Introdução 1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” Faculdade de Medicina de Botucatu Eric Benedet Lineburger Análise da Função Renal Pós-Operatória em Cirurgia Cardíaca com Circulação Extracorpórea em Pacientes Submetidos à Anestesia Inalatória com Sevoflurano Utilizando Baixo Fluxo de Gases Frescos Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp, para a obtenção do título de Doutor em Anestesiologia Orientador: Prof. Titular Paulo do Nascimento Junior Botucatu - SP 2019 Eric Benedet Lineburger Análise da Função Renal Pós-Operatória em Cirurgia Cardíaca com Circulação Extracorpórea em Pacientes Submetidos à Anestesia Inalatória com Sevoflurano Utilizando Baixo Fluxo de Gases Frescos Tese apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, Unesp, para a obtenção do título de Doutor em Anestesiologia. Orientador: Prof. Titular Paulo do Nascimento Junior Botucatu – SP 2019 “Para poder vencer, é preciso acreditar que você consegue. É preciso ter paixão. É preciso desejar realmente o resultado, mesmo que isso exija anos de trabalho. A parte mais difícil de qualquer grande projeto é começar. Nós já começamos, estamos com meio caminho andado, temos paixão pelo que fazemos.” [Sir Peter James Blake] 04/12/2001 (último diário de bordo) Dedico este trabalho a todos aqueles se esforçam para contribuir com a evolução no tratamento da saúde; e ao Prof. Titular Paulo do Nascimento Junior, Meu orientador. Incentivador e apoiador exemplar. Por que nadar, pedalar e correr? Porque voar a minha mente já sabe. [Autor desconhecido] AGRADECIMENTOS Gratidão é a palavra que define estas linhas. Com isso em mente, não posso deixar de citar pessoas e situações que não apenas proporcionaram a conclusão desse trabalho, mas que, além de tudo, fizeram essa tarefa ter sentido e um propósito maior. A todos os pacientes e familiares que entenderam e aceitaram participar desse estudo em prol da ajuda ao próximo, numa contribuição desprendida e espontânea. Aos meus pais Enio Lineburger e Maria Bernadete Benedet Lineburger, que desde cedo impulsionaram o espírito do desafio e do esforço para enfrentá-lo. À minha irmã Ilka Benedet Lineburger, parceira de profissão, principal incentivadora para a decisão de ingressar na pós- graduação nesse conceituado Departamento de Anestesiologia. À Diretoria Administrativa do Hospital São José de Criciúma, Santa Catarina, que não mediu esforços para concluir a solicitação de um sistema de eliminação de gases anestésicos nas novas instalações do centro cirúrgico. Em especial, presto o meu agradecimento aos engenheiros Juarez Zanette e Ronaldo Freitas. Às secretárias do ambulatório de especialidades do Hospital São José de Criciúma-SC, Sabrina L. Duninelli e Dayane da Silva, que, de maneira organizada e prestativa, administraram a agenda de retorno dos pacientes para avaliação da função renal. Ao Dr. Mário B. Wagner, M.D., Ph.D., por, além de realizar consultorias estatísticas nessa tese, ter estreitado laços de colaboração e amizade com o nosso Hospital Ensino, por meio de sua capacidade ímpar em ministrar brilhantes aulas em cada análise. Aos meus colegas anestesiologistas, em especial a Edson M. Durães e Fernando Ghedin, que prestaram apoio na anestesia e randomização. A Roseleine Borges, perfusionista da equipe de cirurgia cardiovascular, pela cordialidade e presteza absoluta na coleta de dados essenciais para a conclusão dessa tese. Aos cirurgiões cardiovasculares do Hospital São José de Criciúma-SC, Gustavo Spricigo Peressoni Castro e Ricardo José Choma, que trabalham como um “time cardiovascular” junto a equipe de anestesiologia. Às Irmãs Escolares de Nossa Senhora, em especial as Irmãs Líbera Mezzari, Terezinha Buss e Isolene Lofi, que acreditam no trabalho e importância fundamental da anestesiologia como especialidade na melhora do desfecho do paciente cirúrgico. O meu reconhecimento pelo apoio nesses anos. Ao Centro de Ensino e Pesquisa do Hospital São José de Criciúma, em especial à Coordenadora de Pesquisa Clínica, Dra. Danusa de Castro Damasio e à Secretária Marisângela Gonçalves. À Dra. Norma Sueli Pinheiro Módolo, M.D., Ph.D., pelo trabalho inspirador na linha de pesquisa em proteção renal. Sua dedicação e proficiência na área foram muito importantes na elaboração da presente tese. A Tatiane de F. Pineiz Biondo, assistente administrativa da Seção de Pós-Graduação em Anestesiologia da UNESP, Botucatu, pelo trabalho organizado, prestativo e cordial nesses anos, desde a minha dissertação de mestrado. E, por fim, ao Departamento de Anestesiologia da UNESP de Botucatu e a todas as amizades ali construídas durante esses anos. Além de poder defender esta tese, devo-lhes também a possibilidade de enxergar a especialidade anestesiologia e a prática da medicina da melhor forma possível. A todos, meu muito obrigado. Lineburger EB. Análise da Função Renal Pós-Operatória em Cirurgia Cardíaca com Circulação Extracorpórea em Pacientes Submetidos à Anestesia Inalatória com Sevoflurano Utilizando Baixo Fluxo de Gases Frescos [tese]. Botucatu: Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista; 2019. Introdução: Reduzir o fluxo de gases frescos (FGF) para menos de 1 L.min-1 durante a anestesia resulta no aquecimento e umidificação dos gases inalados, redução de custos e menor exposição ocupacional. O Composto A é formado pelo sevoflurano quando reage com absorvedores de dióxido de carbono contendo bases fortes em FGF mínimo, sendo nefrotóxico em animais. Até o momento, nenhum dado conclusivo mostrou aumento do risco em seres humanos para anestesia com sevoflurano em FGF mínimo. Objetivos: avaliar a função renal pós-operatória de pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC), quando anestesiados com sevoflurano FGF de 0,5 mL.min-1, em comparação ao FGF de 2 L.min-1. Método: duzentos e quatro pacientes adultos de ambos os sexos agendados para cirurgia cardíaca com CEC anestesiados com sevoflurano foram randomizados em dois grupos diferenciados pelo FGF: FGF mínimo (0,5 L.min-1) ou FGF alto (2,0 L.min-1). A medida da creatinina basal pré-operatória foi comparada diariamente aos valores obtidos nos primeiros cinco dias de pós-operatório, e o débito urinário de 24 horas foi monitorado, de acordo com os guidelines KDIGO para definir lesão renal aguda (LRA). As medidas da creatinina sérica também foram obtidas 20 e 120 dias após a alta hospitalar. Resultados: A análise por protocolo envolveu 88 e 