RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 02/12/2023. Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” Faculdade de Medicina Filipe Welson Leal Pereira Fatores que Influenciam a Composição Corporal em Pacientes Portadores de Diabetes Mellitus Tipo 1 Tese apresentada ao programa de Pós- graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica à Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, para obtenção do título de Doutor. Orientadora: Prof.ª Dr.ª Paula Schmidt Azevedo Gaiolla Coorientadora: Prof. ª Dr.ª Célia Regina Nogueira de Camargo Botucatu 2021 Filipe Welson Leal Pereira Fatores que Influenciam a Composição Corporal em Pacientes Portadores de Diabetes Mellitus Tipo 1 Tese apresentada ao programa de Pós-graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica à Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, para obtenção do título de Doutor. Orientadora: Prof.ª Dr.ª Paula Schmidt Azevedo Gaiolla Coorientadora: Prof. ª Dr.ª Célia Regina Nogueira de Camargo BOTUCATU 2021 Epígrafe “Marco Polo descreve uma ponte, pedra por pedra. - Mas qual a pedra que sustenta a ponte? – pergunta Kublai Kahn. - A ponte não é sustentada por esta ou aquela pedra – responde Marco – mas pela curva do arco que estas formam (...) - Por que falar das pedras? Só o arco me interessa. Polo responde: - Sem pedras, o arco não existe.” Ítalo Calvino. As cidades invisíveis. Dedicatória Dedico este trabalho a minha mãe (Iris), meu irmão (Matheus) e meu pai (José Leite). Vocês me apoiam em todas as minhas decisões, com compreensão, conselhos e muito amor e são aquilo que tenho de mais precioso. Saibam que em cada uma dessas linhas, vocês estão integralmente presentes, assim como em tudo que eu fizer. Agradecimentos Especiais À Deus - Senhor de todas as coisas - pela vida, saúde e dons que me permitem cumprir com meu juramento de médico. À minha orientadora Prof.ª Dr.ª Paula Schmidt Azevedo Gaiolla – tenho muitos motivos para agradecer: os conhecimentos compartilhados desde que eu era um residente, as oportunidades e conselhos oferecidos, o companheirismo profissional que surgiu e a amizade e confiança que existem. Agradeço, especialmente, por ser uma inspiração e fornecer a chave para todas as portas. À minha mãe (Iris Cavalcanti), meu irmão (Matheus Leal) e meu pai (José Leite Cavalcanti) – pelo amor incondicional, por me guiarem, serem exemplos em minha vida, estarem presentes em todos os momentos e compreenderem as ausências. Agradecimentos À minha co-orientadora Prof.ª Dr.ª Célia Regina Nogueira de Camargo – pela atenção, sabedoria e estímulo, sempre presentes e sempre disponíveis quando precisei. Aos professores Sérgio Paiva, Marina Okoshi, Leonardo Zornoff, Roberto Minoru, Marcos Minicucci e Bertha Polegato – pela competência, por me transformarem em um clínico e me receberem na família CMG. Como faróis, todas as vezes em que a escuridão parecia apagar os caminhos, vocês insistiam em iluminá-los de volta. Às professoras Gláucia Mazzetto, Vânia Nunes e Adriana Mendes - por compartilharem conhecimentos e virtudes, despertando o meu interesse pela endocrinologia e possibilitando a construção de mais este caminho. Aos meus familiares: tios, primos e, especialmente, meus avós (João Antônio Leal e Maria Carmelita Leal) – por tanto carinho e cuidado dedicados a mim desde sempre. À amiga Mariana Bordinhon, que muito contribuiu com este trabalho, auxiliando-me em várias de suas etapas – pela amizade e pelo apoio profissional tão qualificado. Dentre tantos amigos que fiz em Botucatu, muitos deixaram saudades, gerando uma sempre perspectiva do reencontro. Alguns permanecem me acompanhando, a quem agradeço a torcida e o convívio. Há aqueles, porém, que criaram laços como membros da família. Obrigado por fazerem, definitivamente, parte dessa trajetória – Alexandre Brabo, Ana Beatriz Pioltini, Ana Laura Selegatto, Flávia Logatti, Henrique Solce, Karina Secco, Mateus Felipe, Paola Jung, Priscila Kusano, Rafael Bicarato, Sean Lanças e Vinicius Padovese. Aos colegas médicos assistentes da Disciplina de Clínica Médica Geral da FMB – Carolina Tonon, Danilo Martins, Diego Queiroz, Edson Fávero Jr e Taline Silva – por compartilharem o caminho. À equipe do Serviço de Terapia Nutricional, em especial, Aline Zeller, Daniela Vulcano, Luana Pereira e Vanessa Martins - todos deveriam ter a oportunidade de trabalhar com pessoas como vocês, em que a amizade e o aprendizado estão sempre presentes. Agradeço por