1 Radioterapia hipofracionada versus fracionamento convencional após cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação de drenagens linfonodais: ensaio clínico randomizado fase II UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” Gabriel Oliveira Bernardes Gil Botucatu 2022 Gabriel Oliveira Bernardes Gil Radioterapia hipofracionada versus fracionamento convencional após cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação de drenagens linfonodais: ensaio clínico randomizado fase II. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Campus de Botucatu, para obtenção do Título de Doutor em Tocoginecologia. Orientador: Dr. Agnaldo Lopes da Silva Filho BOTUCATU 2022 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE MEDICINA DE BOTUCATU “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” Gabriel Oliveira Bernardes Gil Radioterapia hipofracionada versus fracionamento convencional após cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação de drenagens linfonodais: ensaio clínico randomizado fase II. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", Campus de Botucatu, para obtenção do Título de Doutor em Ginecologia Obstetrícia e Mastologia Orientador: Dr. Agnaldo Lopes da Silva Filho BOTUCATU 2022 Dedicatória Dedicatória Dedico este trabalho aos meus filhos, Luísa Braga Gil e Henrique Braga Gil, os amores da minha vida. A razão da minha existência. À minha esposa, Maria Luísa Braga Vieira Gil, meu verdadeiro amor, esteio da nossa família. Aos meus pais, Paulo Sérgio Bernardes Gil e Maria Conceição Oliveira Gil, e minha, Juliana Oliveira Bernardes Gil. Incentivaram-me e apoiaram-me, incondicionalmente, ao longo de toda minha vida. A eles, minha gratidão e amor eterno. Às minhas adoradas avós, Maria de Jesus Oliveira e Edi Bernardes Gil, cujos amor, carinho e dedicação emocionam-me e inspiram-me. Agradecimentos Agradecimentos Agradeço ao meu orientador, Professor Doutor Agnaldo Lopes da Silva Filho, por abrir as portas da pós-graduação. Aos colegas Dr. Marcos Regalin, Dra. Izabella Nobre Queiroz, Dra. Conceição Medeiro e Dra. Paola Palmer, pela parceria e pela colaboração neste projeto. Ao colega Dr. Farley Soares Cantidio, muito obrigado por toda contribuição especial neste trabalho. Aos amigos e Doutores Warne Pedro de Andrade e Paulo Henrique Costa Diniz, pelo suporte, amizade e companheirismo de sempre. Ao amigo Gabriel Moura Quintela Ribeiro, amigo do coração que mesmo à distância está sempre tão presente em minha vida. Ao Hospital da Baleia, colegas do corpo clínico e colaboradores que contribuíram para a realização dessa pesquisa. Aos Professores Doutores Gustavo Nader Marta, Dr. Daniel de Araújo Brito Bruttos, Dr. Lievin Matos Rebouças, Dr. Marcel Davi Loureiro de Melo, Dra. Débora Cristina Damasceno e Dr. Eduardo Carvalho Pessoa, muito obrigado pela generosidade e pelas valorosas contribuições. Aos Doutores Dr. Eduardo Batista Cândido, Dra. Raquel Virgínia Rocha Vilela, Dra. Bertha Andrade Coelho, Dr. Geraldo Felício da Cunha Júnior, Dra. Mariana Seabra Leite Praça e, Dra. Luciana Salomé e Dra. Aline Santiago Evangelista, obrigado pelo apoio. Aos colegas da Mastologia e da Oncologia Clínica da Rede Mater Dei, obrigado pelo impulso. Ao Dr. Henrique Morais Salvador Silva, muito obrigado pela confiança. Sua grandeza me motiva seguir em frente. Ao Dr. José Salvador Silva, pela inspiração e fomento de meus sonhos. À toda Diretoria da Rede Mater Dei de Saúde, pela oportunidade. Ao Programa de Pós-graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Medicina da UNESP, aos docentes e à toda equipe da UNESP. Obrigado pelos ensinamentos. À toda minha família e aos meus amigos, agradeço por acreditarem em mim. Aos pacientes, que colaboraram para o desenvolvimento desta pesquisa e que são a razão de tudo isso. Agradeço a Deus pela saúde e por todas as bênçãos. Epígrafe Epígrafe "A mudança não acontecerá se nós esperarmos por outra pessoa ou se esperarmos por algum outro momento. Nós somos as pessoas pelas quais esperávamos. Nós somos a mudança que buscamos." Barack Obama Resumo RESUMO GIL GOB. Radioterapia hipofracionada versus fracionamento convencional após cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação de drenagens linfonodais: ensaio clínico randomizado fase II [tese]. Botucatu: Universidade Estadual Paulista (UNESP), 2022. Introdução: A radioterapia hipofracionada (HF-RT do inglês, hyporactionated adiation therapy) em 15 ou 16 frações diárias está bem estabelecida como padrão de tratamento para o câncer de mama inicial, embora o uso do hipofracionamento no cenário de irradiação nodal regional e após mastectomia ainda não é consenso. Objetivo: O objetivo principal do estudo foi comparar a toxicidade aguda entre a radioterapia fracionada convencional (CF-RT do inglês, conventional crationated cadiation therapy) e a HF-RT para pacientes submetidas à cirurgia conservadora da mama ou mastectomia com irradiação da mama ou parede torácica e drenagem nodal regional (RNI do inglês, regional node irradiation). Secundariamente, a toxicidade subaguda, a estética, a qualidade de vida (QoL) e a ocorrência de linfedema foram avaliadas. Materiais e métodos: Ensaio clínico randomizado, não-cego, comparando CF-RT (n = 33; 50 Gy/25 frações ± reforço de dose sequencial [10 Gy/5 frações]) versus HF-RT (n = 53; 40 Gy/15 frações ± reforço de dose concomitante [8 Gy/15 frações]). Os toxicidade e a estética foram avaliados a partir da escala do Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.03 (CTCAE v. 4.03) e da escala de Harvard/NSABP/RTOG, respectivamente. A qualidade de vida relatada pelas pacientes foi mensurada pelo questionário QLQ-C30 da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) e o questionário complementar específico para câncer de mama QLQ-BR23. O linfedema foi avaliado pelas diferenças de volume entre o braço afetado e o contralateral. O teste do qui-quadrado e o teste exato de Fisher foram utilizados para analisar as variáveis categóricas, enquanto o teste U de Mann-Whitney foi aplicado para os resultados numéricos. As comparações intergrupos do EORTC QLQ-30 e BR23 foram analisadas a partir das Equações de Estimativa Generalizada. Resultados: A dermatite cutânea associada à radioterapia graus 2 e 3 foi menor no braço HF- RT do que no braço CF-RT (28% versus 52%, 0% versus 6%; p = 0,022, respectivamente). A HF-RT versus CF-RT apresentou menor taxa de hiperpigmentação grau 2 (23% versus 55%; p = 0,005). Não houve diferenças significativas nas taxas gerais de qualquer toxicidade aguda de grau maior ou igual a 2 e grau maior ou igual 3 entre os grupos de HF-RT vs. CF-RT. Em relação à estética, a maioria das pacientes foi classificada como excelente ou boa em ambos os braços (CF-RT 40% versus HF-RT 47%, 27% CF-RT versus 34% CF-RT; p = 0,288, respectivamente). Um total de 74 pacientes foram avaliadas quanto aos efeitos de toxicidade após seis meses de tratamento e os resultados foram equivalentes entre os grupos, assim como avaliação cosmética através de Harvard/NSABP/RTOG. Não houve diferença estatisticamente significativa, na taxa de linfedema (13% versus 12% HF-RT versus CF-RT; p = 1.000, respectivamente). Não houve diferença estatística detectada nas escalas de qualidade de vida entre a CF-RT e a HF-RT durante a irradiação e após 6 meses de tratamento. Conclusões: A HF-RT apresentou menor toxicidade aguda que CF-RT. Não houve diferenças nas taxas de linfedema ou alterações nas escalas de qualidade de vida. Palavras-chave: Câncer de mama, hipofracionamento de dose de radiação, toxicidade, linfedema de câncer de mama, qualidade de vida. ABSTRACT Title: Hypofractionated Versus Conventional Fractionation Radiotherapy After Breast- conserving Surgery or Mastectomy with Regional Nodal Irradiation: Phase II Randomized Clinical Trial. 2022. Introduction: Hypofractionated radiation therapy (HF-RT) in 15 or 16 daily fractions is well established as the standard of care for early breast cancer. The use of hypofractionation in regional nodal irradiation and post-mastectomy scenario remains a matter of debate. Purpose: The primary aim was to compare acute toxicity between conventional fractionated radiation therapy (CF-RT) and HF-RT for patients undergoing breast-conserving surgery or mastectomy with breast or chest wall and regional nodal irradiation (RNI). Secondarily, subacute toxicity, cosmesis, quality of life (QoL) and lymphedema were assessed. Methods and materials: Unblinded randomized trial of CF-RT (n = 33; 50 Gy/25 fractions ± sequential boost [10 Gy/5 fractions]) vs HF-RT (n = 53; 40 Gy/15 fractions ± concomitant boost [8 Gy/15 fractions]). Toxic effects and cosmesis were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (CTCAE v. 4.03) and the Harvard/NSABP/RTOG scale, respectively. Patients-reported QoL was determined using European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the breast cancer-specific supplementary questionnaire (QLQ-BR23). Lymphedema was evaluated by the volume differences between the affected and contralateral arm. Chi-square test and Fisher's exact test were used to analyze categorical variables, while Mann-Whitney U test was applied to numerical outcomes. Intergroup comparisons of EORTC QLQ-30 and BR23 were analyzed using Generalized Estimating Equations. Results: Skin rash dermatitis grade 2 and grade 3 were lower with HF-RT than with CF-RT (28% vs. 52%, 0% vs. 6%; p = 0.022, respectively). HF-RT vs. CF-RT had lower rate of grade 2 hyperpigmentation (23% vs. 55%; p = 0.005). No differences in overall rates of any physician- assessed grade 2 or higher and grade 3 or higher acute toxicity between HF-RT vs. CF-RT. Most patients had excellent or good grades of cosmesis in both of the arms (CF-RT 40% vs. HF-RT 47%, 27% CF-RT vs. 34% CF-RT; p = 0.288, respectively). A total of 74 patients were evaluated 6 months after the end of radiation therapy (RT), all physician assessed 6-month toxic effects were similar between the 2 treatment groups, as well as the Harvard/NSABP/RTOG cosmesis scale. There was no statistically significant difference, in the rate of lymphedema, between the two RT fractionation groups (13% vs 12% HF-RT vs. CF-RT; p = 1.000, respectively). There was no statistical difference detected in the quality of life scales between CF-RT and HF-RT during irradiation and after 6 months of treatment. Conclusions: HF-RT showed lower rates acute toxicity than CF-RT. There were no differences in lymphedema rates or changes in quality of life scales. Keywords: Breast cancer, radiation dose hypofractionation, toxicity, breast cancer lymphedema, quality of life. Lista de siglas e abreviações Lista de Siglas e Abreviações AJCC American Joint Committee on Cancer BED Biologically effective dose - Dose Biologicamente Efetiva BCS Breast-conservative surgery - Cirurgia Conservadora da Mama CF-RT Conventional fracionated radiotherapy - Radioterapia fracionada convencional CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events - Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos CTV Clinical Target Volume DVH Dose-Volume Histogram EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer - Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer 5-FU Fluorouracil GEEE Generalized Equations Estimating HER2 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HIC High Income Country - Países de Alta Renda HF-RT Hypofractionated radiotherapy - Radioterapia hipofracionada LIC Low Income Country - Países de Baixa Renda MLC Multileaf collimator - Colimador multifolhas MTX Metotrexato MV Megavoltagem NCCN National Comprehensive Cancer Network N+ Linfonodos positivos PMRT Post-mastectomy radiation therapy – Radioterapia após mastectomia PTV Planning Target Volume QoL Quality of Life – Qualidade de Vida RNI Regional nodal irradiation - Irradiação nodal regional RMH/GOC Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre RT Radioterapia SCV Supraclavicular START A Standardisation of Breast Radiotherapy Trial A START B Standardisation of Breast Radiotherapy Trial B TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Lista de figuras Lista de Figuras INTRODUÇÃO Figura 1 Dermatite aguda da radiação.......................................................................... 