92 pacientes no grupo FGF mínimo e FGF alto, respectivamente. A LRA pós-operatória ocorreu em 55 pacientes, 26 pacientes (29,5%) no grupo FGF mínimo e 29 pacientes (31,5%) no grupo FGF alto (P = 0,774). Pacientes com LRA tiveram uma prevalência maior de diabetes mellitus (P = 0,017) e maiores valores de creatinina basal pré-operatória (P = 0,049). Vinte dias após a alta hospitalar, 11 pacientes (6,1%) ainda permaneciam com LRA e 120 dias após a alta hospitalar, apenas 2 pacientes (1,6%). Conclusão: Concluímos que a anestesia com sevoflurano em FGF mínimo (0,5 L.min-1) durante cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea não está associada com LRA pós- operatória, sendo esta técnica não-inferior ao FGF alto com sevoflurano. Palavras-chave: lesão renal aguda; anestesia balanceada; anestesia em procedimentos cardíacos. Lineburger EB. Postoperative Renal Function Analysis in Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass in Patients Undergoing Sevoflurane Inhalation Anesthesia Using Low Fresh Gas Flow [Ph.D. thesis]. Botucatu: Medical School – São Paulo State University (Unesp); 2019. Introduction: Reducing fresh gas flow (FGF) to less than 1 L.min-1 during anesthesia results in warming and humidification of inhaled gases, cost reduction and less occupational exposure. Compound A is generated by sevoflurane when it reacts with carbon dioxide absorbers with strong bases at minimal FGF and is nephrotoxic in animals. To date, no conclusive data has shown increased risk for minimal FGF sevoflurane anesthesia in humans. Objectives: To evaluate the postoperative renal function of patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB) when anesthetized with sevoflurane at 0.5 mL.min-1 FGF compared to 2 L.min-1 FGF. Method: Two hundred and four adult patients of both sexes scheduled for on-pump cardiac surgery under sevoflurane anesthesia were randomly allocated to two groups differentiated by FGF: minimal FGF anesthesia (0.5 L.min-1) or high FGF anesthesia (2.0 L.min-1). Baseline creatinine measured before surgery was compared daily to values assayed on the first five postoperative days, and 24-hour urinary output was monitored, according to the KDIGO guideline to define acute kidney injury (AKI). Creatinine measurements were also obtained 20 and 120 days after hospital discharge. Results: Per protocol analyses involved 88 and 92 patients in the minimal and high FGF groups, respectively. Postoperative AKI occurred in 55 patients, 26 patients (29.5%) in the minimal FGF group and 29 patients (31.5%) in the high FGF group (P = 0.774). Patients with AKI had greater prevalence of diabetes mellitus (P = 0.017) and higher preoperative creatinine values (P = 0.049). Twenty days after hospital discharge, 11 patients (6.1%) still had AKI and 120 days after discharge only 2 patients (1.6%) still had AKI. Conclusions: We conclude that minimal FGF (0.5 L.min-1) sevoflurane anesthesia during on-pump cardiac surgery is not associated with postoperative AKI, being this technique non-inferior to high FGF anesthesia with sevoflurane. Key-words: acute kidney injury; balanced anesthesia; anesthesia, cardiac procedures. LISTA DE FIGURAS Figura 1 Diagrama de fluxo CONSORT................................................... 34 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Dados demográficos, clínicos e intraoperatórios....................... 35 Tabela 2 Análise uni e multivariada para a ocorrência de LRA................. 36 Tabela 3 Análise univariada para a ocorrência de LRA............................ 37 LISTA DE QUADROS Quadro 1 Classificação de Baker para fluxo de gases frescos.................. 14 Quadro 2 Classificação de KDIGO para o diagnóstico de LRA.................. 29 LISTA DE ABREVIATURAS °C Grau Celsius ASA American Society of Anesthesiologists ASE American Society of Echocardiography BIS Índice bispectral BUN Nitrogênio ureico plasmático CAAE Certificado de apresentação para apreciação ética CaCl2 Cloreto de cálcio CAM Concentração alveolar mínima CAM/hora Concentração alveolar mínima por hora CAMSEVO Concentração alveolar mínima de sevoflurano CEC Circulação extracorpórea CO2 Dióxido de carbono Cr Creatinina CRM Cirurgia de revascularização do miocárdio DU Débito urinário ETCO2 Fracional expirada alveolar de dióxido de carbono ETI Ecocardiografia transesofágica intraoperatória ETSEVO Fracional expirada alveolar de sevoflurano FC Frequência cardíaca FDA American Food and Drug Administration FEVE Fração de ejeção do ventrículo esquerdo FGF Fluxo de gases frescos G Gauge g Grama g.dL-1 Gramas por decilitro GEE Equação de estimativas generalizadas IC Intervalo de confiança IV Intravenoso KCl Cloreto de potássio KDIGO Kidney disease: improving global outcomes L.min-1 Litros por minuto LRA Lesão renal aguda mEq Miliequivalente mg Miligrama mg.dL-1 Miligramas por decilitro mg.kg-1 Miligramas por quilograma MHz Megahertz mL Mililitro mL.kg-1.h-1 Mililitros por quilograma por hora mmHg Milímetro de mercúrio NaHCO3 Bicarbonato de sódio OR Odds ratio PAM Pressão arterial média PPM Partes por milhão PVC Pressão venosa central S (+) Isômero dextrógiro SCA Society of Cardiovascular Anesthesiologists SPSS Statistical package for the social sciences TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido TFG Taxa de filtração glomerular TRR Terapia de reposição renal ug.kg-1 Microgramas por quilograma ug.kg-1.min-1 Microgramas por quilograma por minuto Vol% Volume por cento α-GST α-glutaion-S-transferase μmol Micromol μmol.L-1 Micromol por litro SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO..................................................................................... 13 2. HIPÓTESE DO ESTUDO..................................................................... 19 3. OBJETIVO........................................................................................... 21 4. MÉTODO............................................................................................. 23 4.1 DESENHO DO ESTUDO E PARTICIPANTES................................ 24 4.2 ANESTESIA .................................................................................... 24 4.3 GRUPOS E PROTOCOLO.............................................................. 28 4.4 DESFECHOS................................................................................... 29 4.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA ................................................................. 