pelo incentivo. Meu orientador Dr. Marco Antonio Rodrigues Fernandes, pelos ensinamentos e partilha, e por me acompanhar desde a graduação, orientando na minha evolução acadêmica. Aos professores da FMVZ-Botucatu e ao Centro de Medicina e Pesquisa em Animais Selvagens por todo conhecimento compartilhado. Aos amigos que ganhei nesse período de doutorado, de modo especial, Letícia Rodrigues e Maria Fabiana Almeida. Nossas conversas foram enriquecedoras e terapêuticas. Ao Setor de Radioterapia do HC de Botucatu-SP, especialmente a minha amiga Rafaela Camargo, por me instruir no período de acompanhamento de rotina, além de toda a amizade e consideração. Ao Guilherme Bulgraen, Vander Berti, Roberto Soares e Simone Cunha que me forneceram informações e ensinamentos fundamentais para a elaboração deste trabalho. Ao Michel Vettorato e Jéssica Fogaça, por compartilharem comigo suas experiências da Pós-Graduação. Enfim, agradeço a todos que de maneira direta e indireta contribuíram com este trabalho. O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001. vii “Não é na ciência que está a felicidade, mas na aquisição da ciência”. (Edgar Allan Poe) “O que fazemos para nós, morre conosco. O que fazemos pelos outros e pelo mundo, continua e é imortal”. (Albert Pine) “Cada pessoa deve trabalhar para o seu aperfeiçoamento e, ao mesmo tempo, participar da responsabilidade coletiva por toda a humanidade”. (Marie Curie) vii RAMOS, B. F. P. F. ESTUDO DA VIABILIDADE OPERACIONAL E ECONÔMICA DA IMPLANTAÇÃO DE TÉCNICAS AVANÇADAS DE RADIOTERAPIA EM MEDICINA VETERINÁRIA. Botucatu, 2022. 105p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista. RESUMO: Esse trabalho apresenta as principais modalidades disponíveis de radioterapia, seus benefícios e suas aplicações nas práticas da oncologia veterinária, além de analisar a viabilidade operacional e econômica da implantação e manutenção de serviços de radioterapia veterinária. A pesquisa ilustra também as normas técnicas para a implantação de um serviço de radioterapia, conforme preconizam os órgãos regulamentadores. Os valores referentes a construção do serviço, equipamentos e acessórios foram consultados junto aos profissionais, empresas e fornecedores do ramo. As rotinas dos serviços de radioterapia aplicados na medicina humana foram acompanhadas na modalidade convencional em um serviço público e nas modalidades avançadas em um serviço privado. Foram analisados os prontuários dos animais atendidos no Centro de Medicina e Pesquisa em Animais Selvagens-CEMPAS da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnica (FMVZ) da Unesp de Botucatu, com foco nos casos oncológicos. Para melhor compreender a rotina de um serviço de radioterapia veterinária, analisou-se as informações fornecidas por uma clínica especializada e já consolidada nesta modalidade. Durante o trabalho foi elaborado um Guia de Orientação para a implantação de um Serviço de Radioterapia Veterinária. Os resultados mostram a necessidade da atuação de uma equipe qualificada e especializada durante todo o processo de implantação e funcionamento do serviço. Os equipamentos e acessórios radioterápicos são similares aos usados na radioterapia humana, os custos serão proporcionais ao nível de tecnologia aplicada. No caso da FMVZ, a implantação de um serviço de radioterapia beneficiaria além dos casos oncológicos, também o desenvolvimento de pesquisas e estudos que envolvam radiações ionizantes. Concluí-se que a radioterapia aplicada na medicina veterinária é exequível, tendo em vista a crescente busca por melhor qualidade de vida das diferentes espécies de animais e o avanço tecnológico. Essa técnica demanda um alto investimento, e é pouco difundida no Brasil, todavia, tem ganhado notoriedade com o crescente aumento de pesquisas na área. Palavras-chave: Radioterapia, Administração da prática veterinária; Animais selvagens. viii RAMOS, B. F. P. F. ESTUDO DA VIABILIDADE OPERACIONAL E ECONÔMICA DA IMPLANTAÇÃO DE TÉCNICAS AVANÇADAS DE RADIOTERAPIA EM MEDICINA VETERINÁRIA. Botucatu, 2022. 105p. Tese (Doutorado) Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista. ABSTRACT: This study presents the main available modalities of radiotherapy, their benefits and applications in the practice of veterinary oncology, besides analyzing the operational and economic feasibility of implementation and maintenance of veterinary radiotherapy services. The research also illustrates the technical standards for the implementation of a radiotherapy service, as recommended by the regulatory agencies. The values referring to the construction of the service, equipment and accessories were consulted with professionals, companies and suppliers in the field. The routines of radiotherapy services applied to human medicine were followed in the conventional modality in a public service and in the advanced modalities in a private service. The medical records of animals treated at the Center for Medicine and Research in Wild Animals (CEMPAS) of the School of Veterinary Medicine and Animal Science (FMVZ/UNESP) of Botucatu were analyzed, focusing on oncological cases. In order to better understand the routine of a veterinary radiotherapy service, the information provided by a specialized and already consolidated clinic in this modality was analyzed. During the work, an Orientation Guide for the implementation of a Veterinary Radiotherapy Service was developed. The results show the necessity of the performance of a qualified and specialized team during the whole process of implantation and operation of the service. The radiotherapeutic equipment and accessories are similar to those used in human radiotherapy, and the costs will be proportional to the level of technology applied. In the case of FMVZ, the implementation of a radiotherapy service would benefit not only oncological cases, but also the development of research and studies involving ionizing radiation. We conclude that radiotherapy applied to veterinary medicine is feasible, considering the increasing search for a better quality of life of different animal species and the technological advances. This technique demands a high investment, and is little diffused in Brazil; however, it has gained notoriety with the growing increase of research in the area. Keywords: Radiotherapy; Veterinary practice administration; Wild animals. ix LISTA DE ABREVIAÇÕES AIEA Agência Internacional de Energia Atômica AL Acelerador linear ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária CEMPAS Centro de Medicina e Pesquisas em Animais Selvagens CNEN Comissão Nacional de Energia Nuclear CT-SIM Tomografia Computarizada Simulador FMB Faculdade de Medicina de Botucatu-SP FMVA Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba-SP FMVZ Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia de Botucatu-SP FOV Field of view Gy Gray HC Hospital das Clínicas de Botucatu-SP IGRT Radioterapia Guiada por Imagem IMRT Radioterapia por Intensidade Modulada IORT Radioterapia Intraoperatória NCRP National Council on Radiation Protection & Measurements PACS Picture Archiving and Communication System Po Polônio Ra Rádio RFAS Relatório Final de Análise de Segurança RL Relatório Local RM Ressonância Magnética RPAS Relatório Preliminar de Análise de Segurança RT Radioterapia RT-2D Radioterapia bidimensional RT-3D Radiografia Conformacional Tridimensional SBRT Radioterapia estereotática fracionada corpórea SCRA Solicitação de Concessão de Registros e Autorizações SPR Supervisor de Proteção Radiológica TC Tomografia Computadorizada TEC-DOC Documentos Técnicos x Th Tório TLC Taxa de Licenciamento e Controle TLI Taxa de Licença de Importação TPaaS Treatment Planner as a Service TPS Sistema de Planejamento de Tratamento U Urânio UNESP Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” VMAT Radioterapia em Arco Modulado Volumétrico xi LISTA DE TABELAS Página Tabela 1. Limites de doses anuais......................................................................17 Tabela 2. Tecnologia feixe de elétrons................................................................27 Tabela 3. Tecnologia RT-3D . ...........................................................................28 Tabela 4. Tecnologia IMRT. ...............................................................................28 Tabela 5. Tecnologia IGRT. ...............................................................................29 Tabela 6. Tecnologia SBRT. ..............................................................................29 Tabela 7. Classificação tumoral por radiossensibilidade. ...................................32 Tabela 8. Simplificação dos cargos e responsabilidades para o serviço de radioterapia veterinária. ......................................................................44 Tabela 9. Quantidade de pacientes atendidos no CEMPAS ..............................61 Tabela 10. Casos oncológicos conclusivos nas espécies atendidas no Cempas (26/05/2015 – 29/11/2021). ................................................................61 Tabela 11. Neoplasias não especificadas ou inconclusivas das espécies atendidas no CEMPAS (26/05/2015 – 29/11/2021). ...........................................62 Tabela 12. Principais tratamentos realizados no centro radioterápico do Rio de Janeiro-RJ ..........................................................................................65 xii LISTA DE FIGURAS Página Figura 1. Radiografia da mão da esposa de Roentgen ..................................... 4 Figura 2. Chapa revelada por Becquerel. ........................................................... 5 Figura 3. Casal Pierre Curie e Marie Curie. ........................................................ 5 Figura 4. Poder de penetração das partículas .................................................... 6 Figura 5. Aparelho de telecobaltoterapia do HC-FMB........................................10 Figura 6. Acelerador linear do HC-FMB............................................................. 10 Figura 7. Exemplos de acessórios utilizados na rotina de radioterapia em humanos. (a) rampa de mama; (b) filtro em cunha; (c) máscara termoplástica; (d) suportes de apoio de cabeça e pescoço; (e) colchão à vácuo; (f) bólus.. ..............................................................................16 Figura 8. Tigre (Panthera tigris) imobilizado e posicionado para a radioterapia...31 Figura 9. Linha do tempo das pesquisas com radioterapia veterinária na Unesp (FMVA e FMVZ)......................................................................................... 