este convívio especial. À turma de Residentes da Clínica Médica Geral 2019 – 2021 - além de saudade e orgulho, vocês também deixaram amizade. Aos funcionários do Departamento de Clínica Médica da FMB, Bruno Fajiolli, Elisângela Pilan, Laura Câmara, Renato Borges, Yasmim Silva e, em especial, ao Mário Dalaqua, que auxiliou na formatação desta tese - por desempenharem funções tão importantes com tanta competência e cordialidade. Aos funcionários do HC-FMB – pelo apoio e incansável cuidado aos pacientes. Aos participantes deste estudo – obrigado por cederem seu tempo e sua intimidade para esta realização. Sumário Sumário ii Resumo ..................................................................................................................... 1 Abstract ..................................................................................................................... 4 Introdução ................................................................................................................. 7 Hipótese .................................................................................................................. 12 Objetivos ................................................................................................................. 14 Pacientes e Métodos ............................................................................................... 16 Resultados .............................................................................................................. 25 Discussão ................................................................................................................ 37 Conclusão ............................................................................................................... 47 Referências ............................................................................................................. 49 Apêndices................................................................................................................ 57 Anexos .................................................................................................................... 62 Resumo Resumo 2 Introdução: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) caracteriza-se pela deficiência absoluta de insulina decorrente da destruição autoimune de células-β pancreáticas. Como consequência de seus efeitos metabólicos e do seu tratamento, podem surgir alterações na composição corporal. Estas alterações, que se manifestam tanto como obesidade quanto como redução da massa muscular, podem estar associadas a desenvolvimento de comorbidades e pior controle da doença. Para a aferição da composição corporal, vários métodos são disponíveis, sendo alguns deles de melhor aplicação na assistência clínica, como a antropometria, bioimpedância elétrica e ultrassonografia. Estes métodos permitem estabelecer a distribuição dos compartimentos corporais em termos quantitativos, mas também permitem em alguns casos a avaliação qualitativa destes compartimentos. Objetivo: Estabelecer a relação entre composição corporal e características clínicas e laboratoriais de pacientes adultos jovens portadores de diabetes mellitus tipo 1 e comparar variáveis de composição corporal e força com grupo controle. Pacientes e métodos: Este é um estudo seccional analítico que avaliou pacientes portadores de DM1 e controles quanto a composição corporal e força muscular por meio dos métodos de antropometria, bioimpedância elétrica, ultrassonografia e dinamometria. Os dados clínicos, demográficos e laboratoriais foram obtidos por meio de avaliação clínica ou consulta ao prontuário. A avaliação da associação entre variáveis clínicas e laboratoriais com composição corporal e força muscular, no grupo DM1 foi realizada por regressão linear múltipla. A comparação entre os grupos DM1 e controle foi realizada por teste t de Student, Mann Whitney ou Fisher a depender do tipo de distribuição dos dados. Por fim, a avaliação da presença de DM1 na composição corporal e força muscular foi realizada por regressão linear múltipla. Nível de significância de 5%. Resultados: Foram selecionados 45 pacientes portadores de DM1 e 12 pacientes controles. O descontrole glicêmico dos pacientes diabéticos tipo 1 está associado a menores valores de ângulo de fase. Além disso, quando comparados ao grupo controle, os portadores de DM1 apresentaram maiores valores de massa gorda e de ecointensidade no músculo vasto intermédio e menores valores