4.6 CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA........................................ 30 30 5. RESULTADOS.................................................................................... 33 5.1 DESFECHO PRIMÁRIO.................................................................. 36 5.2 DESFECHO SECUNDÁRIO............................................................ 38 6. DISCUSSÃO........................................................................................ 40 6.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO............................................................. 44 6.2 CONSIDERAÇÕES FINAIS............................................................. 45 7. CONCLUSÃO...................................................................................... 46 REFERÊNCIAS....................................................................................... 48 Introdução 13 1 INTRODUÇÃO Introdução 14 A prática moderna da anestesia, além dos cuidados inerentes ao período perioperatório, requer um cuidado especial com relação a sustentabilidade. Esse cuidado envolve basicamente o uso de fluxo de gases frescos (FGF) baixo, evitando o desperdício de anestésicos inalatórios, reduzindo a poluição ambiental e tornando o ato anestésico custo-efetivo.(1) O uso de um regime de FGF baixo também promove umidificação e aquecimento dos gases inalados, limitando a perda de calor pelo sistema respiratório. Essa técnica permite uma utilização mais eficiente dos anestésicos inalatórios, embora os riscos potenciais sejam misturas hipóxicas de gases e profundidade inadequada da anestesia.(2, 3) Apesar dos avanços tecnológicos nas estações de anestesia, como a monitorização dos gases inspirados e expirados e diversos tipos de alarme que as tornam totalmente compatíveis com o uso de FGF baixo, a aplicação dessa técnica na prática clínica ainda é variável. A classificação das taxas de FGF, como sugerido por Baker(4) (Quadro 1), é a mais aceita na literatura.(5) Fluxo metabólico < 250 mL.min-1 Fluxo mínimo 250 – 500 mL.min-1 Fluxo baixo 500 – 1000 mL.min-1 Fluxo médio 1 – 2 L.min-1 Fluxo alto 2 – 4 L.min-1 Fluxo muito alto > 4 L.min-1 Quadro 1 - Classificação de Baker(4) para fluxo de gases frescos. (Adaptado de Baxter A.D.,1997).(5) Introdução 15 Para uma correta utilização da técnica de FGF baixo, a farmacologia dos anestésicos inalatórios deve ser considerada, especialmente a farmacocinética. Os anestésicos inalatórios de terceira geração, sevoflurano e desflurano, têm baixa solubilidade sanguínea e tecidual, o que facilita o rápido equilíbrio entre os alvéolos e o sítio efetor (cérebro), em concentrações que os tornam ideais para técnicas de FGF baixo.(6) Principalmente pelas questões econômicas e ecológicas, o uso desses novos agentes é melhor justificado se a eficiência da administração for otimizada com técnicas anestésicas de FGF baixo.(7) Todos os agentes anestésicos voláteis atualmente utilizados na prática clínica são degradados a produtos tóxicos pelos absorvedores de dióxido de carbono (CO2), que contém bases fortes.(8) Monóxido de carbono é formado pelo enflurano, isoflurano e desflurano, sendo este último potencialmente implicado em intoxicação por monóxido de carbono.(9) Os aloalcenos bromocloridofluoretileno e fluorometil-2,2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil éter (Composto A) são formados pelo halotano e sevoflurano, respectivamente.(10) A produção do composto A e o acúmulo no sistema circular com absorvedor de CO2 é dependente da concentração de sevoflurano, tipo de material do absorvedor (cal sodada ou baritada), conteúdo de água e temperatura do absorvedor, e, ainda, produção de dióxido de carbono (CO2) e FGF. A formação do composto A é maior com FGF baixo, concentrações maiores de sevoflurano e uso de cal de hidróxido de bário (cal baritada). Na anestesia com FGF mínimo (0,5 L.min-1), a geração e o acúmulo de altas quantidades de composto A podem ser esperadas pelo aumento na reinalação e aumento da quantidade de CO2 que alcança o absorvedor.(11) O composto A é nefrotóxico em ratos, causando especificamente Introdução 16 necrose tubular proximal corticomedular, evidenciada por proteinúria, glicosúria e enzimúria.(12, 13) Os valores do composto A, em partes por milhão (ppm) produzidos por hora, relacionados com necrose tubular aguda são 290 a 340 ppm em ratos, 800 ppm em macacos cinomólogos e maiores que 612 ppm em porcos.(13-16) O composto A reage com o glutation formando um S-conjugado que é hidrolisado ao correspondente S-conjugado cisteína. Nos rins, metabolismo adicional ocorre através de uma via β-liase formando um mercaptano nefrotóxico.(17) A atividade citosólica e mitocondrial da β-liase em seres humanos é muito menor do que em ratos, limitando a bioativação do composto A.(18) Este fato pode explicar as diferenças verificadas no envolvimento renal dos seres humanos e dos ratos. A formação do composto A durante a anestesia com sevoflurano em pacientes cirúrgicos tem sido extensivamente avaliada. Muitos trabalhos mostraram que não há efeitos clinicamente significativos na função renal pós- operatória. Em anestesias com sevoflurano em FGF baixo e circuito fechado, as concentrações máximas inspiradas de composto A ficaram na faixa de 8 a 24 ppm, e 20 a 32 ppm com a cal sodada e com a cal baritada, respectivamente.(19-26) Pacientes e voluntários foram expostos a anestesia com sevoflurano durante oito horas ou mais com concentrações médias de composto A variando entre 20 e 40 ppm. Não houve evidência clínica de injúria renal avaliada pela ureia e creatinina. Outros marcadores urinários, incluindo proteinúria e glicosúria elevadas, foram encontrados por dois investigadores, mas os valores retornaram ao normal após uma semana.(26-28) Introdução 17 Até agora, um limiar crítico de toxicidade para o composto A em seres humanos não foi determinado. Eger et al.(28) relataram que a exposição ao composto A em concentrações maiores que 150 ppm por hora foi potencialmente tóxica em seres humanos. Os autores observaram albuminúria, glicosúria e aumento na α-glutaion-S-transferase (α-GST) em voluntários anestesiados com sevoflurano a 3% com FGF de 2 L.min-1, por 8 horas. Também relataram que, quando voluntários receberam sevoflurano por duas ou quatro horas no mesmo modelo experimental, os marcadores de injúria renal não aumentaram na exposição por duas horas, mas albuminúria discreta e aumento da α-GST ocorreram na exposição de quatro horas.