34 Figura 10. Fluxograma simplificado com os passos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária .....................................................40 Figura 11. Exemplos de sistemas de segurança do Setor de Radioterapia do HC- FMB. a) sinalização luminosa fora da sala, com a luz vermelha indicando que o feixe de radiação está ligado; luz verde que indicará quando o feixe de radiação estiver desligado; avisos indicando a proibição da entrada de pessoas não autorizadas; b) dispositivos que possibilitam o acompanhamento e observação do paciente durante o tratamento ..........................................................................................43 Figura 12. Planta baixa de um serviço de radioterapia. ......................................46 Figura 13. Principais acessórios utilizados para imobilização e posicionamento na radioterapia veterinária. a) Exemplos de modelos de colchões a vácuo; b) exemplos de modelos de máscaras termoplásticas disponíveis; c) bomba a vácuo; d) aquecedor de água usado na moldagem das máscaras termoplásticas; e) base desenvolvida para fixação das máscaras termoplásticas durante o tratamento.. ................................49 xiii Figura 14. Acelerador Linear - serviço particular da cidade de São Paulo. A) Acelerador Linear com a mesa 6D (seta amarela) e o phantom (seta vermelha) utilizado no controle de qualidade; B) Parte traseira do equipamento (sistemas elétricos); C) US utilizado para guiar o procedimento por imagem em casos específicos, como por exemplo, em tratamento da próstata; D) mesa de comandos, onde ocorre a liberação da dose e acompanhamento do paciente durante o tratamento. .........................................................................................51 Figura 15. Sensores, lasers (seta verde) e câmeras (seta azul) na sala de tratamento...........................................................................................52 Figura 16. Armário organizado com os acessórios de posicionamento e imobilização. .......................................................................................54 Figura 17. Simulador para planejamento radioterápico .......................................55 Figura 18. Tomógrafo adaptado para planejamento radioterápico.......................56 Figura 19. Sequência de aquisições das imagens no planejamento radioterápico. ...........................................................................................................57 Figura 20. Acessórios moldados de acordo com a anatomia do paciente. A) colchão a vácuo moldado para paciente; B) máscara termoplástica moldada e marcada para paciente. ....................................................58 Figura 21. Aplicadores de elétrons e blocos de chumbo. A) Diferentes tamanhos de aplicadores de elétrons (utilizados para lesões mais superficiais); B) blocos de chumbo construídos com o formato das lesões dos pacientes.. .........................................................................................58 Figura 22. Portal para realização da imagem no setor de técnico de radioterapia do HC-FMB... .....................................................................................59 Figura 23. Mesa de comandos do Setor Técnico de radioterapia do HC-FMB... 60 Figura 24. Origem dos animais oncológicos atendidos no CEMPAS no período de (26/05/2015 – 29/11/2021).... .............................................................64 Figura 25. Projeções das paredes da sala de radioterapia. a) Sala projetada com a parede labirinto; b) Sala projetada sem a parede labirinto................................. 67 xiv SUMÁRIO Página RESUMO............................................................................................................... vii Abstract ............................................................................................................... viii LISTA DE ABREVIAÇÕES ..................................................................................... ix LISTA DE TABELAS .............................................................................................. xi LISTA DE FIGURAS ............................................................................................. xii 1. INTRODUÇÃO ................................................................................................... 1 1.1 Objetivos Gerais ........................................................................................... 2 1.1.1 Objetivos Específicos ................................................................................ 2 1.2 Justificativas ................................................................................................. 3 2. REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................. 4 2.1 Breve histórico da radiação .......................................................................... 4 2.2 Breve histórico da Radioterapia................................................................... ..7 2.3 Radioterapia – conceitos gerais ................................................................... 8 2.3.1 Braquiterapia......................................................................... .....................9 2.3.2 Teleterapia convencional .......................................................................... 9 2.3.3 Radioterapia conformacional tridimensional (RT-3D)...............................11 2.3.4 Radioterapia por intensidade modulada (IMRT).......................................11 2.3.5 Radioterapia em arco modulado volumétrico (VMAT)..............................12 2.3.6 Radioterapia guiada por imagem (IGRT) .................................................12 2.3.7 Radioterapia estereotáxica fracionada corpórea (SBRT).........................13 2.3.8 Radiocirurgia.............................................................................................13 2.3.9 Radioterapia Intraoperatória (IORT).........................................................14 2.4 Planejamento radioterápico.........................................................................15 2.5 Posicionamento radioterápico......................................................................15 2.6 Controle de qualidade em radioterapia........................................................16 2.7 Proteção radiológica em radioterapia ..........................................................17 2.8 Oncologia veterinária......................................................................... ..........18 2.9 Câncer em animais selvagens – diagnóstico e abordagem terapêutica .....20 2.10 Radioterapia aplicada na veterinária.........................................................22 2.11 Radioterapia aplicada em animais selvagens ...........................................29 2.12 Estudos sobre a radioterapia aplicada na medicina veterinária realizados na FMVZ-Unesp-Botucatu-SP .............................................................................32 3. MATERIAIS E MÉTODOS ................................................................................34 3.1 Pesquisa Bibliográfica .................................................................................34 3.2 Acompanhamento de rotina ........................................................................34 3.3 Levantamento de custos, acompanhamento das técnicas avançadas de radioterapia e radioterapia veterinária ...............................................................36 3.4 Estudo legais e normativos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária .....................................................................................36 3.5 Elaboração de um Guia de Orientação para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária .....................................................................................37 4. RESULTADOS ..................................................................................................37 4.1 Estudos legais e normativos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária .....................................................................................37 4.1.1 Projeto arquitetônico ................................................................................41 xv 4.1.2 Responsabilidades do serviço de Radioterapia .......................................43 4.1.3 Taxas cobradas pela CNEN .....................................................................45 4.2 Análise de projeto arquitetônico – aspectos econômicos ............................46 4.3 Contato com fornecedores de equipamentos e acessórios ........................47 4.4 Acompanhamento da rotina de radioterapia com técnicas avançadas .......50 4.5 Acompanhamento das rotinas na radioterapia do HC-FMB e Cempas-FMVZ ..........................................................................................................................54 4.5.1 Rotina no Setor Técnico de Radioterapia do HC-FMB .............................54 4.5.2 Análise de prontuários do CEMPAS-FMVZ ..............................................60 4.6 Contato com serviço de radioterapia veterinária no Brasil ..........................64 5. DISCUSSÃO .....................................................................................................66 6. CONCLUSÕES .................................................................................................71 7. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................72 ANEXO I................................................................................................................83 Atestado da CEUA ............................................................................................83 APÊNDICE I ..........................................................................................................84 Guia de Orientação para Implantação de um Serviço de Radioterapia Veterinária .........................................................................................................84 APÊNDICE II..........................................................................................................94 Artigo Científico .....................................................................................................94 1 1. INTRODUÇÃO A medicina veterinária em seu importante papel de diagnóstico e tratamento das diferentes doenças, apresenta também o uso de fontes de radiações ionizantes na terapêutica veterinária com resultados eficientes, principalmente nos casos oncológicos (SILVA et al., 2015). Os constantes avanços tecnológicos no campo da saúde têm proporcionado o desenvolvimento de modernos e sofisticados equipamentos e medicamentos que são prontamente absorvidos pelos clínicos veterinários (FERNANDES, 2018). A radioterapia é a modalidade médica que utiliza fontes de radiações ionizantes no tratamento de doenças (SCAFF, 2010). Estas fontes de radiação podem liberar feixes de raios X ou de raios gama de alta energia e alto poder de penetração, com capacidade de atravessar o tecido humano ou mesmo as estruturas físicas as quais ele atinge (KHAN, 2003). Os procedimentos radioterápicos dividem-se em duas modalidades: a teleterapia e a braquiterapia (SALVAJOLI, 2013). Na teleterapia, a fonte de radiação está posicionada a certa distância do volume alvo de irradiação, equivalente ao ponto geométrico do isocentro da máquina de tratamento, que em aparelhos do tipo acelerador linear é de 100,0 cm e nas Unidades de Telecobaltoterapia é de 80,0 cm. Na braquiterapia, a fonte de radiação fica próxima ou mesmo no interior do tumor (FERNANDES, 2000). Em ambas as modalidades de radioterapia, o uso de fontes de radiação de alta energia requer cuidados especiais do ponto de visita de proteção radiológica, que visam principalmente minimizar os efeitos radiobiológicos indesejáveis, aos quais estão sujeitos todos aqueles que se utilizam destes procedimentos médicos, tanto pacientes, quanto profissionais da área ou indivíduos do público (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2000). Estudos anteriormente desenvolvidos na Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba (FMVA-Unesp) e Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia de Botucatu (FMVZ-Unesp) por Fernandes (2000); Fernandes et al. (2010); Fernandes; Andrade (2014); Vetoratto (2016); Fernandes (2018); Silva (2018); Ferreira (2019); Carvalho (2019); Vetoratto (2020), difundiram os 2 conhecimentos da radioterapia perante a comunidade veterinária, no tocante às técnicas aplicadas e preceitos de proteção radiológica para o manuseio seguro destes feixes de radiação. Todavia, a literatura da área da oncologia veterinária ainda carece de informações mais precisas quanto aos custos de implantação e manutenção de um serviço de radioterapia dedicado à medicina veterinária, frente às especificidades dos equipamentos e procedimentos radioterápicos disponíveis e que possam ser ajustados para a prática da oncologia animal. Este trabalho realizou um estudo detalhado da viabilidade operacional e econômica da implantação e manutenção de serviços de radioterapia veterinária, avaliando custos de equipamentos, procedimentos e de equipe de profissionais especializados, frente aos diferentes procedimentos e técnicas radioterápicas que possam ser incorporadas na rotina da medicina veterinária. 