31 Figura 2 Linfedema associado à neoplasia de mama.................................................... 32 MATERIAL E MÉTODO Figura 3 Delineamento do PTV e histograma............................................................... 41 Figura 4 Medida circunferencial dos braços afetados e contralateral............................ 43 Figura 5 Medida linear da altura dos seis cones truncados............................................ 44 Figura 6 Medida circunferencial dos seis cones truncados........................................... 44 ARTIGO Figure 1 Clinical Trial Flowchart................................................................................. 63 Figure 2 Comparison of lymphedema by randomization arm 6-month after treatment. 64 Lista de quadros e tabelas Lista de Quadros e Tabelas INTRODUÇÃO Tabela 1 Características dos pacientes envolvidos nos principais estudos de radioterapia adjuvante da mama com fracionamento convencional versus hipofracionado.............................................................................................. 26 Tabela 2 Parâmetros de radioterapia para ensaios clínicos randomizados comparando a irradiação de mama inteira hipofracionada com a convencional................................................................................................. 27 Tabela 3 Avaliação de Toxicidade Aguda e Correspondências entre os Graus do RTOG e CTCAE........................................................................................... 30 MATERIAL E MÉTODO Tabela 4 Critérios de inclusão e exclusão do estudo.............................................................................................................. 37 ARTIGO Table 1 Baseline characteristics................................................................................... 65 Table 2 Physiacian-reptorted maximum acute toxic effects......................................... 67 Table 3 Physiacian-reptorted maximum toxic effects at 6 months............................... 68 Table 4 Mean baseline, 1-, 2- and 6-month EORTC QLQ-C30 scale by randomization arm.......................................................................................... 69 Table 5 Mean baseline, 1-, 2- and 6-month EORTC BR23 scale by randomization arm.................................................................................................................. 70 Sumário SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO....................................................................................................... 24 1.1 Epidemiologia do Câncer de Mama.................................................................... 24 1.2 Radioterapia após Cirurgia Conservadora........................................................... 24 1.3 Radioterapia após Mastectomia........................................................................... 25 1.4 Radioterapia Hipfracionada................................................................................. 26 1.5 Considerações Radiobiológicas........................................................................... 29 1.6 Toxicidade Aguda................................................................................................ 30 1.7 Linfedema............................................................................................................ 31 1.8 Justificativa.......................................................................................................... 32 2. OBJETIVOS............................................................................................................ 34 2.1 Objetivo Geral..................................................................................................... 34 2.2 Objetivos Específicos.......................................................................................... 34 3. MATERIAL E MÉTODO...................................................................................... 36 3.1 Delineamento....................................................................................................... 36 3.2 Local.................................................................................................................... 36 3.3 População e Amostra........................................................................................... 36 3.4 Procedimentos Metodológicos e Coleta de Dados.............................................. 38 3.5 Aspectos Éticos.................................................................................................... 45 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO: ARTIGO.......................................................... 47 4.1 Artigo................................................................................................................... 47 4.2 Referências do Artigo.......................................................................................... 72 5. CONCLUSÕES........................................................................................................ 79 6. REFERÊNCIAS....................................................................................................... 81 APÊNDICE.............................................................................................................. 88 ANEXOS.................................................................................................................. 106 Introdução 24 1. INTRODUÇÃO 1.1 Epidemiologia do câncer de mama O câncer de mama é a principal neoplasia entre as mulheres, excetuando-se os tumores de pele não-melanoma. As estimativas para o ano de 2020 do número de novos casos no mundo foi de 2,3 milhões, o que representa 11,7% de todos os novos casos de câncer diagnosticados nesse mesmo ano. É também a causa mais frequente de morte por câncer nessa população, com 684.996 óbitos estimados para esse ano (15,5% dos óbitos por câncer em mulheres) (1). No Brasil, o câncer de mama é também o câncer com maior incidência, após o câncer de pele não melanoma. Em 2022, estima-se que ocorrerão 66.280 casos novos da doença (2). Nos Estados Unidos, os avanços no tratamento do câncer de mama e a detecção precoce permitiram uma redução da mortalidade da doença em cerca de 30% nas últimas duas décadas. A taxa de sobrevida em 5 anos para mulheres com câncer de mama passou de 75,1% para 90% entre 1975 e 2019 (3). Múltiplos fatores estão associados a um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de mama. A idade é um desses fatores mais bem documentados. Fatores de estilo de vida e hormonais/reprodutivos tais como ingestão de bebidas alcoólicas, obesidade, menarca precoce, menopausa tardia e terapia de reposição hormonal também estão associados com o aumento do risco. Além desses, história familiar e a presença de determinadas mutações como as nos genes BRCA1 e BRCA2 são outros fatores de risco, fortemente, associados à doença (4). 1.2 Radioterapia após Cirurgia Conservadora O tratamento é, na maioria das vezes, multidisciplinar, incluindo cirurgia, terapia sistêmica e radioterapia (RT). Observou-se mudança significativa na abordagem cirúrgica do câncer de mama nas últimas décadas. A mastectomia radical deixou de ser o padrão nos estadiamentos iniciais com o advento dos tratamentos mais conservadores, tanto na abordagem mamária, quanto linfonodal. Essas mudanças se alinharam com a teoria de Fisher, que defendia ser o câncer de mama uma doença sistêmica na qual o prognóstico estava condicionado à capacidade do tumor de disseminação hematogênica, portanto cirurgias mais agressivas não implicariam, necessariamente, no melhor prognóstico (5). 25 A cirurgia conservadora foi um dos grandes avanços no tratamento do câncer de mama no final do século passado. Vários ensaios clínicos randomizados documentaram, de forma consistente, que a ressecção segmentar do tumor primário com margens adequadas seguida de RT adjuvante mostrou resultados semelhantes à mastectomia. (6–10). No estudo de Milão, por exemplo, pacientes com tumores menores que 2 cm foram randomizadas para mastectomia radical versus cirurgia conservadora seguida de radioterapia. Com mais de 20 anos de seguimento mediano, os resultados não apontaram diferença em relação à sobrevida global e mortalidade câncer específica, apesar do aumento na recorrência local nas pacientes submetidas à cirurgia conservadora versus mastectomia (8). O ensaio randomizado, realizado pelo European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 10801, foi um dos maiores estudos comparativos entre cirurgia conservadora seguida de radioterapia e mastectomia radical modificada (7). O estudo diferiu dos antecessores Milão I (11) e NSABP (5), por admitir pacientes com tumores avançados (2,1-5,0 cm) (7). Nesse contexto, a cirurgia conservadora seguida de radioterapia é considerada o tratamento padrão em pacientes com tumores em estágios iniciais, em que a relação tamanho do tumor/volume da mama permita um resultado satisfatório e que não possuam contraindicação para a radioterapia, nem indícios de doença multicêntrica (12) 1.3 Radioterapia após Mastectomia A radioterapia após a mastectomia é, historicamente, recomendada para pacientes com quatro ou mais linfonodos positivos (13,14). Em meta-análise publicada em 2014, o Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) demostrou benefício da radioterapia adjuvante após a mastectomia em pacientes com um a três linfonodos positivos. As taxas de mortalidade por câncer de mama em 20 anos foram de 49,4% e 41,5% (p = 0,01), para as pacientes que não receberam versus as que receberam radioterapia complementar após a mastectomia (15). Nesse contexto, além da indicação categoria 1 para as pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos, o painel de especialistas do National Comprehensive Cancer Network (NCCN), recomenda considerar fortemente a irradiação após a mastectomia para pacientes com 1 a 3 linfonodos positivos (16). No cenário da quimioterapia neoadjuvante, as recomendações atuais para radioterapia pós-mastectomia ainda são baseadas no estágio clínico antes do início do tratamento sistêmico (17). 26 1.4 Radioterapia Hipofracionada A radioterapia hipofracionada é definida como a técnica de administração de irradiação em doses maiores do que 2 Gy por dia, enquanto o tratamento do tipo convencional é aquele cuja dose diária não ultrapassa o limite de 2 Gy por dia (18). Durante muito tempo, a dose de radioterapia classicamente utilizada para irradiação de toda a mama foi de 50 Gy em 25 frações, 2 Gy por fração diária (9). Todavia, com a publicação dos estudos: Royal Marsden Hospital/Gloucestershire Oncology Centre (RMH/GOC) (19), Standardisation of Breast Radiotherapy Trial A (START A) (20), Standardisation of Breast Radiotherapy Trial B (START B) (21) e canadense (22), houve uma mudança de paradigma em direção ao hipofracionamento no tratamento do câncer de mama (Tabelas 1-2). Tabela 1. Características dos pacientes envolvidos nos principais estudos de radioterapia adjuvante da mama com fracionamento convencional versus hipofracionado (23). Canadense (24)(25)(26) N = 1234 RMH/GOC (27)(28) N = 1410 START A (20) N = 2236 START B (21) N = 2215 n % n % n % n % Pacientes tratadas com BCS 1234 100% 1410 100% 1900 85% 2038 92% Idade ≥ 50 anos 929 75% 987 70% 1727 77% 1758 79% pT1-T2 1234 100% 1234 94% Maioria Maioria pN0 1234 100% 564 40% 1547 69% 1635 74% QT não usada 1098 89% 1214 86% 1443 65% 1724 78% Heterogeneidade -7% a +7% 1234 100% 1410 100% 2236 100% 2215 100% Tumor de alto grau 233 19% 629 28% 509 23% RMH/GOC = Royal Marsden Hospital/Gloucester Oncology Center; START = standardization of breast radiotherapy. 