(28) Em contraste, Ebert et al.(29) relataram, no mesmo modelo, que nem em 4 horas ou 8 horas a administração de sevoflurano causou algum efeito significativo na função renal. Apesar disso, a American Food and Drug Administration (FDA) recomenda que o sevoflurano seja usado a 1 L.min-1 por até 2 concentrações alveolares mínimas/hora (CAM/hora), e pelo menos 2 L.min-1 após esse período.(30) Até o presente momento, não existe tal recomendação formal pelas autoridades brasileiras. A lesão renal aguda (LRA) associada a cirurgia cardíaca é uma complicação importante que piora o prognóstico pós-operatório e tem uma incidência que pode chegar a 40%.(31, 32) Em torno de 1 a 5% desses pacientes vão precisar de terapia de reposição renal (TRR) e a mortalidade nessa população excede 60%, quando comparada à mortalidade global de 2 a 8% após cirurgia cardíaca.(33, 34) Mesmo pequenos aumentos de creatinina sérica após cirurgia cardíaca têm sido associados com um aumento significativo na mortalidade em 30 dias. Há elevação do risco em três vezes para um incremento Introdução 18 de até 0,5 mg.dL-1 comparado aos valores basais, e de dezoito vezes quando a elevação da creatinina sérica é maior do que 0,5 mg.dL-1.(35) A fisiopatologia dessa complicação envolve muito debate e inclui muitos fatores etiológicos, como inflamação, hipotensão durante a circulação extracorpórea (CEC), transfusão sanguínea e nefropatia induzida por contraste antes da cirurgia. Existem vários fatores de risco, como idade, hipertensão arterial sistêmica, valor da creatinina pré-operatória, doença vascular periférica, doença respiratória sistêmica, diabetes mellitus, doença cerebrovascular, tempo de CEC, tempo de clampeamento de aorta, uso de balão intra-aórtico, infecção, reoperação, cirurgia de emergência, baixo débito cardíaco e tipo de procedimento cirúrgico.(36-39) Hipótese do Estudo 19 2 HIPÓTESE DO ESTUDO Hipótese do Estudo 20 Tendo em vista a recomendação do FDA sobre o emprego de FGF em anestesias com o sevoflurano, e, ao mesmo tempo, a ausência de evidências sólidas quanto à função renal pós-operatória em anestesias com esse agente anestésico em FGF baixo, principalmente em pacientes de maior risco, testa-se a hipótese de não-inferioridade na função renal pós-operatória de pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com CEC, anestesiados com sevoflurano em FGF de 0,5 L.min-1 ou 2 L.min-1. Objetivo 21 3 OBJETIVO Objetivo 22 O objetivo da presente pesquisa é avaliar a função renal pós-operatória em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com CEC, quando anestesiados com sevoflurano em FGF de 0,5 mL.min-1, em comparação com o FGF de 2 L.min-1. Objetivo 23 4 MÉTODO Método 24 4.1 DESENHO DO ESTUDO E PARTICIPANTES Após aprovação pelo Comitê de Ética e Pesquisa (Hospital São José, Criciúma, Santa Catarina, Brasil, no dia 11 de maio de 2016, número do protocolo 1.540.412, CAAE 55620516.3.0000.5364; Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos [www.ensaiosclinicos.gov.br] número RBR-28br3m) e termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram selecionados prospectivamente, entre junho de 2016 e setembro de 2018, pacientes adultos em estado físico II e III proposto pela American Society of Anesthesiologists (ASA), de ambos os sexos, agendados para cirurgia cardíaca com CEC. Pacientes com valores de creatinina basal maiores do que 1,3 mg.dL-1, em cirurgia de emergência, uso de balão intra-aórtico, com disfunção diastólica restritiva (tipo III), ou com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor que 40% foram excluídos. 4.2 ANESTESIA Uma técnica anestésica padrão foi empregada para todos os pacientes. Após 8 horas de jejum para sólidos e 4 horas para líquidos, os pacientes foram puncionados com um cateter periférico 14 G intravenoso (IV) na veia cefálica e uma infusão de 6 mL.Kg-1 de Ringer com lactato foi iniciada. Os pacientes foram inicialmente monitorizados com um cateter arterial invasivo periférico, oximetria de pulso, eletrocardiografia nas derivações DII, V4 e V5 e monitor do índice bispectral (BIS, Modelo A 2000®, software versão 2.21, Aspect Medical Systems, Boston, MA, USA). Antes da indução da anestesia, foi realizada uma Método 25 ultrassonografia cardíaca focada com um probe setorial 2.7-8 MHz (Vivid I®, GE, Helsinki, Finland, 2011), de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE), para avaliar estado volêmico, função sistólica, diastólica e valvar.(40) Todos os pacientes receberam aquecimento ativo por meio de um colchão com circulação de água aquecida em temperatura inicialmente fixada em 38°C, por meio de conexão ao aparelho Medi-Therm III, modelo MTA 6900 (Gaymar Industries Inc., Orchard Park, NY, EUA). O colchão foi colocado na região dorsal do paciente, a partir da região torácica média e abaixo, recoberto por lençol de algodão. Após um período de 3 minutos de pré-oxigenação (100% de O2), iniciou- se a indução anestésica com sufentanil, 0,3 a 0,5 ug.kg-1 IV, propofol, 1,5 a 2,0 mg.kg-1 IV, e rocurônio, 0,6 mg.kg-1 IV, administrado para facilitar a intubação orotraqueal com tubo com balonete. Todos os pacientes receberam profilaxia para úlcera de estresse com ranitidina 50 mg IV. A manutenção da anestesia foi obtida com concentração alveolar mínima de sevoflurano (CAMSEVO) ajustada pela idade com valores de 0,3-0,7 e 0,3-1,6 vol% de frracional expirada alveolar de sevoflurano (ETSEVO) para obtenção de valores de BIS de 40 a 60. Uma infusão contínua de remifentanil na faixa de 0,2- 0,5 ug.kg-1.min-1, utilizando uma bomba de infusão computadorizada (Perfusor® compact Bbraun, Melsungen, Alemanha), titulada durante todo o procedimento para manutenção da pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC) ± 20% dos valores basais. Hipertensão (PAM > 20% do valor basal pré-operatório) e/ou aumento na frequência cardíaca (FC > 20% do valor basal pré-operatório) foram tratados com Método 26 uma infusão de nitroglicerina (0,8-1,5 ug.kg-1.min-1). Valores de PAM menores que 20% dos valores basais e não responsiva à diminuição da infusão de remifentanil foi avaliada com ecocardiografia transesofágica intra-operatória (ETI) e tratada com infusão de fluidos ou efedrina 5-10 mg IV, conforme necessário, em caso de hipovolemia, ou titulando-se cuidadosamente inotrópicos e vasodilatadores nas situações de disfunção