1.1 Objetivos Gerais Analisar a viabilidade operacional e econômica da implantação e manutenção de serviços de radioterapia veterinária. Compreender o mercado da radioterapia aplicada na medicina veterinária. Divulgar as técnicas, os benefícios e as aplicações de radioterapia nas práticas da oncologia veterinária. 1.1.1 Objetivos Específicos Avaliar os custos de equipamentos, procedimentos e de equipe de profissionais especializados, necessários para a execução dos diferentes procedimentos e técnicas radioterápicas, visando suas incorporações na rotina da medicina veterinária. Desenvolver um Guia de Orientação, detalhando os passos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária, desde a obtenção das respectivas autorizações dos órgãos fiscalizadores e regulamentadores envolvidos, etapas de construção, até a efetivação da operacionalização dos procedimentos radioterápicos adotados. Contribuir para o incremento da assistência oncológica de animais atendidos na FMVZ. 3 1.2 Justificativas Os profissionais da comunidade veterinária carecem de informações detalhadas quantos aos requisitos e custos da implantação de um serviço de radioterapia veterinária. O desenvolvimento desta pesquisa contribui para que estes profissionais possam compreender de forma mais integral a viabilidade e os benefícios da prática radioterápica nas suas respectivas especialidades. 4 2. REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Breve histórico da radiação Foi por meio de estudos de descarga elétrica com tubos de raios catódicos (tubo de Crookes) que o professor universitário de Física Wilhelm Conrad Roentgen em 1895 notou uma fraca luminescência na tela ao aplicar uma diferença de potencial entre os eletrodos do tubo, além disso, uma placa de vidro que estava distante do tubo também estava luminescente (DEYLLOT, 2014). A partir daí, Roentgen realizou vários testes com diversos objetos de estudo, concluindo que os raios catódicos não eram os responsáveis pela luminescência, e sim raios mais potentes emitidos pelo tubo, capazes de atravessar matérias e que, no entanto, ainda não eram conhecidos, portanto, denominou-os de raios X (OKUNO, 2018). Na Figura 1 é apresentada a primeira radiografia realizada na mão da esposa de Roentgen. FIGURA 1 - Radiografia da mão da esposa de Roentgen. Fonte: MARTINS, 1998. Henri Becquerel, outro pesquisador renomado e com experiência em materiais fosforencentes, deu continuidade em seus experimentos a partir da divulgação da descoberta dos raios X. Becquerel realizou estudo com sal de urânio, e notou que mesmo sem ter exposto o material ao sol havia exposição na chapa fotográfica (apresentado na Figura 2) igualmente as expostas ao sol, 5 verificando que a radiação teria sido emitida pelo próprio material sal de urânio (MALLEY, 2019). FIGURA 2 – Chapa revelada por Becquerel. Fonte: ANDRÉ, 2012. No ano de 1898, dois pesquisadores, Gehardt Carl Schmitd e Marie Sklodowska Curie, de forma independente saíram a procura de outros materiais que emitissem radiação, descobrindo que assim como o urânio (U) o tório (Th) também emite radiação. Curie deu o nome a esse fenômeno de Radioatividade, sendo os elementos com essa propriedade denominados de elementos radioativos. Após alguns meses, em continuidade com suas buscas aos elementos radioativos, Marie Curie e seu esposo Pierre Curie (Figura 3), descobriram o polônio (Po) e o rádio (Ra) (MARTINS, 1998). FIGURA 3 – Casal Pierre Curie e Marie Curie. Fonte: BRASIL ESCOLA, c2021. Seguindo as mesmas linhas de pesquisa, vários cientistas foram contribuindo e aperfeiçoando as descobertas, verificando que os elementos radioativos possuem um núcleo com grande quantidade de energia e, para se estabilizarem, emitem partículas que se diferenciam na sua forma e poder de 6 penetração (Figura 4), sendo denomidadas partículas alfa, beta e ondas eletromagnéticas gama (CARDOSO et al., 2010). FIGURA 4 – Poder de penetração das partículas. Fonte: BATISTA, 2020. Com destaque em seus estudos, os cientistas Ernest Rutherford juntamente com Frederick Soddy foram responsáveis na elaboração da teoria da desintegração radioativa, a qual mostra que com a emissão dos raios alfa e beta o elemento se transforma em outro, em consequência diminuindo a sua atividade (OKUNO, 2018). Dando continuidade a herança genética deixada pelo casal Curie, sua filha Irène Curie e seu esposo Frédéric Joliot-Curie, em 1934 conseguem produzir artificialmente elementos radioativos, por meio de bombardeamento de núcleos estáveis, mostrando então a possibilidade de se criar radioisótopos inexistentes na natureza (XAVIER et al., 2007). No Brasil o primeiro aparelho de raios X foi comprado em 1897 pelo médico José Carlos Ferreira Pires, e instalado na cidade de Formiga-MG. O tempo aproximado para uma radiografia de tórax era de 30 minutos (FRANCISCO et al., 2006). 7 2.2 Breve histórico da Radioterapia Foi em 1896 que o então estudante de medicina Emil Grubbe, após ter testado o uso da radiação de maneira terapêutica para o tratamento de uma dermatite em suas próprias mãos, testou o tratamento com radiação em uma paciente com câncer de mama, expondo-a quase uma hora, e mesmo Grubbé protegendo os tecidos vizinhos, foi observado efeitos radiobiológicos tanto na paciente, quanto nos operadores do equipamento, marcando então o início da radioterapia externa, assim como também lançando uma maior importância para os efeitos nocivos da radiação (LEDERMAN, 1981). Em 1901 Becquerel se queimou com o elemento radioativo rádio acidentalmente e pouco tempo depois Curie sugere o uso do rádio (Ra) para tratamentos de tumores. Mas, foi em 1911 que estudiosos aplicaram os conhecimentos sobre a utilização de um elemento radioativo em contato direto com algumas doenças, e foram ao decorrer do tempo, aprimorando seus métodos de aplicações e elementos radioativos utilizados, dando início a modalidade radioterápica conhecida como braquiterapia (GARZÓN; NIGORRA, 1995). Em 1951 um equipamento denominado “Bomba de Cobalto” entrava em funcionamento. Seu nome é em razão de na época sua blindagem ser em uma carcaça de bomba. A unidade de telecobaltoterapia apresenta uma baixa complexidade se comparada com equipamentos como o acelerador linear (AL), assim como limitações. (GARZÓN, 1995; LAUGHLIN, 1989). No decorrer dos anos a radioterapia foi fonte de muitos estudos, nos quais vários equipamentos foram surgindo para aprimoramento e eficácia no resultado. Como consequência do esforço desses estudiosos, em 1953 foi instalado em um hospital na Inglaterra o primeiro equipamento do tipo AL. Esse equipamento possuía um sistema moderno que permitia o giro completo em torno do paciente, fornecendo uniformidade das doses e delimitação de campo. Tanto foi a eficácia do AL que após melhorias aliadas ao avanço tecnológico, ele é até os dias atuais o de maior prevalência nos tratamentos (LAUGHLIN, 1989). 8 No Brasil, foi em 1901 no Rio Grande do Sul que o primeiro paciente foi tratado usando um equipamento de raios X. Mas foi na década de 20 quando a radioterapia já estava se estabelecendo e mostrando seus resultados pelo mundo que o Brasil criou então seu primeiro centro de tratamento do câncer, localizado em Minas Gerais e denominado Instituto Radium, inaugurado em 1923. Vários estados brasileiros impulsionados por seus médicos pesquisadores foram inaugurando seus próprios centros de radioterapia com diferentes tipos de aparelhos. No ano de 1954 foi instalada a primeira unidade de telecobaltorerapia do Brasil e da América Latina (CUPERSCHMID; CAMPOS, 2005). Atualmente duas empresas se destacam no ramo de radioterapia (Varian Medical Systems e Elekta Medical Systems), sendo que ambas possuem seus próprios equipamentos, softwares e tecnologias, demandando formação específica para o seu manuseio. 2.3 Radioterapia – conceitos gerais As radiações ionizantes são ondas eletromagnéticas capazes de interagir com o átomo e remover um elétron de sua órbita, sendo esse processo denominado de ionização. Portanto, o contato da radiação ionizante com a matéria consiste na transferência de energia, gerando uma excitação e ionização das células, causando por consequência a destruição ou diminuição do crescimento da mesma (SALVAJOLI; SOUHAMI; FARIA, 2013). A radioterapia é um tratamento no qual se aplica radiação ionizante no tumor para destruir ou diminuir o seu desenvolvimento, causando o menor dano possível nas células sadias circunvizinhas, sendo dividida em duas modalidades: braquiterapia e teleterapia (INCA, 2020). 9 2.3.1 Braquiterapia Na braquiterapia a fonte de radiação selada é acondicionada em molde específico para então ser colocada próxima ou no íntimo da lesão tratada. A radiação beta (betaterapia) é utilizada no tratamento de lesões superficiais, por conta do seu curto alcance. A radiação gama é utilizada para tratar tumores maiores e mais profundos (FERNANDES,2000). 2.3.2 Teleterapia convencional Na teleterapia convencional a fonte de radiação fica a uma distância do paciente, de 80 cm (equipamentos de telecobaltoterapia) a 100 cm (acelerador linear). Os feixes de radiação são fracionados em baixas doses e distribuídos em sessões e no momento da aplicação são direcionados para o local do tumor, atravessando a pele do paciente para atingir o alvo (SALVAJOLI, 2012). A fonte de radiação pode girar até 360º ao redor do isocentro (ponto definido para o tratamento), portanto, para o projeto de um centro radioterápico é necessário que o físico médico especializado realize os cálculos de blindagens da sala que receberá o equipamento, considerando a dose de radiação que as paredes (laterais, teto, porta) possam receber, definindo assim as suas espessuras (FERNANDES, 2018). O aparelho de telecobaltoterapia contém o radioisótopo cobalto-60 encapsulado dentro de uma blindagem de 2cm de diâmetro e 2cm de altura, sendo somente exposta quando o aparelho é ligado e o colimador se abre. Os equipamentos de telecobaltoterapia mais modernos possibilitam que tanto o cabeçote quanto o gantry sejam movimentados, permitindo que não ocorra alteração de posição no paciente, aumentando a reprodutibilidade do tratamento (INCA, 2010). A Figura 5 mostra o aparelho de telecobaltoterapia da marca GE-CGR- MEV, modelo ALCYON-II, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu-SP (HC-FMB). 