27 O estudo START A, incluiu 2.236 mulheres diagnosticadas com câncer de mama inicial (pT1-3a pN0-1 M0) em 17 centros no Reino Unido e randomizou as pacientes para radioterapia após a cirurgia para receber 50 Gy em 25 frações de 2,0 Gy versus 41,6 Gy ou 39 Gy em 13 frações de 3,2 Gy ou 3,0 Gy. As taxas de controle do tumor e efeito em tecidual normal foram semelhantes nos diferentes regimes terapêuticos (20). Na sequência do START A, o grupo do Reino Unido conduziu o START B com 2.215 mulheres com câncer de mama inicial (pT1-3a pN0-1 M0) em 23 centros, divididas aleatoriamente para receber radioterapia adjuvante com dose de 50 Gy em 25 frações vs. 40 Gy em 15 frações de 2,67 Gy. Os autores demonstraram que a HF-RT oferecia taxas de recidiva loco-regional e efeitos adversos tardios pelo menos tão favoráveis quanto o esquema padrão de 50 Gy em 25 frações (21) (Tabelas 1-2). Tabela 2. Parâmetros de radioterapia para ensaios clínicos randomizados comparando a irradiação de mama inteira hipofracionada com a convencional (23). Canadense (24)(25)(26) RMH/GOC (27)(28) START A (20) START B (21) Energia Co-60, 4 MV ou 6 MV 6 MV* 6 MV* 6 MV* Filtros Sim Sim Sim Sim Correções de heterogeneidade – GOC apenas Variável Variável Planejamento 2D 2D – RMH 3D – GOC 2D ou 3D 2D ou 3D Dose central de homogeneidade -7% a +7% -5% a +7% -5% a +5% -5% a +5% Separação ≤ 25 cm – – – Percentual recebendo boost 0% 75%† 61% 39% Dose do boost – 14 Gy em 7 frações 10 Gy em 5 frações 10 Gy em 5 frações 28 Modalidade do boost – Elétrons Elétrons Elétrons Percentual com irradiação nodal 0% 21% 14% 7% Volume nodal – SCV ± Axila SCV ± Axila SCV ± Axila Dose da drenagem – Mesma da mama Mesma da mama Mesma da mama 2D = bidimensional; 3D = tridimensional; MV = megavoltagem; RMH/GOC: Royal Marsden Hospital/Gloucester Oncology Center; SCV = linfonodos supraclaviculares; START = standardization of breast radiotherapy. * Energias variando de Co-60 ou 10 MV foram utilizadas para a minoria das pacientes dependendo do tamanho da mama. Na estudo canadense, mulheres portadoras de neoplasia invasora da mama, estadio T1- T2 N0, foram randomizadas para RT da mama completa, com dose de 50,0 Gy em 25 frações vs. 42,5 Gy em 16 frações. Após seguimento mediano de mais de 10 anos, o regime de hipofracionamento mostrou-se não inferior em relação ao fracionamento convencional (29). Diante dessas evidências científicas, em 2011, a Sociedade Americana de Radio-Oncologia (ASTRO do inglês, American Society for Radiation Oncology) elaborou um painel de recomendações para a HF-RT. Nesse documento, o hipofracionamento moderado, foi considerado apropriado e equivalente ao tratamento convencional nas pacientes com 50 anos ou mais, com estádio T1-2N0, submetidas à cirurgia conservadora e que não realizaram quimioterapia. Pacientes com carcinoma ductal “in situ” ou com idade inferior a 50 anos foram incluídas, raramente, nos ensaios clínicos, portanto não houve consenso sobre a utilização da RT-HF nesses grupos de pacientes (23). Com maior seguimento dos principais estudos (ANEXOS), a diretriz atualizada da ASTRO estendeu as indicações de HF-RT para pacientes de todas as idades, independentemente da realização de quimioterapia, e removeu a restrição quanto à homogeneidade do plano de tratamento (30,31). Apesar do controle local de longo prazo equivalente, resultados de toxicidade similares ou melhores e além de benefícios adicionais de conveniência e custos reduzidos para a paciente e o sistema de saúde, a implementação do HF- RT foi lenta e variada fora do Reino Unido e Canadá. Os argumentos contra a adoção rotineira de HF-RT para câncer de mama foram muitas vezes baseados em preocupações com a sub-representação de certos grupos de pacientes nos 29 principais estudos. Em 2019, Wang e colaboradores publicaram um estudo de fase 3, com 810 mulheres com tumores T3-4 primários ou pelo menos quatro linfonodos axilares positivos, randomizadas para 43,5 Gy em 15 frações ou 50 Gy em 25 frações, tanto na parede torácica quanto nas drenagens linfáticas no nível III da axila e FSC (fossa supra-clavicular), que mostraram a não inferioridade da HF-RT em relação à CF-RT (32). 1.5 Considerações Radiobiológicas Modelos radiobiológicos matemáticos foram desenvolvidos para avaliar a radiossensibilidade inerente das células e permitir a comparação de diferentes regimes de tratamento. O mais amplamente adotado é o modelo linear-quadrático, que descreve a sensibilidade do tecido normal e do tumor às mudanças de fracionamento da radioterapia (33). Do ponto de vista radiobiológico, para realizar a conversão entre diferentes fracionamentos, utiliza-se a fórmula da dose biologicamente efetiva (BED) (34). 𝐵𝐸𝐷 = 𝐷 %1 + 𝑑 𝛼/𝛽, Nesta equação, o D é a dose total prescrita, e o d é a dose por fração, permitindo a determinação da dose equivalente ao regime de fracionamento padrão, resultando em um efeito biológico semelhante nos tecidos normais e no tumor. Nesse modelo, a razão α/β avalia a sensibilidade, medida a partir do grau de dano tecidual para os tecidos normais e a taxa de recorrência tumoral para neoplasias malignas, por meio de uma razão de duas constantes α e β (35). Quanto menor a razão de α/β (expresso em Gy), maior será o efeito nos tecidos normais e malignos com a mudança no fracionamento em direção a dose mais altas por dia. Considerando que os tecidos mamários são mais sensíveis às mudanças na dose por fração, com valores de α/β ≤ 5, é possível deduzir que variações no regime de tratamento com o aumento da dose/dia podem produzir mudanças significativas nos efeitos da radioterapia nesses tecidos (36). No START B (40 Gy em 15 frações) e o no estudo canadense (42,5 Gy em 16 frações) foi utilizada uma relação α/β de 2,0 a 11,0 para estimar a sensibilidade aguda e tardia dos tecidos normais irradiados e uma relação α/β de 4,0 para o tumor. Nesse contexto, algumas análises encontraram razões α/β variando de 0,75-5,01 Gy, sugerindo que o câncer de mama tem uma baixa razão α/β, cujo valor reduzido sugere que regimes de radioterapia hipofracionados podem ser vantajosos do ponto de vista oncológico para controle de doença. (37–42). 30 1.6 Toxicidade Aguda A dermatite é uma manifestação frequente nas pacientes submetidas à radioterapia, variando desde a sua forma leve ao eritema intenso, com possibilidade de descamação úmida ou úlcera (Figura 1). A gravidade da toxicidade cutânea depende da energia do feixe, do volume do tecido tratado, da dose diária e dose total, da distribuição e a heterogeneidade da dose, da associação com outros tratamentos e de certos fatores individuais. A toxicidade cutânea é um efeito colateral abordado diariamente na prática clínica da oncologia mamária (43). Os efeitos agudos da dermatite por radiação são geralmente definidos como as alterações observadas no período de 60 dias após a radioterapia. Existem algumas formas de classificar os efeitos colaterais induzidos pela radioterapia, as escalas mais utilizadas são a aquelas do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (RT (44) e do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (45) (Tabela 3). O eritema leve e transitório costuma aparecer dentro de horas de RT, a partir vasodilatação capilar, após a exposição à RT. Os folículos pilosos e glândulas sebáceas podem ser acometidos, levando à pele seca e à perda de pelos. À medida que o eritema se estabelece, pode haver edema associado, prurido e sensação de queimação. A descamação seca (Figura 1), que se manifesta como prurido e descamação da pele, podem ser observados de 2 a 6 semanas no regime de RT, em doses acumulativas acima de 20 Gy, no contexto do fracionamento convencional (46). Com doses crescentes de radiação acima de 30 a 40 Gy, as pacientes podem apresentar descamação úmida - caracterizada por pele sensível e vermelha associada a exsudato seroso, crostas hemorrágicas e potencial para desenvolvimento de bolhas. Por conta da solução de continuidade, esta fase é geralmente dolorosa, particularmente em áreas de dobras cutâneas. Em casos de descamação extrema, pode ser necessária a interrrupc’ão temporária da RT, para permitir a reepitelização suficiente antes que a paciente retome o tratamento (47) . Tabela 3. Avaliação de Toxicidade Aguda e Correspondências entre os Graus do RTOG (44) e CTCAE (45). Sistema de Pontuação para Avaliação da Dermatite Aguda por Radiação 0 1 2 3 4 RTOG(44) Sem mudança Eritema leve Descamação seca Perda dos pelos Sudorese reduzida Eritema doloroso ou brilhante Edema moderado Descamação úmida compacta Descamação úmida além das áreas de dobras cutâneas Edema depressível Ulceração Hemorragia Necrose 31 CTCAE(45) Sem mudança Eritema leve Descamação seca Eritema moderado Edema moderado Descamação úmida compacta Descamação úmida além das áreas de dobras cutâneas Sangramento induzido por trauma menor Necrose de pele Ulceração Sangramento espontâneo Figura 1. Dermatite aguda da radiação. À esquerda, radiodermite aguda com manifestação de placas eritematosas com descamação seca semanas após a radioterapia. À direita, apresentação grave de radiodermite aguda com descamação úmida (48). 1.7 Linfedema O linfedema é uma manifestação clínica do comprometimento da drenagem linfática, que pode ocorrer por trauma, infecção, neoplasia, dano induzido pela RT ou intervenções cirúrgicas, especialmente a linfadenectomia (49). O linfedema de membro superior tem comumente associado à associado à dissecção axilar linfonodal e a radioterapia (50,51). Nos estágios iniciais do linfedema, a paciente pode se queixar de alterações leves sobre a superfície do braço ou da mão ou pode ter sensações de peso nos membros, desconforto ou ambos. Os sinais clínicos modificam com a duração e gravidade do linfedema. A lesão mais precoce é tipicamente macia (Figura 2-A) e deslocada com facilidade pelo uso de medidas compressivas 32 (conhecido como edema depressível). O antebraço, frequentemente, é o local mais comum de edema nesse contexto. Ademais, pode haver edema na axila, região escapular e mama. Eventualmente, observa-se um braço com característica de textura lenhosa, à medida que a pele e a subderme tornam-se endurecidas e fibróticas (Figura 2-B). Em situações avançadas, a elevação do membro e a compressão externa não reduzem mais efetivamente o volume do membro, tornando-o grosseiramente ampliado e com aspecto de casca de laranja” (Figura 2-C) (49). Figura 2. (A) Linfedema associado à neoplasia de mama, estágio II. (B) Linfedema avançado. (C) Peau d'orange (49) (adaptado). 1.8 Justificativa Apesar de haver estudos prospectivos randomizados com longo seguimento que suportam o uso do hipofracionamento no tratamento do câncer de mama. O uso da HF-RT com a inclusão das drenagens nodais e após a mastectomia, com ou sem reconstrução mamária, não foi extensivamente estudado, principalmente na população latino-americana. Além disso, existem poucos dados sobre qualidade de vida relatada pelas pacientes, nesse contexto. 33 Objetivos 34 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral • Comparar a toxidade aguda e subaguda entre os regimes convencional e hipofracionado para pacientes submetidas à cirurgia conservadora ou mastectomia com irradiação das drenagens nodais. 