ventricular. Os pulmões foram ventilados mecanicamente usando o modo de controle de volume da estação de trabalho de anestesia Dräger Primus (Dräger Medical, Lübeck, Alemanha) ou Aisys® Cs2 carestation (GE Datex-Ohmeda, München, Alemanha). A pressão inspiratória foi ajustada manualmente para manutenção de volume corrente de 6-8 mL.kg-1. A frequência respiratória foi ajustada para manter a pressão de CO2 ao final da expiração (ETCO2) em aproximadamente 35 mmHg. As concentrações finais expiradas de sevoflurano (ETSEVO), oxigênio e ETCO2, temperaturas nasofaríngea e retal, BIS e parâmetros ventilatórios foram monitorados pelo monitor integrado à estação de anestesia Primus ou GE. Uma sonda multiplano de ecocardiografia transesofágica intraoperatória de 8 MHz (Vivid I®, GE, Helsinki, Finlândia, 2011) foi inserida no esôfago e o estudo ecocardiográfico abrangente foi iniciado segundo os protocolos da Society of Cardiovascular Anesthesiologists (ASE/SCA) e da Sociedade Brasileira de Anestesiologia/Departamento de Imagem Cardiovascular da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBA/DIC).(41,42) Um probe linear de 2,5-10 MHz (Vivid I®, GE, Helsinki, Finlândia, 2011) foi usado para identificação e punção da veia jugular interna, seguido de monitoramento da pressão venosa central (PVC). Esse probe também foi utilizado para escaneamento epiaórtico da aorta Método 27 ascendente, com a função de evitar punção e manipulação nos casos de aorta gravemente afetada por placas ateroscleróticas.(43) Tanto a punção da veia jugular interna quanto o exame epiaórtico foram realizados segundo guidelines da ASE/SCA.(44, 45) O controle da glicemia foi obtido por amostras de sangue da linha arterial (artéria radial) e avaliado por um dispositivo de monitorização da glicemia (Precision Xceed, Abott Diabetes Care Inc. Alameda, CA, EUA). Os valores de glicemia foram obtidos a cada 20 minutos e tratados se maiores ou iguais a 150 mg.dL-1. O volume de prime do circuito da CEC foi constituído de uma solução de Ringer com lactato num volume total de 1200 mL com a adição de heparina (300 U.kg-1) para alcançar um tempo de coagulação ativado (TCA) maior que 450 segundos. A parada cardíaca foi obtida com solução cristalóide fria, usando uma infusão de uma dose de 800 mL e, após, doses consecutivas de 300 mL de solução fria (4ºC) cristalóide (1200 mL de Ringer, 24 mEq KCl, 9,5 mEq NaHCO3, 1,8 mEq CaCl2) na raiz da aorta. Uma dose adicional de 300 mL da solução com 18 mEq de KCl foi administrada a cada 20 minutos ou quando necessário. A temperatura central durante a CEC foi mantida no mínimo de 34 ºC, PAM controlada em 60-80 mmHg e a concentração de hemoglobina mínima permissível em 8 g.dL-1 durante a hemodiluição máxima. Os tempos totais de CEC e clampeamento de aorta foram registrados. Em ambos os grupos, durante a CEC, a anestesia inalatória foi mantida com sevoflurano e o fluxo de gases direcionado ao oxigenador de membrana num volume necessário para manter a ETCO2 entre 35-45 mmHg. Método 28 A analgesia pós-operatória foi realizada quinze minutos antes do término da cirurgia com metamizol, 2 g IV, e uma analgesia controlada pelo paciente foi instalada através de uma bomba de infusão (Infusomat® Space, BBraun, Melsungen, Alemanha, 2010) com morfina (2 mg bolus IV) e S (+) cetamina (0,2 mg.kg-1 bolus IV), programada com um intervalo de lockout de 10 minutos. Dexametasona, 8 mg IV e ondansetrona, 8 mg IV, foram administrados para prevenir náuseas e vômitos. Não houve reversão do bloqueio neuromuscular e os pacientes foram transferidos para a unidade de terapia intensiva em ventilação mecânica e com infusão contínua de propofol, 25 a 50 ug.kg-1.min-1. Recuperação imediata pós-operatória seguiu o protocolo acelerado para extubação (< 6 horas) e os pacientes foram tratados nesse período de acordo com a rotina de atendimento do serviço de dor aguda. 4.3 GRUPOS E PROTOCOLO Os grupos foram diferenciados pelo tipo de FGF, tendo o grupo de FGF mínimo 0,5 L.min-1 em O2 100% e o grupo de FGF alto 2,0 L.min-1 em O2 100%, de acordo com a classificação de Baker(4) para FGF. No grupo de FGF mínimo, nos primeiros 15 minutos de anestesia, FGF de 5 L.min-1 com 100% O2 foi utilizado para promover denitrogenação dos tecidos do paciente e do circuito respiratório.(46, 47) Depois desse período, o FGF foi reduzido para 0,5 L.min-1 em O2 100%. A cada 20 minutos, um FGF de 2 L.min-1 foi administrado por um minuto, para remover possíveis acúmulos de nitrogênio e metano no sistema respiratório.(5, 47) No grupo de FGF alto, o FGF foi mantido durante todo o Método 29 procedimento em 2,0 L.min-1 em O2 100%. O absorvedor de CO2 (Atrasorb®, São Paulo, SP, Brasil) no canister da estação de trabalho de anestesia foi o hidróxido de cálcio e hidróxido de sódio para ambos os grupos. 4.4 DESFECHOS O desfecho primário foi a incidência de lesão renal aguda de acordo com o guideline KDIGO(48) (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), medida através da creatinina sérica durante os cinco primeiros dias após a cirurgia e comparado aos valores basais e também o débito urinário em vinte e quatro horas (Quadro 2). Desfechos secundários foram a função renal em 20 e 120 dias após a alta hospitalar, de acordo com os valores de creatinina basais e os valores 20 e 120 dias após a alta hospitalar. KDIGO Critérios de Cr sérica Critérios de fluxo urinário 1 Aumento > 26,5 μmol.L-1 (0,3 mg.dL-1) em ≤ 48 horas ou de 1,5 a 1,9 vezes a creatinina de base DU < 0,5 mL.kg-1.h-1 por 6 horas 2 de 2 a 2,9 vezes a creatinina de base DU < 0,5 mL.kg-1.h-1 por 12 horas 3 Aumento para > 300% da creatinina de base (>3 vezes) ou creatinina serica ≥ 353,6 μmol (4,0 mg.dL-1) ou início de TRR DU < 0,3 mL.kg-1.h-1 por 24 horas ou anúria por 12 horas Quadro 2 - Classificação KDIGO para o diagnóstico de LRA (Adaptado de Khwaja et al. 2012)(48) KDIGO = Kidney Disease Improving Global Outcomes; LRA = lesão renal aguda; Cr = Creatinina; DU = débito urinário Método 30 4.5 ANÁLISE ESTATÍSTICA A randomização foi realizada eletronicamente usando um programa de dispositivo móvel (Randomizador Para Ensaio Clínico versão 2.3, Medsharing SARL, Copyright 2012, França) com tamanho de bloco de 8 e 2 braços, imediatamente antes da indução da anestesia. Variáveis quantitativas foram descritas usando média e desvio padrão. Variáveis categóricas foram apresentadas como contagens e porcentagens. As médias foram comparadas usando testes t e contagens usando testes de qui-quadrado de razão de verossimilhança. Os dados do volume urinário foram analisados por modelo de equação de estimação generalizada (GEE) usando uma matriz do tipo intercambiável incluindo fatores de grupo (com e sem lesão renal aguda), tempo e interação. Foi utilizado um modelo de regressão logística para avaliar a associação entre FGF e a ocorrência de lesão renal aguda, ajustando-se aos efeitos do tempo de CEC, diabetes mellitus, creatinina basal, sexo e transfusão sanguínea. Os resultados foram expressos em odds ratio e intervalos de confiança (IC) 95%. Valores de P abaixo de 0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Dados foram analisados usando o SPSS versão 22.0. 