10 FIGURA 5 – Aparelho de telecobaltoterapia do HC-FMB. Fonte: Material elaborado pela autora, 2022. O AL é um equipamento mais sofisticado quando comparado ao aparelho de telecobaltoterapia, podendo emitir energias maiores, ou seja, mais penetrantes. Para que ocorra a produção dos raios X, o acelerador linear utiliza a interação de elétrons com o alvo metálico. A aceleração dos elétrons em alta velocidade é realizada em um tubo a vácuo. Os elétrons chocam-se com um alvo metálico, desacelerando e liberando energia. Para que sejam feixes homogêneos, após a produção eles são selecionados e colimados por sistemas específicos (BERDAKY, 2000). A Figura 6 mostra o acelerador linear da marca Varian, modelo 2100C, utilizado no HC-FMB. FIGURA 6 – Acelerador linear do HC-FMB. Fonte: Material elaborado pela autora, 2022. 11 Com o avanço tecnológico e a necessidade de aperfeiçoamentos foram surgindo métodos sofisticados de aquisição de imagem para a visualização da área irradiada e maior preservação dos tecidos sadios, além de sistemas avançados para uma distribuição de dose mais homogênea, ganhando espaço as técnicas avançadas de radioterapia, que são cada vez mais aplicadas na medicina (MARTA et al., 2014). 2.3.3 Radioterapia conformacional tridimensional (RT-3D) A radioterapia conformacional tridimensional utiliza as imagens criadas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), possibilitando a visualização volumétrica da região tratada, permitindo que sejam criados múltiplos feixes de radiação que são distribuídos de maneira uniforme no tumor, resguardando os tecidos adjacentes sadios e otimizando o tratamento (MACKIE et al., 2003; CARVALHO et al., 2009). 2.3.4 Radioterapia por intensidade modulada (IMRT) A radioterapia por intensidade modulada é o avanço da RT-3D, já que além da visualização volumétrica da área tratada, também permite que no momento do tratamento os feixes de radiação sejam modulados de maneira computacional, facilitando o tratamento de tumores irregulares, além de poupar com maior eficiência os tecidos adjacentes e concentrar a entrega da dose no volume alvo (SANTOS, 2009). Por possibilitar a modulação do feixe de radiação gerando uma maior dose no tumor e ainda proteger os tecidos sadios, a técnica de IMRT supera a técnica de RT-3D. No entanto, por se tratar de uma técnica sofisticada, com maior quantidade de campos de tratamento, também necessita de maior tempo de planejamento, além do aumento do custo proporcional a tecnologia (NUNES, 2018). 12 2.3.5 Radioterapia em arco modulado volumétrico (VMAT) A técnica de radioterapia em arco modulado volumétrico surgiu como o avanço da radioterapia por intensidade modulada. Essa técnica utiliza além da modulação da intensidade do feixe, o movimento do gantry ao longo do tratamento. É fundamental que se tenha um controle de qualidade rigoroso, principalmente para avaliar a distribuição da dose do aparelho de VMAT (BRAVIM, 2015). A principal vantagem da técnica de VMAT sobre técnica de IMRT é o tempo de entrega do tratamento, reduzindo a dose de radiação. No entanto, os processos de controle de qualidade e planejamento são tão complexos que acabam sendo inviabilizados para muitos centros de tratamentos (SAKURABA, 2015). 2.3.6 Radioterapia guiada por imagem (IGRT) Buscando uma precisão na entrega das doses, principalmente em técnicas que utilizam uma maior dose aplicada, a técnica de radioterapia guiada por imagem (IGRT) é utilizada como aliada, pois permite que antes do tratamento com o paciente posicionado na mesa sejam realizadas imagens e então verificadas se o paciente está na posição correta, e somente assim é liberada a dose (GONÇALVES, 2012). São instalados no próprio AL equipamentos de raios X, onde são realizadas antes de cada tratamento duas imagens e comparadas com as imagens tomográficas realizadas no planejamento. Outros equipamentos mais sofisticados permitem a captura de movimentos respitaratórios por meio de câmara emissora e detectores de infravermelho, sendo o feixe liberado somente na fase respiratória planejada (SOCIEDADE BENEFICENTE ISRAELITA BRASILEIRA, c2020). 13 2.3.7 Radioterapia estereotáxica fracionada corpórea (SBRT) A radioterapia estereotáxica fracionada corpórea (SBRT) utiliza uma maior dose de radiação em uma área extremamente deliminada, para que não haja exposição dos tecidos circunvizinhos e sadios. Com essa entrega de dose em maior quantidade, diminuí-se o fracionamento se comparada com a radioterapia convencional, a qual utiliza pequenas doses fracionadas (VILELA, 2017). Além de todo planejamento realizado antes do tratamento, a técnica de SBRT requer a imobilização do paciente, e o acompanhamento da área irradiada é realizado por imagens em tempo real (IGRT), possibilitando o ajuste no posicionamento do paciente de acordo com o movimento de órgãos internos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE RADIOTERAPIA, c2021). A escolha do paciente apto para a realização do tratamento pela técnica SBRT é criteriosa, pois como a entrega da dose é alta, dependendo do local da lesão pode apresentar toxidade nos tecidos vizinhos sadios. A SBRT é um grande avanço da radioterapia e a solução para casos específicos, mas sua eficácia vai depender desde o tipo da lesão até o tempo de irradiação aplicado (CHAIRMAN et al., 2010). 2.3.8 Radiocirurgia A radiocirurgia ou radiocirurgia estereotáxica consiste em uma técnica que utiliza uma única e alta dose de radiação aplicada externamente em tumores específicos que possuam margens bem delimitadas, na maioria dos casos tumores inacessíveis por cirurgia e tumores cerebrais. A tecnologia utilizada pode ser o AL, Gamma Knife (aparelho com múltiplos feixes de alta precisão), ou ciclotrons (produtores de partículas pesadas), sendo esse último caso menos utilizado (MASCARENHAS et al., 2005). O avanço da informática contribuiu para a consolidação da técnica de radiocirurgia, gerando exames de imagens com alta resolução, além disso conta com sistemas de planejamento sofisticados, permitindo o exato posicionamento do paciente (CANTERAS, 2005). 14 Portanto, a técnica de radiocirurgia se difere da técnica de radioterapia estéreotaxica fracionada corpórea, pelo fato de aplicar uma única e alta dose de radiação, sem a necessidade de fracionamento (JOAQUIM et al., 2013). 2.3.9 Radioterapia Intraoperatória (IORT) A radioterapia intraoperatória consiste em uma técnica onde a radiação é aplicada em única dose no leito tumoral, permitindo que os tecidos adjacentes sejam retirados do campo ou protegidos durante a exposição (BROMBERGI et al., 2013). A aplicação pode ser por meio do equipamento AL, já utilizado na rotina convencional, nesse caso o centro cirúrgico é construído próximo da sala do AL, então no momento da irradiação o paciente é descolado por um ambiente estéril e posicionado no AL. Para a realização da IORT, são acomplados no AL acessórios específicos que irão delimitar o campo e ficar em contato com a área cirúrgica (BROMBERGI et al., 2007). Outra tecnologia que é empregada para a realização da IORT, é o equipamento irradiador móvel, o qual por produzir baixa energia e ser compacto pode ser deslocado com facilidade e então realizado o procedimento no próprio centro cirúrgico. Essa tecnologia é limitada somente para o uso em procendimentos de IORT, não sendo utilizada para a realização de radioterapia convencional (ZEISS, 2013). Comparando questões econômicas das duas tecnologias utilizadas na IORT, o equipamento móvel se limita ao atendimento em pequenas lesões, mas apresenta um menor custo para a aquisição. Enquanto o acelerador linear apresenta um custo maior para a aquisição e instalação, mas abrange o atendimento para todos os procedimentos em teleterapia convencional (PINHEIRO, 2017). 15 2.4 Planejamento radioterápico O planejamento radioterápico é o princípio do tratamento de radioterapia, independentemente da modalidade ou técnica aplicada. Consiste em planejar o tratamento por sistemas avançados de computação a partir de imagens obtidas da anatomia do paciente, levando em consideração o diagnóstico, estadiamento, localização do tumor e tecidos vizinhos sadios, com o objetivo de maior entrega da dose no alvo e menor nos tecidos circunvizinhos (VAN DYCK, 1999). Primeiramente é realizado a aquisição da imagem do paciente, sendo a TC a escolha da maioria dos centros radioterápicos, para então por métodos computacionais dedicados a radioterapia serem realizados os contornos da área irradiada, delimitando o volume do tumor e as regiões internas sadias. No momento da elaboração do plano de tratamento, após a aquisição das imagens, a equipe de médico radioterapêuta e o físico, definem a dose, feixes de radiação aplicados, acessórios necessários, entre outros parâmetros radiométricos (PINHEIRO, 2017). Basicamente, o sistema computacional consiste em um computador com o software específico para o planejamento radioterápico, sendo já incluso no pacote do fabricante após a aquisição do equipamento de teleterapia (CAMPANELLI, 2018). Para que se tenha a reprodutibilidade do que foi planejado no momento do tratamento, é fundamental que o paciente seja posicionado igualmente, a linha do plano da mesa ser indicada, e ser feito o acompanhamento por imagem frequente do tumor, pois muitos reduzem com a irradiação, alterando-se anatomicamente (SCAFF, 1997). 2.5 Posicionamento radioterápico O posicionamento correto é fundamental na radioterapia para que se tenha a reprodutibilidade do planejamento no tratamento. A eficácia da radioterapia depende da entrega da dose no volume tumoral, principalmente em técnicas que utilizam hipofracionamento ou doses conformadas, sendo nesses 16 casos a IGRT utilizada em conjunto para que se tenha um controle exato do posionamento do paciente no momento do tratamento (NADALIN, 2010). Outros fatores fundamentais para a exatidão do tratamento que contribuem para o correto posicionamento e devem ser observados criteriosamente são a calibração do aparelho, alinhamento dos lasers e os dados anotados na ficha do paciente (LEONARDO et al., 2019). Para auxiliar no posicionamento e contribuir com a entrega de dose correta no tumor, muitas vezes são necessários acessórios, podendo ser individuais (confeccionados especificadamente para o paciente em tratamento) ou coletivo (que pode ser reutilizado no tratamento de outro paciente). Os acessórios (Figura 7) são escolhidos no momento do planejamento radioterápico de acordo com a técnica aplicada e devem ser utilizados durante o tratamento (SCAFF, 1997). FIGURA 7 – Exemplos de acessórios utilizados na rotina de radioterapia em humanos. (a) rampa de mama; (b) filtro em cunha; (c) máscara termoplástica; (d) suportes de apoio de cabeça e pescoço; (e) colchão à vácuo; (f) bólus. Fonte: Adaptado de PINHEIRO, 2017. 2.6 Controle de qualidade em radioterapia Após o teste de aceitação de um equipamento novo, é realizado o teste de comissionamento, onde serão elaborados os parâmetros que devem ser seguidos em futuros testes de controle de qualidade. Os parâmetros elaborados no teste de comissionamento servirão como referência, não devendo ultrapassar a tolerância estipulada para cada teste (BERDAKY; CALDAS, 2001). 17 Todas as técnicas de radioterapia passam pelo controle de qualidade, e cada técnica possui os testes específicos, assim como a frequência que deve ser realizado. Conforme a complexidade da técnica, maior a complexidade dos testes, para que se tenha o funcionamento correto do equipamento e a reprodutibilidade do tratamento (KLEIN et al., 2009). O físico médico especialista é o responsável pelo controle de qualidade, e deve manter documentado os testes realizados, assim como a frequência das realizações e os valores encontrados (FURNARI, 2009). 