de massa muscular e força muscular. Ao ajustar a presença de DM1 por sexo, idade e presença de atividade física resistida, o DM1 continuou explicando os parâmetros acima, exceto a ecogenicidade. Em relação a avaliação da Resumo 3 força muscular, ao ajustar a presença de DM1 pelas variáveis acima acrescida da espessura dos músculos da coxa ou ecogenicidade, observou-se que o maior determinante da força está relacionado com características do músculo e não com a presença da doença. Conclusão: Em jovens com DM1, o descontrole glicêmico associa-se com menores ângulos de fase, refletindo pior integridade celular. Adicionalmente, na presença de DM1, a composição corporal mostra menor massa e qualidade muscular com maior acúmulo de gordura, quando comparado ao grupo controle. Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 1; Composição corporal; Ângulo de fase; Ecointensidade do músculo; Força muscular. Abstract Abstract 5 Introduction: type 1 diabetes mellitus (DM1) is characterized by absolute insulin deficiency resulting from autoimmune destruction of pancreatic β-cells. As a consequence of metabolic effects and treatment, changes in body composition can occur. These changes, which manifest as both obesity and reduced muscle mass, may be associated eith development of comorbidites and poor disease control. Several methods are available to measure body composition characteristics, which are better applied in clinical care, such as anthropometry, electrical bioimpedance (BIA) and ultrasonography (US). These methods establish the distribuition of body compartiments in quantitative way and, in some cases, qualitative too. Objective: to establish a relationship between body composition and clinical and laboratory characteristics of Young adult patients with DM1 and compare body composition variables and muscle strength with a control group. Patients and methods: this is na analytical cross-sectional study that evaluated DM1 patients and control for body composition and muscle strength through anthropometry, BIA, US and dynamometry. Clinical, demographic and laboratory data were obtained through clinical evaluation or medical records. The evaluation of the association between clinical and laboratory variables with body composition and muscle strength in the DM1 group was performed by multiple linear regression. The comparison between DM1 and control groups was performed using Student’s t-test, Mann Whitney or Fisher, depending on the type of data distribution. Finally, multiple linear regression evaluated the presence of DM1 in body composition and muscle strength. Significance level at 5%. Results: 45 DM1 and 12 controls patients were selected. decompensated glycemic control in type 1 diabetic patients is associated with lower phase angle values. In addition, compared to the control group, patients with DM1 had higher values for fat mass and echogenicity in the vastus intermedius muscle and lower values for lean mass and muscle strength. When adjusting the presence of DM1 by sex, age, and resistance to physical activity, DM1 continued to explain the parameters abovementioned, except for the echogenicity. Regarding the assessment of muscle strength, when adjusting the presence of DM1 by variables above and thigh muscles thickness or echogenicity, it was observed that the most significant determinant of strength is related to muscle characteristics and not to the presence of disease. Conclusion: in young Abstract 6 people with DM1, inadequate glycemic control is associated with lower phase angles, reflecting poor cell quality. Additionally, in the presence of DM1, body composition shows lower muscle mass and quality with a more significant accumulation of fat when compared to the control group. Keywords: Type 1 diabetes mellitus; Body composition; Phase angle; Muscle echointensity; Muscle strength. Introdução Introdução 8 O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença crônica autoimune, resultante da destruição das células-β pancreáticas, ocasionando uma grave deficiência de insulina (1–3). Representa 5 a 10% dentre todos os portadores de diabetes mellitus (DM), com aumento da incidência no mundo nos últimos 50 anos (3). A apresentação típica ocorre em crianças e adolescentes por meio de sinais e sintomas como poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso e, em até um terço dos casos, cetoacidose diabética, que pode ser fatal (2). A descoberta da insulina em 1921, por Banting