4.6 CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA Baseado no desfecho primário  a incidência de lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca utilizando o critério de KDIGO , a hipótese estatística foi baseada numa estratégia de não-inferioridade, Método 31  H0: P – P0 > △  H1: P – P0 ≤ △ onde:  P0 é a incidência de lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca (23%), obtido através de uma média de 6 estudos mais relevantes que utilizaram o critério de KDIGO.(49-54)  P é a incidência esperada de lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca (40%) utilizando FGF mínimo.  △ é a margem de não-inferioridade (- 0,05). A hipótese de não-inferioridade foi testada sob um alfa (0,025) unilateral e beta 0,20 (poder de 80%). Foi utilizado 40% de incidência de lesão renal aguda no trabalho em questão por essa ser a incidência máxima nos seis trabalhos que utilizaram o critério de KDIGO, em recente revisão feita por Fuhrman et al.(32) O objetivo foi demonstrar que a incidência de lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca demonstrada pelo critério de KDIGO utilizando FGF mínimo é igual ou menor àquela associada ao regime de FGF alto, numa margem de efeito de não-inferioridade igual a 5%. Após simulações utilizando o programa online www.rxtester.com (Compiler version 4.0.30319.17929 for Microsoft (R). NET Framework 4.5, Redmond, Washington, EUA), uma amostra mínima de 136 pacientes foi necessária para promover 80% de poder de rejeição da hipótese não nula (H0: P – P0 > 5%), demonstrando que a lesão renal aguda utilizando FGF mínimo é igual ou menor àquela associada ao regime de FGF alto, numa margem de não-inferioridade igual Método 32 a 5% (H1: P - P0 ≤ 5%). Considerando que em torno de 20% dos pacientes poderiam não preencher os critérios de inclusão, um tamanho de amostra de no mínimo de 163 pacientes foi projetado para a inclusão no estudo. Resultados 33 5 RESULTADOS Resultados 34 Inicialmente, um total de 277 pacientes preencheu os critérios de inclusão e foi recrutado para o estudo. Após exclusões, 204 pacientes foram incluídos na randomização final. O recrutamento dos pacientes e o diagrama de fluxo da randomização estão resumidos na figura 1: Figura 1 - Diagrama de fluxo CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). Recrutamento Randomizados (n = 204) Alocação Grupo FGF alto 2 L.min-1 (n = 104) Grupo FGF mínimo 0,5 L.min-1 (n = 100) Seguimento Perda de seguimento (n = 12)  Óbito pós-operatório (n = 4)  Não retornaram após 20 dias (n = 8) Perda de seguimento (n = 12)  Óbito pós-operatório (n = 5)  Não retornaram após 20 dias (n = 7) Análise Analisados (n = 88)  Excluídos da análise (motivos) (n = 0) Analisados (n = 92)  Excluídos da análise (motivos) (n = 0) Avaliados para inclusão (n = 277) Excluídos (n = 73)  Critério de exclusão presente (n = 67) - FEVE < 40% (n = 15) - disfunção diastólica restritiva (n = 13) - creatinina basal > 1.3 mg.dL-1 (n = 34) - cirurgia de emergência (n = 5)  Recusa em participar (n = 6) Resultados 35 Após perdas de seguimento dos grupos randomizados, a amostra final para análise foi de 180 pacientes (92 no grupo FGF alto e 88 no grupo FGF mínimo). Como representado na tabela 1, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos com relação aos dados demográficos, parâmetros clínicos pré-operatórios e intraoperatórios. A maioria dos procedimentos foram cirurgias de revascularização do miocárdio (CRM) (80,5%). Tabela 1 - Dados demográficos dos pacientes, dados clínicos pré-operatórios e parâmetros intraoperatórios Característica Grupos Grupo FGF mínimo (0.5 L.min-1) n = 88 Grupo FGF alto (2 L.min-1) n = 92 Idade (anos) 61,2 ± 9.0 60,0 ± 8,4 Sexo feminino 35 (39,8%) 31 (33,7%) Índice de Massa Corpórea (kg.m2-1) 27,6 ± 4.2 27,7 ± 3,8 Hipertensão Arterial Sistêmica 75 (85,2%) 79 (85,9%) Diabetes Mellitus 27 (30,7%) 26 (28,3%) Doença Broncopulmonar Obstrutiva Crônica 22 (25,0%) 24 (26,1%) Hemoglobina Pré-Operatória (g.dL-1) 12,8 ± 1,6 13,3 ± 1,3 Creatinina Pré-Operatória (mg.dL-1) 0,9 ± 0,2 0,9 ± 0,2 TFG Estimada (mL.min-1.1.73m2-1) 83,9 ± 16,9 85,4 ± 17,3 BUN Pré-operatória (mg.dL-1) 39,5 ± 11,5 37,3 ± 10,3 Antibiótico Profilático Cefazolina Vancomicina 66 (76,7%) 20 (23,3%) 67 (72,8%) 25 (27,2%) Tipo de Cirurgia CRM Válvula Aórtica (Plastia ou troca) Válvula Mitral (Plastia ou troca) Válvula Aórtica (Plastia ou troca) + CRM Válvula Mitral (Plastia ou troca) + CRM Cirurgia Congênita em Adultos Troca de Aorta Ascendente (Bentall) 70 (79,5%) 8 (9,1%) 3 (3,4%) 3 (3,4%) 0 (0,0%) 3 (3,4%) 1 (1,1%) 75 (81,5%) 6 (6,5%) 7 (7,6%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Tempo de Anestesia (min) 293,4 ± 53,8 285,5 ± 58,3 Tempo de Circulação Extracorpórea (min) 61,9 ± 19,3 59,8 ± 20,6 Tempo de Clampeamento de Aorta (min) 39,2 ± 16,1 39,3 ± 16,0 Transfusão Sanguínea 20 (22,7%) 14 (15,2%) Os dados são média ± DP ou número de pacientes (%) TFG = taxa de filtração glomerular; BUN = nitrogênio ureico plasmático; CRM = cirurgia de revascularização do miocárdio. Resultados 36 5.1 DESFECHO PRIMÁRIO: LESÃO RENAL AGUDA NOS PRIMEIROS CINCO DIAS DE PÓS-OPERATÓRIO O tipo de FGF utilizado não foi relacionado a diferenças estatisticamente significantes na ocorrência de LRA associada à cirurgia cardíaca (odds ratio, 0,91; IC 95%, 0,48 a 1,71; P = 0,774) como demonstrado pela análise univariada apresentada na tabela 2. Tabela 2 - Análise univariada e regressão logística para lesão renal aguda (LRA) associada à cirurgia cardíaca Desfecho Grupo FGF mínimo (0.5 L.min-1) n=88 Grupo FGF alto (2 L.min-1) n=92 Não-ajustada Ajustada OR (IC 95%) P OR (IC 95%)* P LRA Primeiros 5 dias 26 (29,5) 29 (31,5) 0,91 (0,48 – 1,71) 0,774 0,88 (0,45 – 1,72) 0,699 