2.2 Objetivos Específicos • Avaliar a frequência dos eventos adversos durante e até 2 meses após a RT, utilizando escala de toxicidade relacionada ao tratamento nos dois braços. • Estabelecer a frequência dos eventos adversos 6 meses após a RT, utilizando escala de toxicidade nos dois grupos de tratamento. • Comparar, através da perspectiva das pacientes, o impacto em qualidade de vida dos dois regimes de tratamento. • Estabelecer, através da perspectiva do médico, as alterações estéticas da mama no braço da HF-RT vs. CF-RT. • Identificar as taxas de linfedema nos dois grupos. 35 Material e Método 36 3. MATERIAL E MÉTODO 3.1 Delineamento Trata-se de um estudo fase II, randomizado, prospectivo e sem cegamento. 3.2 Local O estudo foi realizado na unidade de Radioterapia do Hospital da Baleia, localizado na região leste de Belo Horizonte, dedicado fundamentalmente aos usuários do Sistema Único de Saúde (SUS). 3.3 População e Amostra As pacientes elegíveis a participar do estudo foram mulheres maiores de 18 anos e com diagnóstico de carcinoma da mama, estadiamento T1-3, com pelo menos 1 linfonodo positivo, conforme estadiamento pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8ª edição (52) (ANEXOS). A cirurgia realizada foi a mastectomia ou cirurgia conservadora com pesquisa do linfonodo sentinela ou esvaziamento axilar. As pacientes recrutadas para a pesquisa deveriam estar aptas para a realização de quimioterapia e/ou hormonioterapia quando indicadas. Os critérios de exclusão foram: casos com margem comprometida após cirurgia, uso de quimioterapia concomitante, aquelas com metástases para linfonodos supraclaviculares ou mamária interna, mulheres com histórico de radioterapia torácica prévia, além daquelas com doenças do colágeno e câncer de mama bilateral. Não houve restrição quanto à lateralidade da mama, ao grau histológico, ao status dos receptores de estrógeno, progesterona ou o receptor Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) à imuno-histoquímica, nem à utilização de terapia hormonal (Tabela 4). 37 Tabela 4. Critérios de inclusão e exclusão do estudo. Critérios de Inclusão e Exclusão INCLUSÃO EXCLUSÃO - Mulheres com idade ≥ 18 anos de idade - Margem comprometida (R1) - Carcinoma de mama invasor - Quimioterapia concomitante - Estadiamento T1-T3 e ≥ 1 linfonodo acometido (AJCC 8ª edição) (52) - Linfonodo acometido na cadeia mamária interna ou fossa supraclavicular - Mastectomia ou cirurgia conservadora - Radioterapia torácica prévia - Biópsia de linfonodo sentinela ou esvaziamento axilar - Doença do colágeno - Quimioterapia e/ou hormonioterapia - Câncer de mama bilateral ⸸ AJCC = American Joint Committee on Cancer. ⸸ = Os critérios de lateralidade da mama, grau histológico, estado do receptor de estrogênio/progesterona e receptor HER2 não constituíram aspectos para exclusão das participantes. As pacientes foram informadas sobre todos os aspectos da pesquisa: objetivo, metodologia, justificativa, potenciais riscos e benefícios e seguimento oncológico por pelo menos durante 6 meses após o término da radioterapia. Aquelas que manifestaram interesse pelo estudo, foram alocadas aleatoriamente, na primeira consulta de radioterapia no Hospital da Baleia, para um dos grupos de investigação, controle versus experimental, mediante um sistema eletrônico computadorizado na plataforma Medbase® (53), sem a interferência do pesquisador e dos médicos assistentes. O ensaio clínico foi desenhado para recrutar 80 pacientes. Considerando que as proporções de qualquer toxicidade aguda grau 2 ou maior entre pacientes com câncer de mama tratadas com fracionamento convencional e hipofracionamento seja de 78% e 47%, respectivamente, segundo Shaitelman et al. (54). Foram estipuladas taxas de erros do tipo I em 5%, do tipo II em 20% e de descontinuidade no seguimento de 15%. Foi estimado que seria necessário avaliar, no mínimo, 80 pacientes. 3.4 Procedimentos Metodológicos e Coleta de Dados Alocação A randomização foi planejada e realizada inicialmente seguindo a alocação 1:1 gerada digitalmente por software no sistema de registro (Medbase®) (53). A fim de preservar a segurança, os direitos, o bem-estar das participantes do estudo e a integridade da investigação, 38 durante a crise de saúde pública global relacionada à pandemia COVID-19, foi alterada a proporção de alocação para 2(experimental):1(controle), em meados de 2020 (55,56). Assim, foi garantido maior acesso das pacientes ao tratamento e com menos visitas físicas ao serviço de saúde, diminuindo aglomerações sociais e a transmissão cruzada do vírus. Tratamento As pacientes com diagnóstico de neoplasia de mama do estudo foram tratadas na Radioterapia do Hospital da Baleia com a técnica de radioterapia conformada 3D. Cada paciente foi posicionada em rampa de mama em posição supina. Em seguida, foi realizada uma tomografia computadorizada (TC) para o planejamento conformado tridimensional da RT. Os volumes-alvo foram definidos baseados no consenso de delineamento definido pela Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (58). O delineamento dos volumes de tratamento e o planejamento dosimétrico foram realizados utilizando-se o sistema de planejamento Eclipse® (Varian Medical Systems®, Palo Alto, CA, EUA), respeitando-se as doses nos órgãos de risco, os constraints (ANEXOS). Na análise dosimétrica, foi preconizado que 95% do volume-alvo da mama receberia ≥ 95% da dose de prescrição. A dose máxima do plano de tratamento, não deveria ser superior a > 110%. Braço controle: As pacientes que receberam radioterapia adjuvante em parede costal, após mastectomia, ou em mama completa, após cirurgia conservadora, com irradiação das drenagens nodais. A dose foi de 50 Gy em 25 frações de 2 Gy/dia em mama afetada ou parede costal e drenagens nodais (axila níveis I, II e III e fossa supraclavicular (FSC) ou nível IV, quando axila não esvaziada; seguido de reforço de dose (“boost”) sequencial de 10 Gy em 5 frações em leito tumoral no caso de cirurgia conservadora. Nas pacientes submetidas ao esvaziamento axilar, a irradiação das drenagens nodais contemplou as cadeias axilares não operadas, especificamente os níveis III e FSC. A irradiação da cadeia mamária interna foi permitida e realizada, segundo a escolha do médico assistente. (Tempo total de tratamento: 5-7 semanas, de segunda à sexta- feira). Braço experimental: 39 Pacientes que receberam radioterapia adjuvante em parede costal, após mastectomia, ou em mama, após cirurgia conservadora, com irradiação das drenagens nodais. A dose foi de 40 Gy em 15 frações de 2,67 Gy/dia em mama afetada ou parede costal e drenagens nodais (axila níveis I, II e III e FSC, quando axila não esvaziada; com boost concomitante de 8 Gy, para pacientes submetidas à cirurgia conservadora, totalizando 48 Gy em 15 frações de 3,2 Gy no leito tumoral. Nas pacientes submetidas ao esvaziamento axilar, a irradiação das drenagens nodais contemplou as cadeias axilares não esvaziadas, especificamente os níveis III e FSC. A irradiação da cadeia mamária interna foi permitida e realizada, segundo a escolha do médico assistente. (Tempo total de tratamento: 3-4 semanas, de segunda à sexta-feira). *Assumindo razão α/β de 4 Gy, 48 Gy em 15 frações de 3,20 Gy representaram dose biológica efetiva de 63-66 Gy em frações de 2 Gy/dia, equivalente ao fracionamento convencional. Delineamento de volumes alvo e órgãos de risco Para o delineamento da radioterapia tanto do grupo experimental quanto do controle, foram utilizados os atlas do RTOG (58)(59), conforme orientações a seguir: • Clinical Target Volume (volume alvo clínico, CTV): O CTV foi delimitado pela superfície anterior do músculo peitoral maior; e anterolateralmente, de 5 mm, não podendo cruzar a linha média. Em geral, os músculos peitorais e/ou serrátil anteriores foram excluídos do CTV, a menos que clinicamente comprometidos. O CTV da mama e drenagens seguiu as diretrizes consensuais do RTOG Breast Atlas (59). A irradiação da mamária interna ocorreu de acordo com a escolha do médico assistente, levando-se em consideração os seguintes fatores: Idade < 50 anos, com tumor maior do que 5,0 cm, tumores em quadrantes mediais, receptores hormonais negativos e com quatro ou mais linfonodos acometidos (≥ N2) (59). 40 • Planning Target Volume (volume alvo de planejamento, PTV): O PTV foi produzido a partir da expansão do CTV com margens de 7 mm do RTOG 1005 (60), expansão 3D, excluindo-se o coração do volume de tratamento (Figura 3). • PTV Eval (volume alvo de planejamento de avaliação, PTV Eval): Uma vez que parte substancial do PTV frequentemente se estende para fora da paciente, devido às margens, especialmente para cavidades superficiais, o PTV foi então copiado para um PTV Eval, que foi editado. Este PTV Eval foi limitado a excluir a parte externa da mama ipsilateral e os primeiros 5 mm de tecido sob a pele, a fim de remover a maior parte da região de “buildup” para análise do Dose-Volume Histogram (DVH), um histograma dose- volume que relaciona a dose de radiação ao volume do tecido no planejamento de radioterapia, e a exclusão do PTV além da extensão posterior do tecido mamário (parede torácica, músculos peitorais e pulmão), quando pertinente. (61). O PTV Eval não cruzou a linha média e foi a estrutura utilizada para restrições de DVH e análise. Este PTV Eval não foi usado para abertura de feixe de radioterapia. Figura 3. Exemplo de delineamento do PTV com radioterapia conformada 3D, curvas de isodose e histograma de dose e volume (DVH). 41 Delineamento dos órgãos de risco: 1) Mama contralateral: Incluiu o tecido mamário glandular visualizado por tomografia computadorizada (TC) e definições de bordas anatômicas do Atlas de Mama do RTOG (59). Os limites utilizados foram: Borda posterior, na superfície anterior dos músculos peitoral e serrátil anterior, excluindo a parede torácica, costelas, tórax ósseo e pulmão/coração; borda medial, delimitada pelas junção esterno-clavicular; borda lateral, que variou de acordo com as dimensões da mama, mas geralmente foi a linha axilar média e excluiu o músculo latíssimo do dorso ipsilateral; borda cefálica, semelhante à do CTV da mama acometida; borda caudal, delimitada pelo sulco inframamário e foi semelhante a do CTV mamário; borda anterior, pelo menos 5 mm, para minimizar a imprecisão do cálculo de dose na superfície da pele. 2) Pulmão ipsilateral e contralateral: Foram contornados com auto-segmentação com ventilação manual. 3) Coração: Foi delineado em todos os casos de tratamento de radioterapia, não apenas nos casos de tratamento de mama esquerda. O coração foi contornado começando apenas inferiormente ao nível em que o tronco pulmonar se ramificava nas artérias pulmonares direita e esquerda, uma vez que acima dessa topografia nenhuma das quatro câmaras cardíacas estão presentes. As seguintes estruturas foram excluídas do contorno do coração: esôfago, grandes vasos (aorta ascendente e descendente, veia cava inferior). Não foi preciso incluir gordura pericárdica, se estivesse presente durante delineamento. O contorno ao longo do próprio pericárdio, quando visível, já é apropriado. 4) Ventrículo esquerdo: O delineamento do ventrículo esquerdo foi realizado segundo o “Cardiac Contouring Atlas for Radiotherapy” (62). 5) Tireoide: Facilmente visível pela TC sem contraste, devido à sua absorção preferencial de iodo, tornando-a “mais brilhante” e radiopaca em relação aos tecidos circunjacentes do pescoço. Os lobos esquerdo e direito da tireoide apresentam a forma triangular e muitas vezes não convergem anteriormente na linha média. Todo o tecido tireoidiano “brilhante” foi contornado. 