2.7 Proteção radiológica em radioterapia A Norma da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) - CNEN-NN- 3.01 (2014), estabelece os Requisitos Básicos para a Proteção Radiológica, sendo eles: Justificação: Toda prática com o uso de radiação ionizante deve produzir benefícios maiores que os efeitos ocasionados. Para a exposição médica deve- se levar em conta os benefícios do diagnóstico ou terapia. Limitação de dose individual: Estipula o limite de dose anual a ser seguido para a exposição normal de indivíduos, não se aplicando para exposições médicas. A Tabela 1 mostra as doses anuais estipuladas, adaptada da Norma CNEN-NN-3.01 (2014). TABELA 1 – Limites de doses anuais. Fonte: Adaptado de CNEN, 2014. Grandeza Órgão Indivíduo ocupacionalmente exposto Indivíduo público Dose Efetiva Corpo inteiro 20 mSv* 1 mSv Dose Equivalente Cristalino 20 mSv 15 mSv Pele 500 mSv 50 mSv Mãos e pés 500 mSv ------ *Média em 5 anos consecutivos, desde que não exceda 50 mSv em qualquer ano. 18 Otimização: A exposição médica é caracterizada pela aplicação da dose suficientemente para obter um diagnóstico ou terapêutica adequada, com o objetivo de minimizar a dose no paciente e profissional, e obter o resultado satisfatório. A Norma CNEN NN 6.12 (2022) estabelece os Requisitos de Segurança e Proteção Radiológica em Radioterapia e Medicina Nuclear Veterinária, a qual é aplicada junto com as Diretrizes Básicas de Proteção Radiológica, contidas na Norma CNEN-NN-3.01 (2014). Os Requisitos de Segurança e Proteção Radiológica em Radioterapia de acordo com a CNEN-NN-3.01 (2014) estão resumindos e apresentados a seguir: a) Requisitos gerais: o qual esbelece que a permanência de pacientes em área controlada só é autorizada durante o tratamento e com supervisão; e durante procedimentos com braquiterapia não é permitida a presença de acompanhantes em quartos terapêuticos; b) Controle e monitoração da área: onde são verificadas as condições de instalações, incluindo medições dos níveis de radiações; c) Blindagens das fontes de radiações: controlando os limites de doses e as blindagens estipuladas; d) Programa de garantia de qualidade das fontes de radiação e de sistemas de planejamento de tratamento: onde são aplicados testes que garantam que os requisitos de proteção radiológica e segurança estão sendo seguindos. 2.8 Oncologia veterinária A oncologia veterinária é a especialidade que se dedica ao estudo e tratamentos de neoplasias nos animais. É uma especialidade que está em crescimento na veterinária, pois com o avanço de diagnósticos e cuidados, nota- se o aumento da longevidade dos animais, em especial os de companhia, ocasionando uma maior predisposição em desenvolver algum tipo de câncer no estágio adulto ou idoso (SILVA; FALEIRO; MOURA, 2015). O estudo realizado por Bentubo et al. (2007) na cidade metropolitana de São Paulo-SP no perído de 1995 a 2005 com 2.011 animais, descreveu as 19 neoplasias como segundo lugar nas causas de óbitos, sendo a idade média de sobrevivência desses animais de 36 meses. A maioria dos dados disponibilizados sobre a incidência de câncer em animais no Brasil não são padronizados ou multicêntricos como é o caso dos dados disponibilizados sobre a incidência de câncer em humanos, dificultando a análise, e causando uma necessidade de concentração dos registros. No entanto, por análise de estudos populacionais já realizados em alguns países, tem-se visto o aumento de incidências, particularmente em cães (TEDARDI, 2014). No caso dos animais selvagens, quando vivem em cativeiros tendem a ter uma longevidade maior do que soltos na natureza, por exemplo, a espécie Leopardus pardalis (Jaguatirica) tem uma média de vida na natureza de 10 anos, enquanto em cativeiro pode chegar a aproximadamente 20 anos, sendo o câncer um grande incidente nesses animais idosos e causando preocupação nos veterinários responsáveis pelos zoológicos, os quais buscam tratamentos e terapias para melhorar a qualidade de vida desses animais (STOSKOPF; BROWN; DEVOE, 2012; MIRANDA et al., 2015). Assim como em humanos, o câncer pode atingir qualquer parte do corpo de um animal, sendo os principais fatores de risco relacionados com a idade avançada, hormonais e ambientais, além dos relacionados com a genética. Os principais sintomas são os aumentos de volume da região, e dependendo do tipo de câncer o animal também pode apresentar sangramentos, perda de peso e tosse (PASQUALE, 2016). Segundo estudo realizado por De Nardi et al. (2002), confirmou a predisposição do câncer em animais idosos, sendo os tumores mamários e o mastocitoma os mais frequentes nos cães, estando relacionados principalmente com a falta de alimentação balanceada e a administração de hormônios contraceptivos no decorrer da vida do animal. É importante para a preservação a monitoração e conhecimento das neoplasias que afetam os animais selvagens, pois em uma comparação dos fatores de risco das neoplasias nas famílias dos carnívoros selvagens, tiveram a longevidade e fatores ambientais como principal causa. Algumas famílias se mostraram menos propensas do que as outras, sendo que a falta de relato pode 20 ser a razão do não conhecimento de casos (OCHOA; AMAYA; CASALLAS, 2017). 2.9 Câncer em animais selvagens – diagnóstico e abordagem terapêutica São considerados animais selvagens os que habitam no ecossistema de origem, já os animais silvestres, segundo o Artigo 29, § 3º, da Lei nº 9.605/98 são: Espécies nativas, migratórias ou quaisquer outras, aquáticas ou terrestres, que tenham todo ou parte do seu ciclo de vida ocorrendo dentro do território brasileiro, ou águas jurisdicionais brasileiras (BRASIL, 1998). Os animais selvagens também estão propensos as mais variadas doenças, tanto os soltos na natureza, quanto os de cativeiro, destacando-se as neoplasias, tornando fundamental o conhecimento dos casos e protocolos terapêuticos, especialmente em regiões onde se tem uma grande biodiversidade (GONZÁLEZ-R et al., 2015). Os animais silvestres, por não apresentarem sinais clínicos com facilidade, dificultando o diagnóstico precoce e o início dos protocolos terapêuticos, têm a maioria dos relatos diagnósticos conclusivos por necropsia. A prevalência dos diagnosticados são animais de cativeiros, o que aumenta a importância dos relatos dessas doenças, suas principais causas, assim como tratamentos disponíveis, possibilitando o aumento de opções e consequentemente a entrega da melhor qualidade de vida para esses animais (BATISTA et al., 2014). Estudo realizado com grandes felinos mostrou a preocupação com a incidência de óbito em animais diagnosticados com algum tipo de neoplasia, com consequência principalmente da demora no diagnóstico, levando em conta a necessidade de sedação para a realização de exames de imagem, exames clínicos e biópsias invasivas. A taxa alta de óbito nesses casos também está diretamente relacionada com alguns dos métodos de tratamento (cirúrgico e quimioterápico). No caso do tratamento cirúrgico, tem-se a dificuldade de cicatrização, infecção e automutilação. Enquanto os tratamentos quimioterápicos são administrados de forma oral, por conta da dificuldade de contenção dos 21 animais, impedindo a realização de protocolos completos (PIMENTA et al., 2013). Em felinos a presença de dois ou mais tumores primários são poucos documentados, e o primeiro caso de um leão africano com duas neoplasias (melanoma ocular e carcinoma mucinoso mamário), onde ambas apresentaram metástases foi relatado em 2012, sendo o quadro agravante e o animal foi sacrificado dois meses após o diagnóstico (CAGNINI et al., 2012). No relato de caso de timoma em tigre siberiano, nota-se a semelhança histopatológica das neoplasias quando comparadas dos animais selvagens com os animais domésticos carnívoros (ALLAN et al., 2014). Assim como o mesotelioma pleural, o qual foi relatado o caso de um leão, sendo encontrado com maior frequência nos cães e bovinos (ROCHA et al., 2019). Tumores que estão relacionados principalmente com questões hormonais, como é o caso do leiomioma, são achados com maior facilidade em fêmeas não castradas e idosas. O diagnóstico confirmativo é dado por meio de exame citológico, sendo a cirúrgia o tratamento mais indicado, onde é realizado a remoção tumoral combinada com ováriohisterectomia em animais não castrados, ou a remoção tumoral em animais castrados. No estudo relatado em um lobo guará (Chrysocyon brachyurus), seguiu-se o mesmo protocolo de tratamento realizados em cães fêmeas, e obteve um resultado satisfatório (IGLESIAS, 2017). Os prognósticos favoráveis são principalmentes quando as neoplasias são detectadas precocemente, no entanto, algumas são silenciosas e não apresentam sinais clínicos significantes, sendo a descoberta somente no estágio avançado. O colangiocarcinoma quando descrito, dificilmente apresenta sintomas iniciais, tornando seu diagnóstico conclusivo encontrado na maioria das vezes em necropsia (MALLMANN, 2018). Um tumor facial transmissível que afeta a população de diabo-da- tasmânia é preocupação para os pesquisadores. A doença foi relatada pela primeira vez há 20 anos e desde então por ser transmissível se espalhou rapidamente. Para fins de proteção da espécie teve o aumento da criação em cativeiro, além de planos para imunização dos animais selvagens, delineamento 22 das zonas afetadas e a tentativa de diagnosticar precocemente os animais (WOODS et al., 2018). Assim como os demais animais, as aves também estão propensas as neoplasias, sendo os maiores relatos em Psitacídeos, tendo em vista criação em cativeiros ou como pets, ocasionado por uma mudança alimentar, consaguinidade, exposição a agentes cancerígenos, além do aumento da expectativa de vida. Os tratamentos em aves são poucos documentados, seguindo na sua grande maioria os protocolos aplicados em outras espécies, e o bom prognóstico vai ser de acordo com o tipo da lesão e o tempo para o diagnóstico (ARAÚJO, 2018). 