e Best, modificou o prognóstico destes pacientes, tornando controlável uma doença que anteriormente levava ao óbito em poucos meses (3). Esta descoberta permitiu benefícios inquestionáveis na assistência aos portadores de DM1, levando ao aumento significativo da sua sobrevida. Com isso, novos desafios surgiram na assistência a estes pacientes, sendo necessárias atualmente abordagens que permitiam reduzir também as complicações e custos da doença a longo prazo (1–5). Dentre as possíveis consequência do DM1, estão as alterações na composição corporal. O sobrepeso e a obesidade, por exemplo, eram condições consideradas raras nestes pacientes. Porém, recentemente, percebe-se um aumento da prevalência dessas comorbidades nos portadores de DM1, tanto no Brasil quanto no mundo (6,7). Em relação à perda de massa muscular, está bem estabelecida sua associação com resistência insulínica e idade, caracteristicamente, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (8,9). Embora com menor quantidade de estudos, já descreve-se que uma “miopatia diabética” também poderia estar presente em pacientes com DM1, por meio de alterações e atrofia de fibras musculares, alterações hormonais e deposição intramiocelular de lipídios (10,11). Em estudo recente, Wierzbicka e colaboradores mostraram que adolescentes portadores de DM1 já possuíam menor quantidade de massa magra, associado a pior controle glicêmico (12), enquanto Maratova e colaboradores apresentaram adolescentes com DM1 e força muscular também reduzida (13). Dito isso, é crescente o interesse por esse tema, visto a relevância em termos de funcionalidade, qualidade de vida e morbimortalidade (10,11,14). Introdução 9 Para essa avaliação, vários métodos são disponíveis. Cada um deles, possui vantagens e limitações específicas à técnica utilizada. Independente disso, o objetivo final é permitir a divisão do corpo em compartimentos, a depender do nível de organização avaliado (atômico, molecular, celular, tecidual ou corpo inteiro), e estabelecer relações entre as quantidades destes compartimentos e o processo de saúde-doença (15–17). Além disso, é possível em alguns casos obter informações a respeito da qualidade celular (integridade celular) ou tecidual (mioesteatose) na composição corporal, através do uso de métodos como a bioimpedância elétrica (BIA), ultrassonografia (US), tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) (8,18,19). Dentre os métodos de composição corporal (MCC), a densitometria de corpo inteiro (DXA), a TC e a RNM são considerados padrão-ouro, devido sua capacidade de diferenciação de tecidos e compartimentos (15,19,20). Porém possuem desvantagens relacionados a custo, transporte, disponibilidade e exposição à radiação, não sendo aplicados de modo rotineiro à prática clínica (19,20). Por outro lado, alguns dos métodos disponíveis apresentam vantagens como baixo custo e facilidades no uso e na aplicação, tornando-se importantes não apenas no contexto da pesquisa, como na assistência à saúde dos pacientes. Entre estes, estão a antropometria, a BIA e o US (15,20). A antropometria é a forma mais básica de avaliação da composição corporal in vivo. Utiliza-se geralmente de aparelhos baixo custo, portáteis e não- invasivos e técnicas simples e aplicáveis para medir tamanhos e proporções corporais, através de peso, estatura, circunferências e pregas de tecido adiposo (15,19). Apesar da aferição em um único compartimento, várias das medidas possibilitadas pela antropometria, como índice de massa corporal (IMC) e circunferência abdominal, são usadas como métodos de triagem e estimativa de risco cardiovascular por todo o mundo, devido sua aplicabilidade e disponibilidade (15). Geralmente aferida em conjunto com a antropometria, a força muscular apresenta associação com funcionalidade. Vários estudos já mostraram sua importância como forma de avaliação clínica dos pacientes, uma vez que valores baixos possuem também associação com mortalidade (21). Além disso, a força Introdução 10 muscular parece ser uma variável independente em relação às variáveis quantitativas para os compartimentos de massa muscular. Estima-se que a redução da massa muscular explique a redução da força em 20 a 50%, havendo outros fatores envolvidos na redução da força (22). A partir daí, nota-se a importância do estudo concomitante entre composição e função musculares. Por sua vez, a BIA é um método particular por usar a passagem de uma pequena corrente elétrica pelo