LRA Após 20 dias 2 (2,3) 9 (9,8) 0,21 (0.05 – 1.02) 0,053 0,18 (0,03 – 0,97) 0,046 *odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) obtidos no modelo de regressão logística, ajustando-se pelo tempo de circulação extracorpórea, diabetes, idade, creatinina basal, sexo e transfusão sanguínea. Resultados 37 A creatinina basal pré-operatória nos pacientes com LRA foi de 0,93 ± 0,18 (P = 0,049) e a prevalência de diabetes mellitus foi de 41,8% (P = 0,017) como demonstrado pela análise estatística univariada para a ocorrência de LRA no período pós-operatório (até cinco dias após a cirurgia) de acordo com os critérios de KDIGO (Tabela 3). Tabela 3 - Análise univariada para a ocorrência de lesão renal aguda (LRA) associada à cirurgia cardíaca Característica LRA n = 55 sem LRA n = 125 P Idade (anos) 62,1 ± 8,2 59,9 ± 8,9 0,112 Sexo Feminino 18 (32,7%) 48 (38,4%) 0,465 Índice de Massa Corpórea (kg.m2-1) 27,4 ± 4,2 27,7 ± 3,9 0,662 Hipertensão Arterial Sistêmica 48 (87,3%) 106 (84,8%) 0,661 Diabetes Mellitus 23 (41,8%) 30 (24,0%) 0,017 Doença Broncopulmonar Obstrutiva Crônica 16 (29,1%) 30 (24,0%) 0,474 Hemoglobina Pré-Operatória (g.dL-1) 13,1 ± 1,6 13,1 ± 1,5 0,929 Creatinina Pré-Operatória (mg.dL-1) 0,93 ± 0,18 0,86 ± 0,20 0,049 TFG estimada (mL.min-1.1.73m2-1) 39,4 ± 10,6 38,0 ± 11,1 0,419 Uso de Vancomicina 14 (25,9%) 31 (25,0) 0,896 Cirurgia de Revascularização do Miocárdio 46 (83,6%) 99 (79,2%) 0,483 Tempo de Anestesia (min) 290,2 ± 55,8 289,0 ± 56,5 0,896 Tempo de Circulação Extracorpórea (min) 57,5 ± 21,6 62,3 ± 19,0 0,132 Tempo de Clampeamento de Aorta (min) 38,2 ± 18,0 39,8 ± 15,2 0,539 Transfusão Sanguínea 13 (23,6%) 21 (16,8%) 0,288 Débito Urinário em 6 horas (mL) 869,8.7 ± 437,1 1009,2 ± 412.9 0,042 Débito Urinário em 12 horas (mL) 1224,5 ± 565,3 1348,9 ± 501,8 0,142 Débito Urinário em 24 horas (mL) 1683,6 ± 718,6 1939,5 ± 694,7 0,025 Os dados são média ± DP ou número de pacientes (%) Resultados 38 Dos 180 pacientes analisados, 55 (30,5%) foram diagnosticados com LRA associada à cirurgia cardíaca nesse período. Desses, 39 (70,9%) foram diagnosticados com LRA exclusivamente pelo critério da diurese abaixo de 0,5 mL.kg-1.h-1 em menos de 6-12 horas. Dados obtidos por meio de equação de estimativa generalizada (GEE) demonstraram uma diferença estatisticamente significante entre o débito urinário cumulativo em 6, 12 e 24 horas (P = 0,044). Oito pacientes (14,5%) foram diagnosticados com LRA apenas pelo aumento da creatinina basal, com a diurese permanecendo nos limites mínimos da normalidade. Da mesma forma, oito pacientes (14,5%) foram diagnosticados com LRA por meio do critério tanto da baixa diurese como do aumento da creatinina basal de acordo com os guidelines KDIGO. Não houve diferença estatisticamente significante com relação aos dados demográficos dos pacientes, tipo de cirurgia, tempo de CEC ou uso de vancomicina como antibiótico profilático. A análise do desfecho primário por intenção de tratamento considerando todos os 204 pacientes randomizados foi semelhante a análise por protocolo relatada acima (odds ratio, 1,14; IC 95%, 0,63 a 2,07; P = 0,672). 5.2 DESFECHO SECUNDÁRIO: LRA 20 DIAS E 120 DIAS APÓS A ALTA HOSPITALAR Um total de 180 pacientes retornou após 20 dias da alta hospitalar para medir a creatinina sérica. Desses, onze foram diagnosticados com LRA (6,1%) e todos eles foram pacientes que tiveram LRA associada à cirurgia cardíaca nos primeiros cinco dias de pós-operatório, demonstrando que, nesses casos, não Resultados 39 houve recuperação da LRA associada à cirurgia cardíaca nesse intervalo de tempo. Uma grande proporção desses pacientes pertencia ao grupo de FGF alto, perfazendo um total de 9 pacientes. Mais uma vez, o tipo de FGF não teve influência nesse desfecho na análise univariada (odds ratio, 0,21; IC 95%, 0,05 a 1,02; P = 0,053). Após 120 dias da alta hospitalar, a medida da creatinina sérica foi obtida apenas em 121 pacientes (67,2%) por causa de uma alta incidência de perda de seguimento. Desses pacientes, apenas 2 (1,6%) ainda apresentavam LRA associada à cirurgia cardíaca de acordo com os guidelines KDIGO. Dados obtidos a partir de uma regressão logística para os desfechos primário e secundário, 5 e 20 dias após a cirurgia, calculada por uma análise multivariada e ajustada para o tempo de CEC, diabetes mellitus, idade, creatinina basal pré-operatória, sexo e transfusão sanguínea são demonstrados na tabela 2. Dados dos pacientes avaliados após 120 dias da alta hospitalar não foram incluídos no modelo de regressão logística por causa da baixa incidência de LRA nesse período. Discussão 40 6 DISCUSSÃO Discussão 41 Reduzir o FGF na prática moderna da anestesia é um objetivo a ser alcançado em grande escala pelos anestesiologistas. Essa técnica encontra algumas barreiras que necessitam ser superadas, como preocupações relacionadas à segurança dessa prática, especialmente no que diz respeito à utilização do sevoflurano e ao risco de lesão renal aguda pela formação do Composto A.(28) Em cirurgias não cardíacas, a prática da anestesia com sevoflurano utilizando FGF baixo e mínimo tem demonstrado segurança com relação à função renal.(7, 55) O estudo em questão demonstra a segurança da administração de um FGF mínimo numa população de alto risco para LRA pós- operatória utilizando sevoflurano com um absorvedor de CO2 comum e antigo, o hidróxido de sódio. Esse absorvedor de CO2 é uma base forte que sabidamente produz Composto A, principalmente em situações de FGF baixo utilizados durante um longo período.(19, 56, 57) Numa metanálise recente, foi demonstrado que o sevoflurano não aumenta a creatinina e o nitrogênio ureico em pacientes saudáveis em cirurgias eletivas com FGF baixo.(58) A presente pesquisa reforça a evidência de que a lesão renal aguda em seres humanos associada ao Composto A não é clinicamente evidente na prática clínica, mesmo nos casos de anestesia com FGF mínimo. Foram utilizadas medidas clássicas e simples para a identificação de LRA associada à cirurgia cardíaca, como por exemplo, creatinina e débito urinário. Na perspectiva do cenário perioperatório, as indicações de terapia de reposição renal e os cuidados com a função renal no pós-operatório são basicamente norteadas por essas medidas.(59, 60) É importante observar que o débito urinário é uma medida especialmente valorizada no pós-operatório de cirurgias Discussão 42 cardíacas pelo fato, do paciente frequentemente estar hemodiluído, situação essa que faz com que a medida da creatinina sérica gere resultados falso negativos no diagnóstico de LRA.