2.10 Radioterapia aplicada na veterinária Com o primeiro relato de tratamento em animais ocorrido há mais de 100 anos, é na atualidade que a técnica de radioterapia vem ganhando maior destaque na veterinária, tendo em vista a crescente busca pela melhor qualidade de vida dos animais e o avanço tecnológico que permite sofisticados planejamentos e aquisições de imagens. As elaborações dos protocolos de fracionamentos das doses se deram lá no início através das observações das aplicações na medicina humana por Henri Coutard, mas ainda levantam discussões entre os veterinários sobre o melhor protocolo a seguir: fracionamento (a dose total é entregue em pequenas frações diárias), ou hipofracionamento (aumento da dose por fração, diminuindo o tempo total do tratamento) (NOLAN; DOBSON, 2018). Em 1994 a radioterapia veterinária foi reconhecida com uma especialidade pelo American College of Veterinary Radiology, contando com mais de 90 especialistas e mais de 60 centros de radioterapia dedicada a veterinária nos Estados Unidos e Canadá, estando disponível também na Europa, Ásia e América do Sul (LARUE; CUSTIS, 2014). A maioria das doses relatadas que são aplicadas em animais de companhia (cães e gatos) são de 40 a 60Gy, tendo sua eficácia relacionada com a radiossensibilidade e/ou radiorresistência tanto do tumor quanto dos tecidos adjacentes. Os protocolos de tratamento são elaborados de acordo com a 23 condição clínica do paciente e idade, com propostas de fracionamentos das doses, ou hipofracionamento. Outro fator importante na veterinária é a sedação do paciente durante o tratamento, o qual é indicado a utilização de anestésico de curta duração, levando em conta que a aplicação da dose radioterápica é rápida (MOORE, 2002). Em cães é mais comum o aparecimento de neoplasias cerebrais, se comparado com outras espécies domésticas e humanos. A radioterapia pode significar um prolongamento da vida desses animais, pois estudo realizado com cães submetidos a radioterapia de ortovoltagem mostrou um prolongamento da vida em comparação com outros cães que não realizaram a radioterapia. Mesmo assim, é destacado que a radioterapia de megavoltagem quando disponível é mais eficaz nesses casos (EVANS et al., 1993). Com o tratamento de tumores cerebrais realizados com megavoltagem as doses no tratamento de cães variaram de 35Gy a 52,5Gy, com fracionamento de 2,5Gy a 4Gy, resultando em um aumento da sobrevida desses animais, assim como uma melhor qualidade de vida (BLEY et al., 2005). Na medicina humana a combinação de radioterapia com quimioterápicos são satisfatórias em muitos casos, no entanto, a radioterapia ainda é pouco explorada na veterinária, principalmente em combinação com quimioterápicos, e os protocolos na veterinária seguem os realizados na medicina humana, sendo fundamental estudos que abordem esses aspectos para o devido conhecimento dos benefícios e possíveis efeitos colaterais (LEBLANC et al., 2004). Graves et al. (2007) relataram sobre o limitante da radioterapia com relação ao tratamento de pequenos animais, pois a radioterapia na veterinária ainda tem como base os valores e campos da medicina humana, isso se torna um obstáculo a ser superado pelos pesquisadores da área. A técnica RT-3D apresenta maior precisão na entrega de dose quando aplicada em humanos, e ainda precisa de muitas adaptações para ser utilizada com precisão em pequenos animais. O desenvolvimento de pequenos dispositivos de radioterapia por intensidade modulada está revolucionando a uso da radioterapia em pequenos animas, principalmente por ser possível a partir daí a realização de estudos in vivo, consequentemente por meio dos resultados obtidos trazer benefícios para 24 a medicina humana. Ambos os equipamentos utilizam sistemas sofisticados para o planejamento e posicionamento, e o controle de qualidade deve ser rigoso, sendo necessários demais estudos e adaptações para no futuro resultados conclusivos (BUTTERWORTH; PRISE; VERHAEGEN, 2014) Zhou et al. (2010), descreveram a adição de um scanner de tomografia microcomputadorizada (micro CT) na radioterapia conformada para tratamento em ratos, mostrando-se que a radioterapia guiada por imagem pode agregar a tecnologia, além de facilitar na entrega de dose com maior precisão em pequenos animais. Como a modalidade IGRT mostrou-se eficaz principalmente na entrega da dose de radiação em pequenos animais, com o avanço tecnológico a modalidade foi aperfeiçoada, permitindo que a conformação da dose no local da lesão e possuindo alta resolução de imagem, possibilitando a avaliação diagnóstica e planejamento do tratamento (TILLNER et al., 2016). Quando escolhido o método de tratamento por radiação em animais é fundamental um planejamento que vise menor dano na pele, isso pode ser adquirido com a escolha de múltiplos campos e uso de filtros. Outro fator fundamental quando realizada a radioterapia, é o início do tratamento o quanto antes, pois atrasos podem causar a progressão da lesão, dificultando o sucesso da radioterapia. Além disso, os animais precisam de sedação para a realização do tratamento, isso pode ser preocupante, principalmente em animais de idade avançada, sendo uma solução a diminuição da quantidade de frações (SILVER; CATER, 1964). A radioterapia intraoperátoria também pode ser uma opção para o tratamento de animais, por ser uma técnica onde a dose é empregada em única fração no leito cirúrgico, evita posteriores sedações que seriam necessárias com fracionamento de dose, além de permitir o afastamento e proteção de estruturas sadias do campo de radiação. No entanto, por ser uma alta dose de radiação empregada em única fração, deve-se atentar a possíveis efeitos colaterais causados pela dose absorvida e maiores esforços em afastar estruturas sadias do campo de radiação (JOHNSTONE et al., 1996). 25 Os cavalos, assim como os demais animais, estão suscetíveis aos variados tipos de câncer, os quais muitas vezes retornam mesmo após a excisão cirúrgica. A radioterapia pode ser uma aliada no tratatamento, no entanto, o tamanho dos animais pode ser um limitante, frente aos equipamentos e salas. O uso da modalidade de braquiterapia, onde a fonte de radiação é implantada próxima ou no íntimo da lesão, pode ser a única solução em alguns casos (SILVER; CATER, 1964). São frequentes os relatos na literatura sobre o surgimento de sarcomas associados a vacina em felinos, onde a radioterapia mostrou-se eficaz gerando um aumento da sobrevida dos animais que realizaram o tratamento, tanto com dose fracionada como com dose hipofracionada, nesse último caso houve maior aceitação dos proprietários por conta das despesas e contratempos de deslocamento (ECKSTEIN et al., 2009). Assim como comumente realizado em humanos, a radioterapia apresenta melhor resultado quando combinada com a cirurgia, tanto no pré-operatório quanto no pós-operatório, aumentando a sobrevida desses animais e melhores resultados cosméticos. Para o tratamento dos felinos com fibrossarcoma a radioterapia aplicada antes da cirurgia apresentou bons resultados no controle de recorrência (CRONIN et al., 1998). A técnica de radioterapia utilizando equipamentos de ortovoltagem pode não ser a melhor escolha no caso de lesões mais profundas, como por exemplo, tumores na medula espinhal, no entanto, por ser um equipamento de maior disponibilidade na veterinária pode ser a única opção e ainda apresentar resultados melhores do que se não realizado o tratamento por radiação (UENO et al., 2006). Para o tratamento de linfoma nasal avançado em felinos a radioterapia combinada com quimioterapia mostrou-se eficaz, sendo o tratamento realizado com o equipamento de ortovoltagem, dose de 300cGy fracionadas em 12 vezes. Nesses casos específicos a radioterapia sozinha consegue a longo prazo levar a remissão da doença, no entanto, a quimioterapia sozinha não apresentou resultado satisfatório, sendo que ambas em combinação são consideradas tratamentos agressivos e apresentaram bons resultados (CUNHA; CORGOZINHO; FERREIRA, 2016). 26 No caso de tumor de pele, o tipo de câncer mais frequente em animais de pequeno porte, a ressecção cirúrgica é o método de tratamento mais indicado e realizado, no entanto, a radioterapia combinada com a cirurgia apresenta bons resultados, principalmente quando não é possível a excisão completa do tumor, prevenindo a recorrência (MELEO, 1997). No tratamento de osteossarcoma apendicular em cães a radioterapia utilizada de forma paliativa em combinação com a quimioterapia tem o objetivo de aliviar a dor do animal e diminuir as chances de metástases, se tornando também uma opção de tratamento, tendo em vista que a amputação ainda é o principal tratamento (RAMIREZ et al., 1999). Segundo Northrup et al. (2001), para o tratamento de tumores nasais em cães com radioterapia de ortovoltagem, foi detectado efeitos colaterais clinicamente significantes como lesões oculares, sendo que em comparação com outros estudos, a radioterapia com megavoltagem pode apresentar melhores resultados. A modalidade de IMRT apresenta melhores resultados se comparada com a convencional, pois consegue modular o feixe de radiação no tumor, minimizando a dose nos tecidos adjacentes, em especial na região nasal, onde se fica próximo de estruturas sensíveis como o cérebro, cavidade oral e olho, se tornando uma melhor opção quando disponível (HUNLEY et al., 2010). Para o tratamento de mastocitoma canino incompletamente ressecado a radioterapia de megavoltagem apresentou melhores resultados quando fracionada diariamente, ao invés de frações com dias alternados, com dose total variando de 45Gy a 57Gy, fracionadas em um período de 14 a 28 dias (LaDue et al., 1998). O carcinoma de células escamosas é o tipo de neoplasia mais comum na cavidade oral de gatos, com tratamento tradicional por cirurgia combinada ou não com radioterapia e quimioterapia. A radioterapia é utilizada de maneira paliativa, principalmente nos casos em que já se tem metástase ou tumores irressecáveis e os proprietários optam por não realizar a eutanásia. Nesses casos o tratamento é entregue em uma dose maior e um fracionamento menor, no entanto, pela agressividade do tumor muitos dos pacientes não chegam ao final do tratamento (BREGAZZI et al., 2001). 27 Os tumores de tireóide representam cerca de 15% dos tumores primários em cabeça e pescoço em cães. Aproximadamente dois terços dos tumores de tireóide são caracterizados como massa fixa e infiltrada nos tecidos vizinhos, não possibilitando a remoção cirúrgica completa. A radioterapia pode ser aplicada nesses casos em combinação ou não com a cirurgia, com a finalidade de controlar o crescimento tumoral e aumentar a sobrevida do animal (PACK et al., 2001). A aplicação hipofracionada da radioterapia em tumores de tireóide em cães também diminui o crescimento tumoral, sendo uma opção paliativa em casos específicos, gerando uma maior sobrevida que em casos em que o tratamento foi baseado na cirurgia e quimioterapia (BREARLEY; HAYES; MURPHY, 1999). A radioterapia pode ser considerada como uma opção de tratamento nos casos de tumores extramedulares intradurais em cães jovens quando não é possível a ressecção cirúrgica total, no entanto, é recomendado o fracionamento da dose em animal jovem, levando em conta o raro risco de indução tumoral da radiação e a expectativa de vida do animal (DICKINSON et al., 2001). Segundo LARUE; CUSTIS (2014), a radioterapia aplicada na veterinária ainda tem como base a medicina humana, assim como os cães e gatos servem como base para a realização do tratamento em outras espécies, e dentre as modalidades radioterápicas disponíveis, é possível verificar suas particularidades e vantagens nas Tabelas 2, 3, 4, 5 e 6. TABELA 2 – Tecnologia feixe de elétrons Feixe de elétrons Indicação Tumores ao longo do tórax e abdômen e tumores próximos das pálpebras (aonde um escudo protetor pode proteger os olhos). Vantagem Penetração limitada com entrega rápida de dose Desvantagem Dose mais previsível em superfícies planas Adaptado: LARUE; CUSTIS, 2014. 28 TABELA 3 – Tecnologia RT-3D RT-3D Indicação Radioterapia fracionada em tumores do cérebro e da coluna (tumores da medula espinhal), tumores pélvicos, tumores do mediastino e na base do coração, tumores de cabeça e pescoço; Radioterapia paliativa de muitos sítios. Vantagem Pode usar modificadores de feixe, como cunhas, para alterar a distribuição de dose; Possibilitada por planejamento avançados de imagem para o tratamento; Pode usar campos e múltiplos feixes; Pode obter um histograma de volume de dose para avaliar melhor a dose para o tumor e as estruturas de tecido normal. Desvantagem Imagem avançada necessária (alto custo); Sem dose desenhada. Adaptado: LARUE; CUSTIS, 2014. TABELA 4 – Tecnologia IMRT IMRT Indicação Tumores nasais, tumores orais, tumores cerebrais, tumores da parede do corpo, os tumores do trato urinário. Vantagem Capaz de poupar melhor as estruturas do tecido normal, minimizando os efeitos da radiação; Pode ser usado para tratar doenças macroscópicas ou microscópicas; O aumento da dose pode levar a um melhor controle do tumor. Desvantagem Requer acelerador avançado, planejamento de tratamento inverso e tecnologia de registro e verificação. Adaptado: LARUE; CUSTIS, 2014. TABELA 5 – Tecnologia IGRT IGRT Indicação Tumores caninos de bexiga, próstata e uretral; tumores da parede abdominal ou torácica. Vantagem Pode tratar tumores que se movem em relação à anatomia óssea, como tumores de bexiga e próstata. Desvantagem Requer equipamento avançado, incluindo tecnologia para verificar a localização do tumor antes do tratamento. Adaptado: LARUE; CUSTIS, 2014. 