UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “JÚLIO DE MESQUITA FILHO” FACULDADE DE MEDICINA Camila Marçon Distribuição de espécies e perfil de sensibilidade de agentes de candidemia em hospitais terciários da América Latina - revisão sistemática e meta-análise. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Doenças Tropicais. Orientador: Prof. Dr. Rinaldo Poncio Mendes Coorientadora: Profa. Dra. Vania dos Santos Nunes Nogueira Botucatu 2023 Botucatu (ano da defesa) Camila Marçon Distribuição de espécies e perfil de sensibilidade de agentes de candidemia em hospitais terciários da América Latina - revisão sistemática e meta-análise. Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutora em Doenças Tropicais. Orientador: Prof. Dr. Rinaldo Poncio Mendes Coorientadora: Profa. Dra. Vania dos Santos Nunes Nogueira Botucatu 2023 Dedicatória A Deus, pela força е coragem durante toda esta caminhada. À minha família, por sua capacidade de acreditar em е investir em mim. Mãe, Pai, Gabi e Leandro cujo cuidado е dedicação fоі o que deram em alguns momentos, а esperança por seguir, além de segurança е certeza de que não estava sozinha nessa caminhada. Ao meu orientador Dr. Rinaldo “Tiete” Poncio Mendes pela orientação, paciência, conselhos e ensinamentos durante o desenvolvimento deste trabalho. Agradecimentos Aos colaboradores desse trabalho, Beatriz Aparecida Soares Pereira, Vania dos Santos Nunes Nogueira, Lídia Raquel de Carvalho pela ajuda, paciência e apoio. Aos amigos e pós-graduandos do Laboratório de Moléstias Infecciosas Sueli Aparecida Calvi, Beatriz, Karina, Luiza, Danilo e Carol pela convivência, incentivo е pelo apoio constantes, reclamações e risos. À minha amiga Beatriz Aparecida Soares Pereira pelo convívio diário, alegrias, tristezas е dores compartilhas. Muito obrigada! À minha cachorrinha Sol, minha companheira nos momentos de escrita. Aos funcionários da Pós-Graduação e do Departamento de Infectologia, Dermatologia, Diagnóstico por Imagem e Radioterapia, em especial Bruna Quirino Jorgetto e a Tatiane de Fátima Pineiz, pelo auxílio e atenção em todos os momentos. Á CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) pela concessão da bolsa durante grande parte do período de realização deste doutorado. Ao responsável pelo Laboratório de Moléstias Infecciosas Sueli Aparecida Calvi Rodrigo Mattos dos Santos, pelo auxílio nos momentos que precisei. Epígrafe Mas é preciso ter força, é preciso ter raça É preciso ter gana sempre (Maria Maria, Milton Nascimento) Resumo A candidemia, uma das principais causas de infecção relacionada à assistência em saúde, ocupa o quarto lugar entre as infecções de corrente sanguínea nos Estados Unidos e o sétimo no Brasil. Este trabalho teve como objetivo comparar a prevalência dos agentes da candidemia isolados de pacientes da América Latina e sua sensibilidade aos compostos antifúngicos usados com maior frequência em seu tratamento, por meio de revisão sistemática e metanálise conduzidas de acordo com a metodologia do Joanna Briggs Institute - JBI. Foram selecionados 79 estudos, 72,1% dos quais realizados no Brasil. Candida albicans foi a espécie mais frequente, seguida, em ordem decrescente, por C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei. Os isolados de C. albicans, C, parapsilosis e C. tropicalis, em sua quase totalidade, foram sensíveis aos antifúngicos avaliados; a sensibilidade de C. glabrata foi menor ao fluconazol que ao itraconazole e voriconazol, e menor à micafungina que à caspofungina e anidulafungina. A sensibilidade de C. krusei ao itraconazol foi baixa. O principal fator de risco associado à candidemia foi a presença de cateter venoso central. Os resultados do presente estudo reforçam a necessidade de identificação de isolados de Candida em nível de espécie e o monitoramento de sua sensibilidade aos compostos antifúngicos em uso no tratamento das candidemias, levando-se em conta as variações regionais. Palavras-chave: Candida spp., candidemia, América Latina, compostos antifúngicos Abstract Candidemia, one of the main causes of healthcare-associated infections, ranks fourth among bloodstream infections in the United States and seventh in Brazil. The objective of this study was to compare the prevalence of candidemia agents isolated from patients in Latin America and their susceptibility to the most frequently used antifungal compounds in their treatment. This was achieved through a systematic review and meta-analysis conducted according to the methodology of the Joanna Briggs Institute - JBI. Seventy-nine studies were selected, with 72.1% of them being conducted in Brazil. Candida albicans was the most frequent species, followed in descending order by C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, and C. krusei. The isolates of C. albicans, C. parapsilosis, and C. tropicalis were almost entirely suscetible to the evaluated antifungals; the suscetible of C. glabrata was lower to fluconazole than to itraconazole and voriconazole, and lower to micafungin than to caspofungin and anidulafungin. The suscetibility of C. krusei to itraconazole was low. The main risk factor associated with candidemia was the presence of a central venous catheter. The results of this study underscore the need for species-level identification of Candida isolates and monitoring of their susceptibility to antifungal compounds used in candidemia treatment, taking into account regional variations. Keywords: Candida spp., candidemia, Latin America, antifungal compounds. Sumário Capítulo I - Introdução I) INTRODUÇÃO............................……...............................................................1 1. Colonização e infecção por Candida spp................................