42 Após o início do tratamento, as pacientes realizaram as avaliações clínicas, semanalmente, durante o tratamento, no dia da alta da RT, na 4ª semana (1 mês), 8ª semana (2 meses) e 24ª semana (6 meses). Na ocasião das revisões nas consultas de seguimento, fotografias (APÊNDICE) foram retiradas, sem a identificação facial, e lançadas na base de dados Medbase® (53), para documentar toxicidade e estática segundo a perspectiva do médico assistente. Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento, incluindo dermatite, dor, edema, fadiga, dentre outras, foram graduadas de acordo a “Common Toxicity Criteria for Adverse Events” (CTCAE), versão 4.03 (63). Para avaliação estética, foi utilizada a escala de Havard/NSABP/RTOG, já amplamente reportada como ferramenta de análise e que classifica os resultados em 4 categorias (64). A qualidade de vida, segundo a perspectiva das pacientes foi coletada através da utilização de questionários específicos, aplicado em 4 momentos: no momento da primeira consulta e nas consultas de seguimento 1, 2 e 6 meses após o término da RT. Foram utilizados questionários EORTC QLQ-30 (EORTC QLQ-30 do inglês: European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (57) e o questionário complementar específico para câncer de mama QLQ-BR23 (65), que apresentam versão traduzida e validada para o português. Avaliação do linfedema: O volume do braço afetado versus braço contralateral das pacientes do estudo, tanto do grupo de radioterapia convencional quanto do hipofracionado, foi medido conforme a fórmula do volume dos cones truncados por Casley-Smith (66,67). O método foi baseado nas medidas da circunferência (em milímetros), a partir da mão até o braço, tomadas a intervalos a cada 10 cm da ponta do dedo médio até o braço superior. Em seguida, seis circunferências foram medidas para cada braço – afetado e contralateral – (por exemplo, 10, 20, 30, 40, 50 e 60 cm a partir da ponta do dedo médio). Estas medidas foram registradas como C1, C2, C3, C4, C5, C6. Portanto, os valores resultaram em seis segmentos de cada braço. O volume de cada segmento foi estimado pela fórmula do volume dos cones truncados, como exemplificado na fórmula para o cálculo entre os segmentos C1 e C2 a seguir: 𝑉! = ℎ × 1𝐶"! + (𝐶" × 𝐶!) + 𝐶!!5 12 × 𝜋 , ℎ = 100 𝑚𝑚 Considerando h = 100 mm uma constante, o volume de cada braço foi estimado como a soma dos seis cones truncados (67) (Figura 4). 43 Figura 4. Medida circunferencial dos braços afetados e contralateral para avaliação de linfedema. (Autor). Conforme a Figura 4, a medida do braço, realizada com fita métrica milimetrada e padronizada, iniciou a partir do dedo médio (marco zero) até a distância de 200 mm em linha reta (geralmente medida coincidente com a altura do punho) (Figura 5). Figura 5. Medida linear da altura dos seis cones truncados. Avaliação do linfedema com régua rígida milimetrada. Segmentos medidos: C1, C2, C3, C4, C5, C6. (Foto do autor). Em seguida, os segmentos C2, C3, C4, C5, C6, separados por uma distância linear de 100 mm de intervalo, foram mensurados com régua flexível (Figuras 6) para a avaliação da circunferência dos cones truncados. Anteriormente às aferições, ficou estabelecido que, durante as medidas, a fita métrica não deveria ser tencionada, evitando-se, assim ao máximo, grandes variações entre as medidas dos pesquisadores. 44 Figura 6. Medida circunferencial dos seis cones truncados com régua flexível de aferição de circunferência. Segmentos medidos: C2, C3, C4, C5, C6. (Foto do autor). Após a medida, os dados foram lançados em planilha do Excel®, já com a fórmula inserida para a realização automática dos cálculos. Para os casos em que a diferença entre o volume do braço afetado e o contralateral foi maior ou igual a 10%, a paciente foi classificada no grupo de linfedema e, para os casos em que a diferença entre os dois braços foi inferior a 10%, a paciente foi classificada como normal. A avaliação do linfedema ocorreu durante a primeira consulta de radioterapia e pós 6 meses após término da RT. Metodologia da Análise Estatística Para apresentar as variáveis categóricas foram utilizadas frequências absolutas e relativas. Já para as variáveis numéricas do estudo foram calculadas frequência absoluta, média e desvio padrão. Para calcular as medidas das escalas EORTC QLQ-C30 e BR-23 (57), foram computadas as médias dos itens que contribuem para cada escala e depois, foi aplicada uma transformação linear para padronizar as pontuações no intervalo de 0 a 100. Dessa forma, altos escores representam um nível alto (“melhor”) de funcionamento, ou um nível alto (“pior”) de sintomas. Para comparar as variáveis categóricas entre os grupos CF-RT e HF-RT foram realizados o Teste Qui-Quadrado e o Teste Exato de Fisher. Além disso, para comparar as variáveis numéricas entre os grupos foi utilizado o teste de Mann-Whitney. Com o objetivo de comparar as medidas do EORTC QLQ-C30 e BR-23 entre os grupos de acordo com os períodos de 45 acompanhamento foi utilizado o método GEEE (Generalized Equations Estimating). O software utilizado nas análises foi o R (versão 4.1.2). 3.5 Aspectos Éticos O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Hospital da Baleia e aprovado dia 22 de outubro de 2019 pelo CEP do Hospital da Baleia com o parecer consubstanciado Nº 51139715.0.0000.5123 (ANEXOS). A pesquisa foi registra na plataforma Clinical Trials com o número NCT04015531 no final do ano de 2019. As pacientes foram informadas sobre todas as características do tratamento e quanto as diferenças em relação ao tratamento convencional e quanto aos possíveis riscos. Foi reservado o direito às pacientes de se recusar a participar da pesquisa, sem prejuízo do seu tratamento oncológico, sendo as mesmas tratadas, conforme o protocolo vigente. Às participantes, foi garantida a possibilidade de deixar de fazer parte do estudo, a qualquer momento, se assim o desejassem. Anteriormente ao ingresso na pesquisa, as participantes leram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE), durante a primeira consulta, e todas as dúvidas foram respondidas, no mesmo instante, a fim de que todos os pontos fossem devidamente elucidados, junto ao pesquisador e médicos assistentes responsáveis. Somente após a ciência e compreensão de todos os termos do estudo, as pacientes assinaram o TCLE, em conformidade à Resolução Nº 196/96 do Conselho Nacional de Saúde. Ficou previamente estabelecido que a pesquisa seria interrompida em caso de ocorrência de toxicidade severa (≥ grau IV), óbito pelo tratamento e/ou taxa de recidiva local superior à reportada na literatura. 46 Resultados e Discussão: Artigo 47 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO 5.1 Artigo Hypofractionated Versus Conventional Fractionation Radiotherapy After Breast- conserving Surgery or Mastectomy with Regional Nodal Irradiation: Phase II Randomized Clinical Trial. 1Gabriel Oliveira Bernardes Gil; 2Farley Soares Cantidio, 3Izabella Nobre Queiroz; 4Maria Luísa Braga Vieira Gil, 5Conceição Aparecida Medeiros Almeida; 6Paola Palmer Reis Caldeira, 7Marcos Regalin, 8Agnaldo Lopes Silva-Filho. 1DSc and Radiation-oncologist. at Rede Mater Dei and Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. Gynecology Department, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu (city), São Paulo (state), Brazil. E-mail: gabrielbgil@gmail.com. Corresponding Author. 2Radiation-oncologist at Rede Mater Dei and Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E-mail: farcant@gmail.com 3MSc and Radiation-oncologist at Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E- mail: izabellanobrequeiroz@gmail.com 4MSc and Breast-surgeon at Rede Mater Dei. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E-mail: mluisabragagil@gmail.com 5Physichian at Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E-mail: ceica.mederio@gmail.com 6Physichian at Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E-mail: paolapalmer@hotmail.com 7Radiation-oncologist at Rede Mater Dei and Hospital da Baleia. Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil. E-mail: paolapalmer@hotmail.com 8DSc and Gynecologist at Rede Mater Dei, Belo Horizonte (city), Minas Gerais (state), Brazil Department of Gynecology and Obstetrics of the School of Medicine of the Federal University of Minas Gerais. Gynecology Department, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu (city), São Paulo (state), Brazil. E-mail: agnaldo.ufmg@gmail.com Author Contributions: Study concept and design: Gil, GOB; Gil, MLBV and Silva-Filho, AL. 48 Acquisition, analysis, or interpretation of data: Gil, GOB; Cantidio, FS, Queiroz, IN; Almeida, CAM; Caldeira, PPR; Gil, MLBV and Silva-Filho, AL. Funding/support: None. Declaration of competing interest: None. 49 ABSTRACT Title: Hypofractionated Versus Conventional Fractionation Radiotherapy After Breast- conserving Surgery or Mastectomy with Regional Nodal Irradiation: Phase II Randomized Clinical Trial. Introduction: Hypofractionated radiation therapy (HF-RT) in 15 or 16 daily fractions is well established as the standard of care for early breast cancer. The use of hypofractionation in regional nodal irradiation and post-mastectomy scenario remains a matter of debate. Purpose: The primary aim was to compare acute toxicity between conventional fractionated radiation therapy (CF-RT) and HF-RT for patients undergoing breast-conserving surgery or mastectomy with breast or chest wall and regional nodal irradiation (RNI). Secondarily, subacute toxicity, cosmesis, quality of life (QoL) and lymphedema were assessed. Methods and materials: Unblinded randomized trial of CF-RT (n = 33; 50 Gy/25 fractions ± sequential boost [10 Gy/5 fractions]) vs HF-RT (n = 53; 40 Gy/15 fractions ± concomitant boost [8 Gy/15 fractions]). Toxic effects and cosmesis were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (CTCAE v. 4.03) and the Harvard/NSABP/RTOG scale, respectively. Patients-reported QoL was determined using European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the breast cancer-specific supplementary questionnaire (QLQ-BR23). Lymphedema was evaluated by the volume differences between the affected and contralateral arm. Chi-square test and Fisher's exact test were used to analyze categorical variables, while Mann-Whitney U test was applied to numerical outcomes. Intergroup comparisons of EORTC QLQ-30 and BR23 were analyzed using Generalized Estimating Equations. Results: Skin rash dermatitis grade 2 and grade 3 were lower with HF-RT than with CF-RT (28% vs. 52%, 0% vs. 6%; p = 0.022, respectively). HF-RT vs. CF-RT had lower rate of grade 2 hyperpigmentation (23% vs. 55%; p = 0.005). No differences in overall rates of any physician- assessed grade 2 or higher and grade 3 or higher acute toxicity between HF-RT vs. CF-RT. Most patients had excellent or good grades of cosmesis in both of the arms (CF-RT 40% vs. HF-RT 47%, 27% CF-RT vs. 34% CF-RT; p = 0.288, respectively). A total of 74 patients were evaluated 6 months after the end of radiation therapy (RT), all physician-assessed 6-month toxic effects were similar between the 2 treatment groups, as well as the Harvard/NSABP/RTOG cosmesis scale. There was no statistically significant difference, in the rate of lymphedema, 50 between the two RT fractionation groups (13% vs 12% HF-RT vs. CF-RT; p = 1.000, respectively). There was no statistical difference detected in the quality of life scales between CF-RT and HF-RT during irradiation and after 6 months of treatment. Conclusions: HF-RT showed lower rates acute toxicity than CF-RT. There were no differences in lymphedema rates or changes in quality of life scales. Keywords: Breast cancer, radiation dose hypofractionation, toxicity, breast cancer lymphedema, quality of life. 51 INTRODUCTION Hypofractionated radiation therapy (HF-RT) is defined as the technique of administering irradiation in dose fractions greater than 2 Gy/day, while conventional fractionation schemes the radiation is divided into daily radiation doses of 1.8-2 Gy (1). For a long time, the dose of radiotherapy (RT) for irradiating the whole breast was 50 Gy in 25 fractions, 2 Gy per daily fraction, corresponding to conventional fractionated radiation therapy (CF-RT) (2,3). However, with the publication of START A, START B and Canadian studies, the paradigm shifts towards moderate hypofractionation, with daily doses of 265 to 330 cGy in the treatment of early breast cancer, endorsed by the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) (4–8). With longer follow-up of published trials, in 2018, ASTRO updated guideline extending HF-RT indications to patients of all ages irrespective of chemotherapy receipt, and removed the treatment plan inhomogeneity stipulation (9,10). Despite the comparable long-term local control, equivalent or modestly improved toxicity outcomes, and added benefits of convenience and reduced costs for the patient and the health care system, HF-RT uptake had been slow and varied outside of the UK and Canada (11) The arguments against routine adoption of HF-RT for breast cancer were often based on concerns for underrepresentation of certain patient subgroups in the major trials. Additional limiting use include uncertainties regarding adverse effects of higher daily fraction on the heart/lung/brachial plexus, and paucity of data on the effects of hypofractionation in the regional node irradiation (RNI), post-mastectomy and breast reconstruction setting(12). In 2019, addressing the concerns of underrepresented patient populations, Wang and colleagues published a phase 3 trial. There were 810 women with primary T3–4 tumours or at least four positive axillary nodes randomised to 43.5 Gy in 15 fractions or 50 Gy in 25 fractions, both to the chest wall and level 3–4 axillary nodal regions, that showed the non-inferiority of post- mastectomy with RNI hypofractionation over the CF-RT schedule (13). But little is known about the acute toxic effects experienced by patients treated with hypofractionation as compared with conventional fractionation, particularly in underrepresented populations and from the patient’s own perspective. On March 11, 2020, the World Health Organization declared the COVID-19 outbreak a global pandemic. Public health officials had urged communities to minimize transmission by self-isolation and social distancing (14). This scenario catalyzed a hypofractionation implementation broadly (15). In this context, we carried out a randomized phase 2 trial with the 52 primary objective of comparing, in our population, the acute and subacute toxicity of HF-RT versus CF-RT after breast-conserving surgery (BCS) or mastectomy with RNI, including the internal mammary nodes (IMN), when indicated. Secondarily, quality of life, cosmesis and lymphedema rates were also investigated. 53 METHODS This is a prospective phase II, unblinded study, that was approved by the research ethics committee of the Hospital da Baleia, Belo Horizonte, Minas Gerais – Brazil. The trial was registered under number 51139715.0.0000.5123 of the Certificate of Presentation for Ethical Consideration (CAAE, acronym in Portuguese) and also was listed on the ClinicalTrials.gov (NCT04015531). The written informed consent was obtained from each participant. Enrollment: Female patients were enrolled from December 2019 through February 2022 at Hospital da Baleia. Women included for enrollment were 18 years or older and diagnosed with breast carcinoma, staging T1-3, with at least one positive lymph node (American Joint Committee on Cancer – AJCC 8th) (16). The surgery performed was mastectomy or breast-conservative surgery with investigation of sentinel lymph node or axillary dissection. The adjuvant treatment included women eligible for either chemotherapy and/or hormone therapy. The neoadjuvant chemotherapy and use of breast implants were allowed in both study groups. Exclusion criteria were compromised margin, concomitant chemotherapy, lymph node involved in the internal mammary chain (IMC) or supraclavicular fossa, previous chest RT, collagen disease and bilateral breast cancer, inflammatory carcinoma or need skin treatment with irradiation, and distant metastasis. Randomization: Patients were randomly allocated to control arm, CF-RT (50 Gy/25 fractions +/- sequential boost of 10 Gy/5 fractions, over 25-30 weekdays) or experimental arm, HF-RT (40 Gy/15 fractions +/- concomitant boost of 8 Gy/15 fractions, over 15 weekdays) following breast surgery. The boost was realized in all cases of breast conservation surgery. Randomization was planned and performed initially through a computer-generated 1:1 allocation. In order to preserve the safety, the rights, the wellbeing of trial participants and the integrity of the trial, during the prolonged global public health crisis we decided to change the allocation proportion to 2 (experimental):1(control), in the mid of 2020. Thus, we would have more patients with less physical visits and potentially less COVID-19 cross transmission. Treatment: 54 Free-breathing computed tomography (CT) scans, 5 mm slice thickness, in a supine position with arms raised over head and supported by a ramp for immobilization. The organs at risk (OARs) and the target volumes contoured according to the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) atlas (17–19) The planning target volume (PTV) was delineated with a 7 mm expansion from the clinical target volume (CTV) and 5 mm cropped from the skin, excluding the heart of the treatment volume (20). For women who underwent axillary dissection, the nodal irradiation included the ipsilateral level III axillary and supraclavicular nodes. Patients undergoing sentinel node surgery, nodal RT included the ipsilateral level, I, II, III axillary and supraclavicular nodes, within the portals. Irradiation of the internal mammary nodes (IMN) irradiation was performed based on the physician's discretion, including the 1st to 3rd intercostal space. Three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) was performed using 6 to 10 MV photons. The dose fields were normalized in the same way as the three-field technique photon field. No axilla posterior field was permitted. If any part of the heart was included in the tangential fields, a multileaf collimator was used to shield it from the photon fields. The humeral head, larynx, and trachea were also shielded by the multileaf collimator. Dose constraints followed RTOG 1005 protocol (21). At least 95% of each PTV was expected to receive >95% of the prescribed dose. The recommended maximum dose point was awaited not greater than > 110%. Follow-up: All patients were evaluated at baseline, weekly during treatment, just at the end, and 1, 2 and 6 months after treatment. The treating physician assessed toxic effects and cosmesis using the Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (CTCAE v. 4.03) and the Harvard/NSABP/RTOG scale (22–24) Breast pictures were taken in each moment (22–24). Patients-reported QoL were determined using the Portuguese validated versions of the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the breast cancer-specific supplementary questionnaire (QLQ-BR23) applied questionnaires (25–27), applied at the first medical appointment, 1, 2 and 6 months after the end of RT. Lymphedema Evaluation: 55 Lymphedema was evaluated by measuring the circumference of the affected and contralateral arm using the Casley-Smith volume formula (28,29). The method was based on circumference measurements (in millimeters) from the hand to the upper arm, taken at 100 mm intervals from the tip of the middle finger to the upper arm. The attending physician measured the circumferences for the affected and contralateral arms (e.g., 100, 200, 300, 400, 500, and 600 mm) (Figure 1). These measurements were recorded as C1, C2, C3, C4, C5, C6 and the values resulted in six segments of each arm. The volume of each segment was estimated by the formula, as exemplified for the calculation between segments C1 and C2 below: 𝑉! = ℎ × 1𝐶"! + (𝐶" × 𝐶!) + 𝐶!!5 12 × 𝜋 , ℎ = 100 𝑚𝑚 Considering h = 100 mm a constant, the volume of each arm was estimated as the sum of the truncated cones (28). The arm volume was assessment at the first RT visit and 6 months after the end of irradiation. After the measurement, the data were tabulated in a spreadsheet, with the formula already inserted for automatic calculations. Volume differences (VD) between the affected arm and the contralateral were used to define lymphedema. VD >10 % were classified as lymphedema. (30,31). Statistical Methods: The primary endpoint of this randomized phase II trial was the assessment of acute toxicity after RT, comparing CF-RT regimen versus HF-RT. Secondary outcomes were subacute toxicity, assessment of QoL, cosmesis and lymphedema of patients treated with irradiation. The trial was designed to enroll 80 evaluable patients, which yields 80% power with a 1-sided significance level of 0.05 to test the hypothesis that the probability of an adverse cosmetic outcome with HF-WBI is no more than 10% worse than the probability of any grade ≥2 acute toxic effect with CF-RT, assuming a prevalence of any grade ≥2 acute toxic outcome of 78% with CF-RT and 47% with HF-RT and a dropout rate of 15% (32). In the evaluation of the categorical variables, absolute and relative frequencies were determined. For the numerical variables, the absolute frequency, mean, and standard deviation were considered. The variables measured by the EORTC QLQ-C30 and QLQ BR23 were modified by linear transformation with scores from 0 to 100, whose high scores represented a high (better) level of functioning/symptoms, or a low (worse) level. The comparative analysis of categorical variables between the control and experimental groups was performed using the 56 Chi-square test and Fisher's exact test, while numerical variables were compared using the Mann-Whitney U test . The intergroup comparison of the EORTC QLQ-C30 and QLQ BR23 were performed using the GEEE (Generalized Equations Estimating) method. All analyses used 2-sided α = 0.05 and were performed using the R software version 4.1.2. RESULTS Between November 2019 and February 2022, 128 patients were assessed for eligibility. 