29 TABELA 6 – Tecnologia SBRT SBRT Indicação Tumores hipofisários felino, meningiomas, tumores nasais, tumores ósseos, tumores da tiroide, tumores do pulmão, tumores do mediastino, tumores na base do coração e tumores pélvicos; Bom para paliação durável em quase qualquer local. Vantagem Tratamento concluído em 1–5 frações; Efeitos mínimos de radiação aguda. Desvantagem Requer equipamento avançado, incluindo tecnologia para verificar a localização do tumor antes do tratamento. Não indicado para tratar tumores hipofisários caninos; Não utilizado para tratar doenças microscópicas. Adaptado: LARUE; CUSTIS, 2014. 2.11 Radioterapia aplicada em animais selvagens Os protocolos para tratamentos oncológicos de espécies selvagens ainda têm como base os utilizados no tratamento de cães e gatos onde se tem o crescente avanço de tratamentos. É importante uma maior atenção para a técnica radioterápica, pois ela é capaz de fornecer uma melhor qualidade de vida, principalmente para animais de zoológico, tendo em vista o aumento da sobrevida e consequentemente o aumento de neoplasias (GOODNIGHT et al., 2008). Para a aplicação da radioterapia em animais exóticos, ainda se tem poucos relatos, no entanto, faz-se importante o conhecimento desses casos para futuros estudos e aplicações, onde o melhor aproveitamento da radioterapia é através do estabelecimento de dosagens e protocolos de tratamento considerando as particularidades de cada espécie (GRAHAM; KENT; THÉON, 2004). Quando realizado o tratamento em aves são necessários mais estudos relacionados as doses e efeitos da radiação, tendo em vista alguns relatos que mostraram que os tecidos das aves são mais resistentes a radiação, sugerindo a necessidade de doses maiores se comparadas a outras espécies. Outro 30 desafio com o tratamento de aves, está na necessidade de se irradiar tumores de sacos aéreos, onde o acúmulo da dose é atenuado (KENT, 2017; MAULDIN; SHIOMITSU, 2005). No tratamento de pequenos animais e aves o desafio da distribuição da dose para o efeito radiobiológico pode ser minimizado com o uso de equipamentos de baixa energia ou feixe de elétrons que não necessitam de uma significativa zona de acumulação para exercer o efeito biológico, blocos que são acoplados no equipamento e desenham o campo da irradiação, ou o uso do acessório bólus que simula o tecido, superficializando a dose entregue (MAULDIN; SHIOMITSU, 2005). Boudreaux et al. (2019) relataram o uso da modalidade avançada de radioterapia estereotáxica em conjunto com a arco modulado volumétrico para um tratamento de um tigre de 10 anos diagnosticado com leiomiossarcoma na região facial (Figura 8). Foi realizado o planejamento tridimensional e selecionadas a áreas de interesse e sadias, sendo de 22Gy a dose entregue no volume alvo e de 16Gy no volume alvo adjacente ao cérebro. O tempo de exposição do tratamento foi de 3 a 4 minutos e 3 meses após o tratamento o tigre recuperou a simetria na face e foi observado o crescimento de pelos. No entanto, 4 meses após o tratamento o tigre apresentou uma piora no quadro e foi confirmado metástase pulmonar, sendo submetido a eutanásia. FIGURA 8 – Tigre (Panthera tigris) imobilizado e posicionado para a radioterapia. Fonte: Boudreaux et al., 2019. 31 Assim como os mamíferos, os répteis que vivem em zoológicos tendem a viver mais quando comparados aos livres na natureza, ficando mais propensos a apresentar algum tipo de câncer no decorrer da sua vida. Deve-se considerar que as terapias aplicadas em neoplasias de ectotérmicos podem não responder como em mamíferos, no entanto, o diagnóstico precoce é um fator fundamental para o bom prognóstico em ambos os casos, e técnicas radioterápicas que administram doses maiores de radiações parecem ser mais apropriadas para o tratamento de neoplasias em répteis (BRYANT; VOGELNEST; HULST, 1997). São necessários mais estudos que mostrem a radiossensibilidade tumoral de acordo com a espécie, principalmente em aves e pequenos mamíferos, no entanto, a Tabela 7 classifica a radiossensibilidade de determidados tumores. TABELA 7 – Classificação tumoral por radiossensibilidade. Adaptado: MAULDIN; SHIOMITSU, 2005. Altamente sensível Sensibilidade moderada Sensibilidade baixa Linfoma Tumor nasal Melanoma Mieloma Tumor de mastócitos Tireoide Plasmocitoma Tumores mamários Osteossarcoma Timoma (Linfóide) Pituitária, tumores gliais Condrossarcoma Seminoma Sarcomas de tecidos moles Cutâneo (carcinoma de células escamosas, basal) A tabela 7 foi adaptada dos autores Mauldin; Shiomitsu (2005), os quais realizaram a classificação tumoral de acordo com o nível de radiossensibilidade de tumores específicos levando em consideração as experiências com humanos, cães e gatos. Foram divididos em tumores altamente sensíveis, tumores com sensibilidade moderada e com baixa sensibilidade. 32 2.12 Estudos sobre a radioterapia aplicada na medicina veterinária realizados na FMVZ-Unesp-Botucatu-SP Estudos sobre acessórios de imobilização usados em radioterapia veterinária foram realizados na FMVZ com importantes resultados e contribuições que além de abrir caminhos para demais pesquisas na área, proporcionaram o desenvolvimento de equipamentos e novos documentos que podem ser incorporados na rotina da radioterapia veterinária (VETTORATO, 2016). Estudos arquitetônicos para elaboração e implantação de um centro de treinamento em radioterapia veterinária foram desenvolvidos na FMVZ-Unesp Botucatu-SP e foram submetidos à apreciação do órgão de normatização (CNEN – Comissão Nacional de Energia Nuclear) tendo obtido o Termo de Autorização (FERNANDES, 2018). Estudos sobre a implementação do planejamento radioterápico aplicado na medicina veterinária, por meio de imagens tomográficas de animais selvagens, puderam contribuir para adequação e uso do software tri-dimensional para planejamento de tratamento (TPS) utilizado na radioterapia humana na clínica veterinária (SILVA, 2018). Pesquisas para otimização do layout e da blindagem de sala de teleterapia aplicada à veterinária, analisando a efetividade da construção sem a parede de labirinto (barreira de primeira atenuação), mostraram que se obtem maior mobilidade para o manuseio de grandes animais (FERNANDES, 2018). Tendo em vista a necessidade de procedimentos de dosimetria em equipamentos radioterápicos, Ferreira (2019), detalha em seu estudo esses procedimentos e periodicidades de execução, assim como apresenta um Plano de Radioproteção elaborado para o uso na Medicina Veterinária. Carvalho (2019), realizou um estudo para a determinação das blindagens das paredes nos ambientes destinados para a realização de teleterapia (ortovoltagem) e braquiterapia, onde procedimentos de braquiterapia de alta e baixa taxa de dose podem ser executados na mesma sala do equipamento de ortovoltagem, ou para viabilizar os procedimentos, pode-se utilizar o canil para recuperação, sendo necessário nesse caso, a adequação dosimétrica das paredes. 33 Os estudos sobre radioterapia aplicada na medicina veterinária realizados na UNESP estão ilustrados nas pesquisas desenvolvidas por Fernandes (2000); Fernandes et al. (2010); Fernandes; Andrade (2014). Os trabalhos iniciais realizados na Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba (UNESP-FMVA) proporcionaram a orientação e o desenvolvimento de várias dissertações de mestrado e teses de doutorado também na Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnica da Unesp de Botucatu (FMVZ): Vetoratto (2016); Silva (2018); Ferreira (2019); Carvalho (2019); Vettorato (2020). Uma proposta metodológica para elaboração, dimensionamento e implantação de um serviço de radioterapia veterinária está ilustrada no estudo desenvolvido por Fernandes (2018). A Figura 9 ilustra uma cronologia das principais pesquisas realizadas pelos pesquisadores da UNESP visando maior compreensão das técnicas de radioterapia aplicadas à medicina veterinária. Dessas pesquisas surgiram diversos artigos que até hoje contribuem para a abordagem do tema da radioterapia veterinária no Brasil. FIGURA 9 – Linha do tempo das pesquisas com radioterapia veterinária na Unesp (FMVA e FMVZ). Fonte: Material elaborado pela autora, 2022. 34 3. MATERIAIS E MÉTODOS 3.1 Pesquisa Bibliográfica Foi realizado um levantamento bibliográfico junto à literatura específica abordando os temas relacionados à radioterapia, focando as diversas técnicas e tipos de equipamentos e fontes de radiação aplicada e já consolidada na medicina humana, bem como a atual situação da oncologia na área da medicina veterinária, e as formas terapêuticas de abordagem dos tumores em animais selvagens. Nesta etapa foram utilizadas as bases de dados disponíveis na FMVZ e FMB, além de plataformas virtuais e consultas em periódicos e acervo disponível nas bibliotecas das faculdades. 3.2 Acompanhamento de rotina A rotina de um serviço de radioterapia foi acompanhada junto ao Setor Técnico de Radioterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (HC-FMB), onde foram estudados os protocolos dos tratamentos oferecidos, bem como as relações entre os parâmetros clínicos, radiométricos e físicos dos procedimentos radioterápicos realizados em humanos, os quais devem ser adequados para as especificidades da oncologia veterinária. No acompanhamento da rotina na Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da UNESP de Botucatu foi realizado um levantamento da casuística dos tipos de lesões e pacientes assistidos no período de 26/05/2015 até 29/11/2021 pelo CEMPAS (Centro de Medicina e Pesquisa em Animais Selvagens), fazendo uma correlação com os casos oncológicos, a fim de compreender melhor as especificidades na Medicina Veterinária. A pesquisa foi aprovada pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) da FMVZ (Protocolo n° 0120/2020) (Anexo I). 35 3.3 Levantamento de custos, acompanhamento das técnicas avançadas de radioterapia e radioterapia veterinária Os custos de equipamentos e acessórios novos exigidos na rotina da radioterapia foram levantados junto a empresas fabricantes e representantes comerciais do ramo. Os custos sobre a construção do serviço de radioterapia foram levantados junto com engenheiros, empreiteiros e empresas fornecedoras de materiais para construção. Foram realizadas visitas em serviços de radioterapia que realizam técnicas avançadas de tratamentos, tais como: técnica de RT-3D, IMRT, VMAT, SBRT, IGRT, Radiocirurgia, visando à adequação das técnicas para o tratamento de tumores em medicina veterinária, e a coleta de informações referentes aos custos dos equipamentos e acessórios para técnicas avançadas. Foi realizado contato via e-mail com um serviço de radioterapia veterinária já instalado e referência no Brasil, localizado na cidade do Rio de Janeiro-RJ. Nesta etapa foram analisados os equipamentos e acessórios utilizados, com a finalidade de se conhecer previamente a rotina, assim como as especificidades da radioterapia veterinária frente a radioterapia em humanos. 