(32) No estudo em questão, um número expressivo de pacientes (39) desenvolveu LRA associada à cirurgia cardíaca, apresentando valores normais de creatinina sérica, e frequentemente com medidas até mesmo menores que os valores basais de creatinina pré-operatória, como resultado da hemodiluição. A incidência de LRA associada à cirurgia cardíaca nos primeiros cinco dias de pós-operatório foi de 30,5%, sendo semelhante a estudos prévios.(32) Esta porcentagem reduziu significativamente após vinte dias, caindo para apenas 6,1%. Apesar da perda de seguimento de vários pacientes, foram obtidas medidas de creatinina sérica de 121 pacientes após três meses da alta hospitalar, quando apenas 1,6% destes tiveram valores excedendo 1,5x o valor pré-operatório. Estes dados refletem uma lesão renal aguda associada à cirurgia cardíaca como descrito.(61) Outra descoberta do estudo foi não ter ocorrido diferença estatisticamente significante entre pacientes que receberam cefazolina ou vancomicina como profilaxia de infecção, apesar da vancomicina ter sido citada em estudos prévios como sendo fator de risco para LRA pelo seu potencial nefrotóxico.(62) Alguns autores demonstraram que a adição da vancomicina para pacientes com alto risco para infecção profunda de mediastino em cirurgias cardíacas, pode ser uma estratégia benéfica.(63) Fatores de risco para LRA associada à cirurgia cardíaca demonstrados em estudos prévios, como o tipo de procedimento cirúrgico, tempo de cirurgia, tempo de CEC, tempo de clampeamento de aorta e transfusão sanguínea, não Discussão 43 foram estatisticamente significantes no estudo, o que favoreceu a análise do tipo de fluxo empregado.(64, 65) Por outro lado, pequenas diferenças em relação aos valores de creatinina basal pré-operatória (0,93 ± 0,18 para LRA vs. 0,86 ± 0,20 para pacientes sem LRA, P = 0,049) foram relacionados ao desfecho primário, e alguns estudos indicam que esses pequenos aumentos da creatinina no período pós-operatório estão relacionados à ocorrência de fase terminal da doença renal crônica a longo prazo.(66) Incluindo numa regressão logística fatores de risco conhecidos para LRA associada à cirurgia cardíaca, como tempo de CEC, diabetes mellitus, idade, creatinina basal pré-operatória, sexo e transfusão sanguínea, não foram evidenciadas diferenças no desfecho primário entre os grupos nos primeiros cinco dias de pós-operatório (odds ratio, 0,88, IC 95%, 0,45 a 1,72, P = 0,699). Entretanto, no mesmo modelo analítico, vinte dias após a alta hospitalar, houve uma diferença estatisticamente significante para LRA no grupo do FGF alto (odds ratio, 0,18, IC 95%, 0,03 a 0,97, P = 0,046), o que pode ser explicado pelo pequeno número de pacientes (apenas 11 pacientes tiveram LRA após vinte dias da alta hospitalar). O fato de atualmente existirem absorvedores de CO2 que não produzem Composto A (ex. Amsorb, Armstrong Medical Ltd, LitholymeTM, Allied Healthcare Products, Inc.) não diminui a importância da pesquisa por duas razões:(67) primeiro, porque os novos absorvedores de CO2 possuem custo econômico maior e têm uma capacidade de absorção de CO2 menor do que o hidróxido de sódio, o que resulta em uma anestesia com custo-efetividade questionável;(68-70) segundo, porque o FDA recomenda usar FGF alto, mesmo utilizando esses Discussão 44 absorvedores modernos e de alto custo, o que gera impacto econômico e ambiental negativo. Os resíduos de gases anestésicos são responsáveis por exposição ocupacional dos profissionais da saúde envolvidos no cuidado perioperatório e são também uma fonte de considerável poluição atmosférica.(71, 72) Exposição crônica ao isoflurano, sevoflurano, desflurano e óxido nitroso pode levar a citotoxicidade e instabilidade genômica, de acordo com avaliação de células da mucosa bucal.(73) Outras alterações genéticas também foram demonstradas em anestesiologistas, cirurgiões, enfermeiras e técnicos cronicamente expostos aos anestésicos inalatórios.(74, 75) Enquanto alguns países estabeleceram limites para os resíduos de gases anestésicos em sala de cirurgia,(76) vários países subdesenvolvidos ainda carecem de regulamentação para exposição ocupacional aos anestésicos inalatórios. 6.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO Alguns autores consideram que um fator de risco para a LRA pós- operatória é a ocorrência de valores de PAM persistentemente baixas durante a cirurgia. Por essa razão, uma possível limitação do estudo foi o fato de não haver ocorrido registro e análise da PAM durante o período intraoperatório para a comparação entre os grupos, apesar da pesquisa ter seguido metodologia rígida para a manutenção da normotensão.(31) Outra potencial limitação do estudo foi o fato de não terem sido incluídos para análise pacientes com valores de creatinina basal maiores que 1,3 mg.dL-1; porém, outros estudos em cirurgias não cardíacas Discussão 45 mostram que o sevoflurano é seguro quando utilizado em FGF baixo em pacientes com valores de creatinina maiores que 1,5 mg.dL-1.(77, 78) 6.2 CONSIDERAÇÕES FINAIS A anestesia com FGF baixo é claramente consistente com ações favoráveis e seguras ao paciente pela umidificação dos gases inalados e manutenção da homeostase térmica respiratória. Existe grande evidência que aponta a segurança dessa prática na função renal em humanos, e esta deve ser uma questão a ser revisada pelo FDA. Além disso, gera sustentabilidade na prática anestésica por meio da redução da exposição ocupacional e ambiental aos resíduos de gases anestésicos, sendo altamente custo-efetiva. Portanto, esta prática deve ser rotineiramente implantada e encorajada, considerando também a redução da exposição ocupacional.(79,80) O presente estudo contribuiu para demonstrar a segurança dessa técnica na função renal com o agente inalatório sevoflurano em regime de fluxo de gases frescos mínimo. Conclusão 46 7 CONCLUSÃO Conclusão 47 O uso do sevoflurano num regime de FGF mínimo é não-inferior ao regime de FGF alto com relação a lesão renal aguda associada a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. Referências 48 REFERÊNCIAS Referências 49 1. Ryan S, Sherman J. Sustainable anesthesia. Anesth Analg. 2012;114(5):921-3. 2. Baum JA, Aitkenhead AR. Low-flow anaesthesia. Anaesthesia. 1995;50 Suppl:37-44. 3. Baum JA. 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