corpo para estimar valores de água corporal e compartimentos de massa gorda (MG) e massa livre de gordura (MLG). Os aparelhos variam em relação a quantidade de correntes elétricas que usam, podendo variar de uma (unifrequencial) até múltiplas frequências (mutifrequencial e por espectroscopia) (20). A passagem da corrente possibilidade o cálculo de variáveis bioelétricas determinadas pela impedância corporal, a resistência (R) e reatância (Xc). Por meio dessas medidas e do uso de equações, é possível chegar à estimativa da distribuição da água corporal e, após isso, às absolutas e relativas de MG e MLG. Devido a isso, a BIA é classificada como método duplamente indireto (15,23). É possível ainda o emprego das variáveis bioelétricas (R e Xc) fornecidas pela BIA para cálculo do ângulo de fase. Este parâmetro é determinado graficamente pela quantificação do ângulo formado entre o vetor de impedância e o eixo-X e é mais um indicador qualitativo da composição corporal. O ângulo de fase representa as relações entre água intracelular e extracelular. O deslocamento de fluidos entre estes compartimentos pode representar dano celular, inflamação ou desidratação (23). Em última análise, o ângulo de fase pode informar sobre o estado da massa celular corporal e das membranas celulares (24). Assim, maiores valores de ângulo de fase refletem proporcionalmente maiores valores de reatância para um mesmo valor de resistência elétrica, sugerindo maior integridade das membranas celulares e maior massa celular corporal (25). Em contrapartida, menores valores de ângulo de fase estariam associados a perda celular, menor integridade de sua membrana e menor massa celular corporal (25). Por fim, tem crescido o uso do US como MCC. Apesar de ser um método recente em uso e da ausência de protocolos de medidas e avaliação bem Introdução 11 determinados, o US apresenta vantagens em relação aos demais métodos que usam técnicas de imagem. Além de menor preço e boa portabilidade, não usa radiação e permite a quantificação dos tecidos através de medidas de diâmetro, área e volume (18,26). Ainda é possível o uso dessa ferramenta como meio de avaliação da qualidade muscular, tanto do ponto de vista de propriedades metabólicas, por meio da ecogenicidade do tecido, quanto biomecânicas, por meio da medida do ângulo de penação e do tamanho do fascículo muscular (18). O uso dos MCC citados acima pode permitir a descrição da composição corporal dos pacientes portadores de DM1, levando a determinação de um fenótipo específico desta categoria de DM. Por meio disso, é possível estabelecer associações entre os diversos parâmetros quantitativos e qualitativos de composição corporal e as características clínicas da doença, possibilitando a identificação de fatores de risco. Considerando a prevalência e o impacto da doença, pacientes jovens poderiam se beneficiar do achado destes fatores, por prevenir a evolução desses pacientes para situações de fragilidade em idade avançada. Conclusão Conclusão 48 O presente estudo mostrou que maiores valores de hemoglobina glicada dos pacientes diabéticos tipo 1 estão associados com menor ângulo de fase, mas não com a força muscular ou outros parâmetros de composição corporal, nos pacientes com DM1. Além disso, parâmetros de composição corporal e força muscular avaliados por antropometria, bioimpedância elétrica (BIA), ultrassonografia (US) e dinamometria são diferentes entre pacientes diabéticos e os controles. Ao fazer esta avaliação ajustando por covariáveis, o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) permanece associado a massa muscular, massa de gordura e água corporal nos parâmetros de BIA e ao diâmetro dos músculos da coxa na US, mas não apresentou associação quanto à ecointensidade e força muscular. Referências Discussão 50 1. Rodacki M, Bezerra MGT, Gabbay MAL, Montenegro Junior RM, Bertoluci MC. Classificação do diabetes. In: Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes [Internet]. 1o ed Conectando Pessoas; 2021 [citado 30 de outubro de 2021]. Disponível em: https://diretriz.diabetes.org.br/classificacao-do-diabetes/ 2. DiMeglio LA, Evans-Molina C, Oram RA. Type 1 diabetes. The Lancet.2018;391:2449–62. 3. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, Hirsch IB, Kirkman MS, Klupa T, et al. The Management of Type 1 Diabetes in Adults. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care.2021;44(11):2589–625. 4. 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