3.4 Estudo legais e normativos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária Nesta etapa os processos legais e normativos para implantação de um serviço de radioterapia veterinária foram analisados junto aos órgãos regulamentadores, tais como: Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), autarquias da Receita Federal (órgão responsável pelas licenças de importação dos equipamentos). Os seguintes documentos foram estudados: A - Normas Técnicas da CNEN: A.1 – Norma – CNEN- NN 3.01 – 2014 - Diretrizes Básicas de Proteção Radiológica. 36 A.2 – Norma – CNEN- NN 6.10 – 2014 – Requisitos de Segurança e Radioproteção para Serviços de Radioterapia. A.3 – Norma – CNEN 3.02 – 2018 – Serviços de Radioproteção. A.4 – Norma – CNEN- NN 6.02 – 2020 – Licenciamento de Instalações Radiativas. A.5 – Norma – CNEN 7.01 – 2020 – Certificação da qualificação de Supervisores de Proteção Radiológica. A.6 – Norma – CNEN- NN 6.12 – 2022 – Requisitos de Segurança e Proteção Radiológica para Serviços de Radioterapia e Medicina Nuclear Veterinária. B - Recomendações e Legislações da ANVISA / MINISTÉRIO DA SAÚDE: B.1 - MINISTÉRIO DA SAÚDE – Instituto Nacional de Câncer (INCA). TEC DOC 1151 (Aspectos Físicos da Garantia da Qualidade em Radioterapia – Protocolo de Controle de Qualidade). INCA. Rio de Janeiro. 2000. B.2 - MINISTÉRIO DA SAÚDE – Instituto Nacional de Câncer (INCA). Programa de Qualidade em Radioterapia. Blindagem em Radioterapia - Técnicas e Normas. INCA. Rio de Janeiro. 2000. B.3 - ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 50 de 21/02/2002. Dispõe sobre o Regulamento Técnico para planejamento, programação, elaboração e avaliação de projetos físicos de estabelecimentos assistenciais de saúde. ANVISA. Brasília. 2002. B.4 - ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 20 de 02/02/2006. Estabelece o Regulamento Técnico para o funcionamento de serviços de radioterapia. ANVISA. Brasília. 2006. 3.5 Elaboração de um Guia de Orientação para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária Foi elaborado um Guia de Orientação para implantação de um serviço de radioterapia veterinária contendo as informações sobre cada uma das etapas do processo, especificando os trâmites junto aos órgãos e autarquias envolvidas, as normas técnicas diretivas, os tipos de equipamentos, acessórios, instrumentos e dispositivos necessários para o funcionamento do serviço. 37 4. RESULTADOS 4.1 Estudos legais e normativos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária Para a implantação de um serviço de radioterapia, todo o projeto arquitetônico e memorial descritivo da obra deve, primeiramente, ser submetido à apreciação das respectivas secretarias da prefeitura local (secretaria de obras e vigilância sanitária). Concomitantemente à apreciação dos órgãos competentes da prefeitura local, o processo deve ser encaminhado para autorização da CNEN (Comissão Nacional de Energia Nuclear) órgão regulamentador de uso, manuseio e armazenamento de fontes de radiações ionizantes no Brasil, onde serão avaliados os cálculos descritivos das condições de proteção radiológica do serviço de radioterapia a ser construído (FERNANDES, 2018). Nesta etapa, o físico supervisor em radioproteção, elabora o Relatório Preliminar de Análise de Segurança (RPAS), nele estão apontados os estudos de viabilidade do local por meio de um Relatório de Local (RL) contendo informações quanto a localização, capacidade, vias de acesso e potencial impacto radiológico ao meio ambiente (CNEN, 2014). Após a aprovação da CNEN, é emitida a Autorização para Construção. Para a Autorização da Construção é necessário seguir os seguintes requisitos determinados pelo Art. 7º da CNEN NN. 6.10 (2014); Art. 7º da CNEN NN 6.12 (2022): I – Fornecimento de todas as informações técnicas exigidas para a completa instrução do processo; II – Apresentação de um Relatório Preliminar de Análise de Segurança; III – Garantia de que, com base nas informações técnicas, a instalação possa ser construída no local proposto sem risco à saúde e à segurança da população como um todo e ao meio ambiente (CNEN, 2014; CNEN, 2022). Conforme Normas Técnicas da CNEN: CNEN (2014); CNEN (2018); CNEN (2020), toda instalação que utilize material radioativo deve elaborar um documento denominado Plano de Radioproteção e possuir um serviço de radioproteção com um responsável capacitado supervisor de proteção radiológica (SPR). 38 A autorização de construção de um serviço de radioterapia exige a elaboração do projeto arquitetônico, que deve ser realizado em conjunto com um físico médico para a realização dos cálculos de blindagem para radiações ionizantes com o dimensionamento das paredes, garantindo que os níveis de radiações estejam dentro do limite nas áreas vizinhas a sala de tratamento. Os documentos técnicos (TEC-DOC) emitidos pela Agência Internacional de Energia Atômica (AIEA), através do seu colegiado NCRP (National Council on Radiation Protection & Measurements) norteiam os cálculos de blindagem em radioterapia. No Brasil, as recomendações da AIEA são adequadas pela CNEN, que é a responsável pela avaliação dos cálculos de blindagem e emissão da autorização para a construção (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2000; FERNANDES, 2018). Os cálculos de blindagem das paredes, teto, piso, todas as características do projeto arquitetônico e do equipamento emissor de radiação, bem como o plano de proteção radiológica utilizado deverão estar detalhados no RPAS, elaborado pelo físico responsável e avaliado pela CNEN (CNEN, 2014; CNEN, 2022; FERNANDES, 2018). Após a conclusão da obra, o titular do serviço de radioterapia deve solicitar à CNEN, à Receita Federal e à ANVISA a autorização para importação dos equipamentos emissores de radiações ionizantes. Em seguida o fabricante deverá proceder a instação da máquina. Após o comissionamento, que corresponde à realização de todos os testes de aceitação dos parâmetros radiométricos dos equipamentos irradiadores, o físico médico do serviço deverá solicitar, junto à CNEN, a autorização para a operação por meio do documento - Solicitação de Concessão de Registros e Autorizações (SCRA), junto com o Relatório Final de Análise de Segurança (RFAS) que deve conter o projeto de instalação e o plano de proteção radiológica (CNEN, 2014; CNEN, 2022). O funcionamento será autorizado com base no Art. 12 da CNEN NN 6.12 (2022). A concessão da Autorização para Operação será emitida com base nos seguintes requisitos: I - em instalações de radioterapia, a realização de uma inspeção de conformidade por fiscais da CNEN; e 39 II - estar o Serviço de Radioterapia Veterinária tecnicamente qualificado para conduzir a operação solicitada, de acordo com as disposições legais, regulamentares e normativas. Parágrafo único: A Autorização para Operação será concedida a um Serviço de Radioterapia Veterinária, considerando o inventário de fontes de radiação a serem usadas na instalação e as técnicas de tratamento praticadas (CNEN, 2022). Além das aplicações das normas que regulamentam a construção e funcionamento de um serviço de radioterapia veterinária, é importante que profissionais atuantes na área tenham o conhecimento dos protocolos de controle de qualidade em radioterapia elaborados, visando a garantia de qualidade e padronização na área da radioterapia (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2000). Considerando as variedades de normas que se complementam e as etapas para serem cumpridas para aprovação e funcionamento de um serviço de radioterapia veterinária, a Figura 10 foi elaborada pensando em apresentar de maneira simplificada o passo a passo legal desde a ideia em se ter um serviço de radioterapia até a autorização para a operação. FIGURA 10 – Fluxograma simplificado com os passos para a implantação de um serviço de radioterapia veterinária. Fonte: Material elaborado pela autora, 2022. 40 4.1.1 Projeto arquitetônico Após o estudo e definição do local para a construção do serviço radioterápico, os profissionais envolvidos (empresário contratante; médico radioterapêuta; engenheiros; arquiteto; físico médico; construtor, fornecedor do equipamento, etc...) precisam ter conhecimentos das normas e legislações que norteiam a aprovação e funcionamento, considerando a grande responsabilidade e riscos envolvidos com o uso e aplicações de radiações ionizantes. Para a elaboração do projeto arquitetônico de um serviço de radioterapia primeiramente é preciso que seja determinado o equipamento que será utilizado, para então o físico médico realizar os cálculos de blindagem de acordo com a carga de trabalho do equipamento, estabelecendo as espessuras das paredes. Essa etapa além de ser uma das principais exigências da CNEN na elaboração do RPAS, é fundamental para garantir a proteção radiológica para o indivíduo ocupacionalmente exposto (FERNANDES, 2018). Sobre o projeto arquitetônico, o Art. 9º da Norma CNEN N. 6.12 (2022), traz algumas especificações para a sua elaboração e inclusão no RPAS: VI - plantas baixas da instalação com indicação de escala 1:50, onde estejam indicadas todas as áreas circunvizinhas às salas em questão; VII - planta baixa com cortes com indicação de escala 1:50, mostrando a elevação lateral e frontal das salas, de forma que todas as áreas circunvizinhas ao teto e ao piso sejam visualizadas; VIII - planta de situação com indicação de escala 1:50, que ilustre a localização do Serviço de Radioterapia na vizinhança em que está inserido; IX - identificação, nas plantas, dos seguintes itens: a) fontes de radiação ionizante na posição em que serão instaladas; b) pontos onde as doses serão estimadas, incluindo, para cada um destes, a distância, o fator uso, o fator de ocupação e a posição do isocentro em teleterapia; e c) locais onde serão instalados os componentes dos sistemas de segurança; X - localização, tipo, espessura e densidade com os valores de camadas semirredutoras e decirredutoras de todo e qualquer material a ser utilizado como blindagem; XI - localização de acessos e dutos que possam representar impacto nas blindagens; XII - descrição do sistema de ventilação proposto, apontando detalhes da circulação do ar no interior dos recintos e pontos de descarga; XIII - descrição detalhada de todos os sistemas de segurança da instalação, com informações de seus mecanismos de funcionamento; e 41 XIV - referências bibliográficas atualizadas com a data de execução do projeto de blindagem, que foram consultadas para a elaboração do projeto de blindagem (CNEN, 2022). A seção IV, subseção I da CNEN NN. 6.12 (2022) estabelece o seguinte sobre as áreas do serviço de radioterapia veterinária: Art. 30. Devem ser alocados em áreas livres os seguintes elementos físicos: I - arquivo da documentação de proteção radiológica; II - instrumentos de medição, exceto para o caso de ativímetros; e III - quadro para monitores individuais. Art. 31. As salas de comando em Radioterapia Veterinária com painéis de controle de fontes de radiação devem ser classificadas como áreas supervisionadas. Art. 32. No serviço de Radioterapia Veterinária, as salas de tratamento devem ser classificadas como áreas controladas. Parágrafo único: Fontes emissoras de radiação beta, com atividade máxima de 370 MBq, podem ser mantidas, quando fora de uso,