86 women were allocated in the CF-RT (n = 53; 62%) or HF-RT arm (n = 33; 38%) (Fig 1). The mean age was 57 years (range, 25-91), patients were self-declared white (30% x 41%), mixed ethnic group (37% x 44%) and black (33% x 15%) in the CF-RT and HF-RT arms respectively. Regarding educational degree, the majority of patients held low schooling level. Most patients underwent breast-conserving surgery (CF-RT 73% vs. HF-RT 72%). Mean breast volume, measured using CTV volume, was greater than 1100 cc (CF-RT 1196 cc vs. HF-RT 1224 cc). Post-mastectomy breast reconstruction accounted for 17% and 12%, respectively in the HF-RT and CF-RT group. Thirty-three (62%) patients in the HF-RT group underwent axillary dissection, while 20 (38%) received sentinel biopsy in this group. In the CF-RT arm there were similar numbers of axillary dissection and sentinel node biopsy: 15 (45%) vs. 18 (55%), respectively. Mean of 10 lymph nodes were removed in the axillary dissection. Mean tumor size in this investigation was 3 cm, with 70% and 30% of staging II and III, respectively. The majority of the women had invasive ductal carcinoma (IDC) and positive hormone receptors. Forty-two (79%) while 27 patients (81%) received endocrine therapy in the HF-RT vs. CF-RT, notably with tamoxifen, followed by anastrozole. More than two thirds of patients received either neoadjuvant or adjuvant chemotherapy (CF-RT 75% vs. HF-RT 76%). Five (15%) vs. 7 (13%) of the women underwent IMC irradiation (Table 1). There were no differences in overall rates of any physician-assessed grade 2 or higher and grade 3 or higher acute toxicity between HF-RT vs. CF-RT. For specific acute toxicity effects, patients treated with HF-RT vs. CF-RT had lower rate of grade 2 hyperpigmentation (23% vs. 55%; p = 0.005). The skin rash dermatitis grade 2 and grade 3 were lower with HF- RT than with CF-RT (28% vs. 52%, 0% vs. 6%; p = 0.022, respectively). Most of the irradiated breasts showed no alteration compatible with fibrosis of the skin and subcutaneous tissue. There was no difference in acute grade 1 or higher for fibrosis and hypopigmentation. According to 57 the esthetics assessment most of the patients had excellent or good grades in both of the arms (CF-RT 40% vs. HF-RT 47%, 27% CF-RT vs. 34% CF-RT; p = 0.288, respectively) (Table 2). All physician-assessed 6-month toxic effects were comparable between the 2 treatment arms, as well as the Havard/NSABP/RTOG cosmesis scale (Table 3). There was no statistically significant difference, in the rate of lymphedema after 6 months of treatment, between the two RT fractionation groups (13% vs 12% HF-RT vs. CF-RT; p = 1.000, respectively) (Figure 2). There was no report of acute or subacute grade 4 toxicity, symptomatic pulmonary toxicity, ischemic cardiac event, capsular contracture, rib fracture, brachial plexopathy, deaths or distant metastases during the analyzed period. There was no statistical difference between the CF-RT versus HF-RT arms from baseline to 6-month after treatment in functional and symptom scales of the QLQ-C30 questionnaire. (Tables 4). As detailed in Table 5, analysis of QLQ-BR23 questionnaire showed no difference in symptom and functional scales between CF-RT versus HF-RT groups. DISCUSSION Based on long-term results from randomized trials, the data support HF-RT for patients with early stage, node-negative, >50 years, and after breast-conservative surgery (BCS). These patients should routinely receive HF-RT regimens of 40-42.6 Gy in 15-16 fractions (8,10,33,34). In fact, the UK Trialists are demonstrating that others even more abbreviated hypofractionated regimens for WBRT (whole breast radiation therapy) can be delivered. FAST trial randomized 915 women aged ≥ 50 years with pT1/pT2, pN0, M0 disease post-BCS to the conventional fractionated schema of 50 Gy in 25 fractions to two experimental HF-RT arms: (a) 30 Gy in 5 fractions once per week for 5 weeks and (b) 28.5 Gy also in 5 fractions, once per week for 5 weeks. They found the 28.5 Gy to be comparable to 50 Gy arm, and significantly milder in toxicity than the 30-Gy arm (35). Sequentially, FAST FORWARD trial, in which 4000 patients have been randomized to new standard HF-RT of 40 Gy in15 fractions compared with 27 Gy and 26 Gy in 5 fractions. Twenty-six Gy in 5 fractions over 1 week was non-inferior to the standard of 40 Gy in 15 fractions for local tumor control and is as safe in terms of normal tissue effects up to 5 years (36). While breast HF-RT has been extensively studied, the use of HF in the setting of RNI and post-mastectomy remains more controversial (37). In this prospective, randomized trial, we evaluated the acute and subacute toxicity of HF-RT versus CF-RT after breast-conserving 58 surgery or mastectomy with RNI. A particularly important finding of this study is the acute more favorable toxic outcome with the use of HF-RT in the RNI scenario. Specifically, 32% fewer patients treated with HF-RT than with CF-RT experienced acute grade 2 hyperpigmentation. Besides that, acute skin rash dermatitis grade 2 and grade 3 were significant lower in the HF-RT arm. Both groups showed similar rates of other acute complications such as hypopigmentation and fibrosis of skin or subcutaneous tissue. We observed that HF-RT was similar than CF-RT with respect to adverse physician-reported toxics effects 6 months after RT. Consistent with our findings, 864 women who received locoregional radiotherapy in START trials showed no significant difference in acute toxicity between HF-RT and CF-RT groups (9,38). Also, in the Chinese large-scale randomized trial directly comparing postmastectomy with RNI, the HF-RT had less frequent grade 3 acute skin toxicity than the CF-RT arm, 3% vs 8% p < 0.0001 (39). Furthermore, in the MD Anderson trial maximum physician-reported acute dermatitis was lower in the HF-RT arm (36% vs 69%; p < .001). To our knowledge, this is the first Latin American randomized trial to report acute and subacute breast radiation toxicity between hypofractionation and conventional fractionation. Unlike the majority the published trials, our population consisted predominantly of self- declared black or mixed ethnicity and had low educational levels (5,33,40). We consider that the clinical trials are a crucial step in advancing new treatments and quality of life for the cancer care, especially, for the underrepresented groups. Despite the underpowered design for the main oncology outcomes, we consider that our results are aligned with the previous reported data and can contribute with the diversity, helping to improve our scientific understanding. As many other trials we face the great challenges of the COVID-19 pandemic. Most of the time, we deal with the toughest moments of the pandemic. As it was impossible to postpone the treatment or to convert the of physical appointment into video visits, we decide to adjust the allocation proportion to allocate a higher number of patients in the HF-RT arm, as reported above (41,42). This shift followed the recommendations at that time, with emerging data suggesting no differences in efficacy or toxicity with HF-RT and CF-RT (43,44). Regarding the radiation fields, in the Royal Marsden Hospital (RMH) trial, START A and START B, about 21%, 14% and 7% of the patients received, respectively, RNI (45–50). Even though in the Chinese study, all patients received level III and supraclavicular fossa nodal irradiation, there was no target volume for axilla and IMC (39). Most patients included in these trials received 2D (two dimentional) radiation technique. In the last years, great changes occurred in radiation oncology with several new irradiation techniques being employed and 59 routinely used for breast cancer patients. The establishment of computed tomography (CT)- based treatment planning and more precise irradiation techniques, help to ensure the treatment quality. In our study, all patients underwent 3D-CRT and women with undissected axilla received RT to axilla levels I, II and III and supraclavicular fossa, while in those with axillary dissection, the target volume included the supraclavicular region and axilla level III. Unlike the others main trials we had patients with IMC irradiation. Despite some studies suggesting equivalent levels of acute and late toxicity, we cannot to exclude the possibility of increased pulmonary, costal arch and heart toxicity with hypofractionated radiotherapy due to the short follow-up and small number of patients (51). Breast reconstruction is performed to restore the breast shape after mastectomy and improves QoL (52). However, post-mastectomy radiation therapy (PMRT) can increase complications of the reconstructed breast (53). There is paucity data about how HF-RT affects breast-related complications after breast reconstruction. Kim and colleagues conducted a retrospective analysis of the impact of PMRT with conventional vs. hypofractionated and detected no difference in the occurrence of any or major breast-related complications between the two fractionation regimens (p = 0.064 and 0.420, respectively) (54). In our trial we had a small number of patients submitted to breast reconstruction, 12% and 17% in the CF-RT and HF-RT, respectively, and no difference was detected between them. There was no implant failure reported. We look forward to longer follow-up could elucidate potential related complications. Current trials are evaluating HF-RT with reconstruction (Alliance221505/ NCT03414970; FABREC Trial/ NCT03422003). The tumor bed boost dose was investigated in the EORTC boost trial. The results showed local control improvement, although there was an increased risk of fibrosis (55,56). The use of a simultaneously integrated boost (SIB) during the whole breast treatment has several theoretical dosimetric advantages and more convenient treatment schedule. The dose can be reduced for the remaining breast as well as for organs at risk (OAR). The hypofractionated boost (HF-boost) has not been extensively investigated, however the emerging data suggested it may be effective and safe. One chinese study with 185 patients evaluated CF-RT with 50 Gy in 25 fractions followed by a sequential boost of 10 Gy in 5 fractions versus HF-RT with 42.56 Gy in 16 fractions with a SIB up to 48 Gy in 16 fractions. After 2 years, no difference in skin toxicity or cosmetic outcomes between two arms was detected. Furthermore, the authors highlighted the possibility of hypofractionation with concomitant boost as a valuable choice to recommend for suitable candidates during the COVID-19 epidemic as we did in our study (57). 60 These findings were coherent with our study, where all patients undergoing BCS received boost (concurrent in the HF-RT arm versus sequential in the CF-RT arm) and there was no difference in acute toxicity, fibrosis or worsening of cosmesis over the 6-month follow-up. Axillary lymph node dissection and adjuvant radiotherapy are risk factors for lymphedema related to breast cancer (58,59). The literature has instigated a wide variety of methods for evaluating limb volume when lymphedema is diagnosed. Options include bioelectrical impedance analysis (BIA), tape measurement, perometry and water displacement. In our trial, lymphedema was assessed using the volume of the treated in comparation to contralateral arm (60,61). At median follow-up of 20 months, one Indian study observed lymphedema in 12% of the CF-RT vs. 14% in the HF-RT. A cohort of 1640 of breast cancer patients receiving post-mastectomy radiotherapy found lymphedema in 4 patients in CF-RT (1%) and 4 patients in HF-RT (1%), with no statistically significant difference between the schedules (63). Although the rates of axillary was higher in HF-RT group, we noticed no statistically significant difference between the two treatment schedules. As the lymphedema is considered a late toxicity effect of radiation therapy, longer time of follow-up for our patients will be necessary. Health related quality of life is considered an important endpoint in cancer clinical trials. There is scarce data available to describe patient-reported outcomes of hypofractionation in comparison to conventional fractionation. Jagsi and colleagues presented a study with academic and community radiation oncology centers showing higher rates of fatigue 30% vs 19%, p = 0.02 and self-reported moderate/severe pain, 41% vs 24%, p = 0.003, respectively to the CF-RT versus HF-RT (64). MD Anderson trial reported less fatigue in patients randomized to HF-RT (0% vs 6%; p = 0.01), and less lack of energy (23% vs 39%; p < 0.001) vs CF-RT group (32). The results of the above studies are conflicting with our trial. The QLC-C30 and QLC- BR23 scales were used to access many factors as: financial difficulties, body image, emotional aspects, sexual, cognitive, and social functioning and symptoms like fatigue, pain, nausea/vomiting, dyspnea, insomnia, appetite loss, constipation, and diarrhea. No difference was detected in all quality of life domains between the two arms. Our numbers showed that the worshiped convenience of the hypofractionated regimes did not translate into better quality of life for the patients. We believe that there is a need for further research to investigate this absence of difference in quality of life between these two groups in Brazilians breast cancer patients treated with radiotherapy. 61 Our trial has several limitations. The patients were not routinely accessed for more than one specialist in the evaluation of the acute and subacute toxicity. In this context, we are planning further blinded analysis of the skin dermatitis by other radiation oncologist using the breast pictures taken. There are risks of bias due to the small number of patients recruited, the single-center trial nature and the shift of the allocation proportion. Long-term toxic effect data, overall survival and local recurrence outcomes from the trial are awaited. Our data is insufficient to address safety and efficacy of hypofractionation of the internal mammary chain and after breast reconstruction. 62 CONCLUSIONS We conducted a randomized, unblinded, phase 2 trial with moderate hypofractionation versus conventional fractionation in patients undergoing BCS or mastectomy with breast or chest wall and regional nodal irradiation (RNI). In the HF-RT arm, the treatment was delivered in 3 weeks with standardized concomitant boost, for all cases of BCS. HF-RT showed lower rates acute toxicity than CF-RT. There were no differences in cosmesis or changes in quality of life. In conclusion, this study contributes to the evidence for moderate hypofractionation in our population, specifically in the RNI scenario. 63 Tables and Figures Figure 1. Clinical trial flowchart. 128 Assessed for eligibility 86 Randomized 53 Received allocated to HF-RT 33 Received allocated to CF-RT 5 Lost to follow-up 48 Six-month follow-up toxic effects 7 Lost to follow-up 26 Six-month follow-up toxic effects 42 Excluded 15 Physician declined 9 COVID-19 pandemic 6 Not specified 27 Patient declined HF-RT, hypofractionated radiation therapy; CF-RT, conventional fractionated radiation therapy 64 Figure 2. Comparison of lymphedema by randomization arm 6-month after treatment. 1Fisher's Exact Test. 88% 12% 87% 13% 0 20 40 60 80 100 Normal Lymphedema p = 1.00 Conventional Hypofractionated 65 Table 1. Baseline characteristics Group CF-RT (n=33) HF-RT (n=53) Age (years) Mean 56 58 Ethnicity White Mixed ethnic group Black 10 (30%) 12 (37%) 11 (33%) 22 (41%) 23 (44%) 8 (15%) Education degree Illiterate 2 (6%) 4 (8%) Elementary school 17 (52%) 25 (47%) High school 11 (33%) 18 (34%) College education 3 (9%) 6 (11%) Breast laterally Right 19 (58%) 21 (40%) Left 14 (42%) 32 (60%) AJCC global staging* II III 21 (64%) 12 (33%) 39 (74%) 14 (26%) Histology IDC 28 (85%) 43 (81%) Others 5 (15%) 10 (19%) Tumor size (cm) T1 12 (36%) 17 (32%) T2 13 (40%) 26 (49%) T3 8 (24%) 10 (19%) Breast Volume (cc) Mean 1196 (SD 368) 1224 (SD 260) Molecular subtype HER2/neu+, ER- PR- 1 (3%) 3 (6%) Luminal A 9 (28%) 15 (28%) Luminal B 14 (42%) 20 (38%) HER2/neu+, HR+ 5 (15%) 9 (17%) Basal-like 4 (12%) 6 (11%) Surgery and reconstruction Conservative 24 (73%) 38 (72%) Mastectomy 9 (27%) 15 (28%) Breast reconstruction Breast implant 3 (9%) 6 (11%) Autologous tissue 1 (3%) 3 (6%) No 5 (15%) 6 (11%) Axillary surgery Axillary dissection 15 (45%) 33 (62%) 66 Sentinel lymph node 18 (55%) 20 (38%) Number of axillary nodes resected (axillary dissection) Mean 11 9 Number of axillary nodes resected (sentinel) Mean 2 2 Neoadjuvant/adjuvant chemotherapy Yes 25 (76%) 40 (75%) Hormone therapy Yes 27 (81%) 42 (79%) Internal mammary chain irradiation Yes 5 (15%) 7 (13%) Abbreviations: IDC: invasive ductal carcinoma; HER2/neu+ : Human Epidermal growth factor Receptor 2 positive; ER-: estrogen receptor negative, PR-: progesterone receptor negative; HR+: hormone receptor positive. HF-RT: hypofractionated radiation therapy; CF-RT: conventional fractionated radiation therapy; SD: standard deviation *For patients who did not receive neoadjuvant chemotherapy, we used pathological stage because it is more accurate than clinical stage. For patients who received neoadjuvant chemotherapy, we used whichever stage was higher (clinical or pathological) to reflect the actual tumor burden. 67 Table 2. Physician-reported maximum acute toxic effects. Acute skin toxicity CF-RT (N = 33) HF-RT (N = 53) p Skin rash (radiotherapy-associated dermatitis) Grade 0 1 (3%) 4 (8%) 0.022 Grade 1 13 (39%) 34 (64%) Grade 2 17 (52%) 15 (28%) Grade 3 2 (6%) 0 (0%) Hyperpigmentation Grade 0 0 (0%) 4 (8%) 0.005 Grade 1 15 (45%) 37 (70%) Grade 2 18 (55%) 12 (23%) Hypopigmentation Grade 0 21 (64%) 32 (60%) 0.912 Grade 1 11 (33%) 20 (38%) Grade 2 1 (3%) 1 (2%) Induration/fibrosis of skin or subcutaneous tissue Grade 0 21 (64%) 30 (57%) 0.854 Grade 1 11 (33%) 18 (34%) Grade 2 1 (3%) 4 (8%) Grade 3 0 (0%) 1 (2%) Fibrosis/cosmetics Grade 0 25 (76%) 34 (64%) 0.499 Grade 1 4 (12%) 10 (19%) Grade 2 4 (12%) 6 (11%) Grade 3 0 (0%) 3 (6%) Deep connective tissue fibrosis Grade 0 25 (76%) 34 (64%) 0.456 Grade 1 6 (18%) 11 (21%) Grade 2 2 (6%) 8 (15%) Any acute toxicity grade 2 or higher No Yes 10 (30%) 23 (70%) 26 (49%) 27 (51%) 0.136 Any acute toxicity grade 3 or higher No Yes 27 (82%) 6 (18%) 48 (91%) 5 (9%) 0.322 Havard/NSABP/RTOG breast cosmesis grading scale Poor Fair Good Excellent 5 (15%) 6 (18%) 13 (40%) 9 (27%) 2 (4%) 8 (15%) 25 (47%) 18 (34%) 0.288 Abbreviations: HF-RT: hypofractionated radiation therapy; CF-RT: conventional fractionated radiation therapy. As defined by the Havard/NSABP/RTOG grading scale and CTCAE v4.03. Cosmesis and acute toxic effects were recorded on a weekly basis during radiation therapy using a structured template that specified these toxic effects and their definitions. Any subsequent toxic effect occurring within 60 days of treatment completion was also included in this analysis. The Fisher exact test used for all values except for any grade 2 or higher toxic effect or and any grade 3 or higher toxic effect (χ2) 68 Table 3. Physician-Assessed Maximum Toxic Effects at 6 Months Subacute skin toxicity CF-RT (N = 26) HF-RT (N = 48) p Skin rash (radiotherapy-associated dermatitis) Grade 0 26 (100%) 45 (94%) 0.548 Grade 1 0 (0%) 3 (6%) Hyperpigmentation Grade 0 7 (27%) 22 (46%) 0.125 Grade 1 15 (58%) 24 (50%) Grade 2 4 (15%) 2 (4%) Hypopigmentation Grade 0 25 (96%) 46 (96%) 1.000 Grade 1 1 (4%) 2 (4%) Induration/fibrosis of skin or subcutaneous tissue Grade 0 21 (81%) 33 (69%) 0.792 Grade 1 4 (15%) 11 (23%) Grade 2 1 (4%) 3 (6%) Grade 3 0 (0%) 1 (2%) Fibrosis/cosmetics Grade 0 22 (84%) 37 (77%) 0.821 Grade 1 2 (8%) 6 (13%) Grade 2 2 (8%) 3 (6%) Grade 3 0 (0%) 2 (4%) Deep connective tissue fibrosis Grade 0 23 (88%) 39 (81%) 0.793 Grade 1 2 (8%) 5 (11%) Grade 2 1 (4%) 4 (8%) Harvard/NSABP/RTOG breast cosmesis grading scale Poor Fair Good Excelent 0 (0%) 1 (4%) 10 (38%) 15 (58%) 1 (2%) 5 (10%) 11 (23%) 31 (65%) 0.432 Abbreviations: HF-RT: hypofractionated radiation therapy; CF-RT: conventional fractionated radiation therapy. As defined by the Harvard/NSABP/RTOG grading scale and CTCAE v 4.03. Cosmesis and acute toxic effects were recorded 6 months after radiation therapy using a structured template that specified these toxic effects and their definitions. Any subsequent toxic effect occurring at 6 months after the treatment completion was also included in this analysis. The Fisher exact test used for all values except for any grade 2 or higher toxic effect or and any grade 3 or higher toxic effect (χ2) 69 Table 4. Mean baseline, 1, 2 and 6-month EORTC QLQ-C30 scale by randomization arm. CF-RT HF-RT Mean (SD) Mean (SD) p value Baseline Fatigue 16 (26) 13 (19) 0.549 Nausea and vomiting 10 (22) 4 (12) 0.206 Pain 24 (31) 14 (23) 0.111 Dyspnea 12 (26) 8 (23) 0.467 Insomnia 28 (40) 16 (30) 0.117 Loss of appetite 13 (31) 11 (27) 0.706 Constipation 23 (35) 6 (20) 0.070 Diarrhea 3 (13) 3 (11) 0.847 Financial difficulties 23 (35) 16 (30) 0.298 One-Month Follow-up Fatigue 20 (29) 13 (20) 0.175 Nausea and vomiting 10 (24) 7 (13) 0.421 Pain 20 (30) 19 (23) 0.746 Dyspnea 18 (31) 9 (19) 0.096 Insomnia 26 (41) 19 (36) 0.394 Loss of appetite 15 (33) 10 (23) 0.392 Constipation 16 (30) 9 (26) 0.217 Diarrhea 6 (21) 3 (9) 0.367 Financial difficulties 23 (39) 21 (35) 0.778 Two-Month Follow-up Fatigue 15 (25) 15 (22) 0.976 Nausea and vomiting 3 (9) 5 (14) 0.329 Pain 23 (32) 19 (25) 0.544 Dyspnea 14 (31) 13 (29) 0.924 Insomnia 26 (40) 19 (36) 0.481 Loss of appetite 11 (28) 13 (28) 0.717 Constipation 14 (32) 10 (23) 0.558 Diarrhea 4 (19) 3 (14) 0.813 Financial difficulties 22 (38) 18 (34) 0.680 Six-Month Follow-up Fatigue 13 (21) 18 (27) 0.177 Nausea and vomiting 4 (10) 10 (23) 0.061 Pain 21 (31) 23 (30) 0.468 Dyspnea 9 (24) 13 (26) 0.333 Insomnia 26 (36) 30 (40) 0.342 Loss of appetite 18 (32) 12 (25) 0.532 Constipation 15 (34) 16 (32) 0.730 Diarrhea 4 (20) 6 (20) 0.547 Financial difficulties 14 (29) 16 (31) 0.467 Abbreviations: HF-RT: hypofractionated radiation therapy; CF-RT: conventional fractionated radiation therapy; SD: standard deviation; EORTC QLQ-C30: European Organization for Research and Treatment quality of life questionnaire - core questionnaire / Portuguese (Brazil) p-value from Mann-Whitney test 70 Table 5. Mean baseline, 1-, 2- and 6-month EORTC QLQ-BR23 scale by randomization arm. Index CF-RT HF-RT p-value Mean (SD) Mean (SD) Baseline Functional Scales Body image 76 (26) 77 (27) 0.808 Sexual functioning 74 (31) 79 (29) 0.450 Sexual pleasure 70 (35) 75 (29) 0.417 Future perspective 73 (36) 77 (29) 0.583 Symptom Scales Side effects of systemic therapy 26 (22) 24 (16) 0.757 Breast symptoms 30 (29) 19 (26) 0.066 Arm symptoms 24 (26) 17 (21) 0.179 Upset by hair loss 14 (33) 17 (34) 0.699 One-Month Follow-up Functional Scales Body image 76 (32) 75 (26) 0.941 Sexual functioning 78 (31) 73 (32) 0.526 Sexual pleasure 62 (39) 75 (29) 0.087 Future perspective 76 (30) 76 (29) 0.855 Symptom Scales Side effects of systemic therapy 24 (21) 20 (15) 0.343 Breast symptoms 20 (27) 16 (20) 0.399 Arm symptoms 20 (22) 15 (19) 0.307 Upset by hair loss 14 (33) 12 (29) 0.774 Two-Month Follow-up Functional Scales Body image 73 (35) 76 (28) 0.811 Sexual functioning 78 (36) 80 (32) 0.878 Sexual pleasure 71 (36) 68 (36) 0.762 Future perspective 78 (35) 79 (32) 0.947 Symptom Scales Side effects of systemic therapy 23 (21) 22 (19) 0.966 Breast symptoms 15 (21) 12 (20) 0.558 Arm symptoms 18 (24) 18 (24) 0.995 Upset by hair loss 16 (33) 15 (35) 0.855 Six-Month Follow-up Functional Scales Body image 79 (29) 82 (22) 0.676 Sexual functioning 78 (30) 76 (33) 0.608 Sexual pleasure 69 (39) 70 (35) 0.818 Future perspective 78 (31) 76 (35) 0.578 Symptom Scales Side effects of systemic therapy 23 (25) 19 (20) 0.864 Breast symptoms 16 (25) 16 (25) 0.612 Arm symptoms 19 (25) 18 (22) 0.939 Upset by hair loss 12 (33) 3 (10) 0.353 71 Abbreviations: HF-RT: hypofractionated radiation therapy; CF-RT: conventional fractionated radiation therapy; SD: standard deviation; EORTC QLQ-BR23: European Organization for Research and Treatment quality of life questionnaire - Breast Module / Portuguese (Brazil) p-value from Mann-Whitney test 72 References: 1. Yarnold J. Changes in radiotherapy fractionation-breast cancer. Br J Radiol [Internet]. 2019 [cited 2022 Jul 29];92(1093). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29345152/ 2. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER, et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2002 Oct 17;347(16):1233– 41. 3. Margenthaler JA, Dietz JR, Chatterjee A. The Landmark Series: Breast Conservation Trials (including oncoplastic breast surgery).