….........................1 1.2. Aspectos das diferentes espécies do gênero Candida........................................2 1.3. Candidíase hematogênica – candidemia............................................................4 1.4. Justificativa........................................................................................................4 II Objetivos..............................................................................................................5 II.1. Objetivo geral....................................................................................................5 II.2. Objetivos específicos........................................................................................5 III. Referências bibliográficas...............................................................................5 Capítulo II - Artigo Distribuição de espécies e perfil de sensibilidade de agentes de candidemia em hospitais terciários da América Latina - revisão sistemática e meta-análise....11 Introdução...............................................................................................................12 Material e Métodos.................................................................................................13 Resultados...............................................................................................................15 Discussão e conclusão............................................................................................32 Referências ............................................................................................................34 Anexos....................................................................................................................45 Apêndice...............................................................................................................118 Capítulo I – Introdução 1 O gênero Candida é composto por leveduras que apresentam células com formas variáveis - globosas, ovoides, cilíndricas, alongadas ou ogivais, estas últimas raramente observadas. A reprodução dessas leveduras ocorre por brotamento multipolar. A formação de pseudomicélio é frequente nas espécies de Candida, com diferenciação em pseudo-hifas e blastósporos. Além disso, micélios verdadeiros e clamidósporos também podem ser formados. Essas características morfológicas e de reprodução são importantes para a identificação e diferenciação das espécies de Candida.1 O gênero Candida é composto por cerca de 200 espécies, 20 das quais estão associadas a infecções em seres humanos. Entre elas destacam-se C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii e C. lusitaniae. No entanto, espécies emergentes têm sido descritas, como C. dubliniensis, C. kefyr, C. rugosa, C. famata, C. utilis, C. lipolytica, C. norvegensis, C. inconspícua e, de identificação mais recente, C. auris.2,3 I.1 - Colonização e infecção por Candida spp. As espécies pertencentes ao gênero Candida são parte da microbiota oral de 25% a 50% dos indivíduos saudáveis, condição conhecida como colonização. Candida albicans é a espécie mais prevalente entre as colonizadoras, mas espécies não-albicans também foram isoladas. 2,3 Além da mucosa oral, diversas espécies do gênero Candida podem colonizar a pele e o trato digestivo de forma transitória, por vezes prolongada. O crescimento excessivo de Candida spp. nesses sítios de colonização pode facilitar a invasão do tecido, em especial em hospedeiros com condições predisponentes.4,5,6 O trato gastrointestinal é um importante local de colonização por Candida spp., observado em até 70% da população saudável. Alterações na microbiota residente e translocação desse fungo através do trato gastrointestinal em geral precedem os quadros de candidemia, como foi sugerido pela similaridade genotípica observada entre isolados colonizadores e infectantes.7,8 Os fatores que desequilibram a microbiota ou que lesem a mucosa podem 2 facilitar a translocação de espécies de Candida até os capilares mesentéricos. Entre eles encontram-se os que podem aumentar a colonização intestinal por Candida, tais como uso de antibióticos, oclusão intestinal, atrofia ou lesão da mucosa, jejum prolongado, nutrição parenteral total, hipotensão arterial e quimioterapia, potencializando o fenômeno de translocação.7 I.2 – Aspectos das diferentes espécies do gênero Candida C. albicans apresenta ampla distribuição mundial, tanto como colonizadora quanto como agente causador de infecções superficiais ou invasivas de diversos órgãos. Seu potencial patogênico foi bem demonstrado e se relaciona à capacidade de aderir a diferentes tipos de mucosa e epitélio, ao dimorfismo com produção de pseudo-hifas que facilitam a invasão tecidual, à termotolerância e à produção de exoenzimas, como a proteinase e a fosfolipase.5 Embora apresentasse suscetibilidade a todos os compostos antifúngicos para tratamento de infecções sistêmicas, casos de resistência adquirida a azólicos têm sido descritos, especialmente em pacientes submetidos à exposição prolongada a esses antifúngicos. A resistência à anfotericina B é rara.9 C. albicans é constituída de um complexo – C. albicans stricto sensu, C. dubliniensis e C. africana. Enquanto a sensibilidade in-vitro de C. albicans é bem conhecida e documentada e C. dubliniensis apresenta padrão de sensibilidade semelhante à C. albicans, há poucos dados quanto a sensibilidade de C. africana já que não há pontos de cortes clínicos específicos ou valores de corte epidemiológicos (ECVs) para os compostos antifúngicos, além da interpretação da concentração inibitória mínima (MIC) ser controversa.10,11,12 C. parapsilosis é um comensal da pele humana, menos adaptado a superfícies mucosas e com frequência associado à infecção de corrente sanguínea (ICS) por meio de procedimentos invasivos. É bem conhecida por causar infecções em crianças e neonatos e está quase sempre relacionada à presença de cateteres, além de possuir grande capacidade de formar biofilmes, o que favorece sua patogênese.3 Desde os anos 90, C. parapsilosis passou a ser considerada um 3 complexo que engloba três espécies: C. parapsilosis (strictu sensu), C. metapsilosis e C. orthopsilosis.1210 Dentre as espécies do complexo, C. metapsilosis e C. ortopsilosis podem apresentar menor sensibilidade às equinocandinas 13,14 C. tropicalis apresenta comportamento oportunista, comprometendo pacientes com neutropenia, em casos de supressão da microbiota bacteriana devido ao uso de antimicrobianos e em doentes com lesão da mucosa gastrintestinal. Conhecida por causar candidemia em pacientes com neoplasia, é mais comum em casos de leucemia do que de tumores sólidos.15 A espécie C. glabrata está muito relacionada a outras duas espécies com as quais apresenta identidade fenotípica, C. bracarensis e C. nivariensis, das quais se distingue somente por meio da análise molecular do DNA e da assimilação da trealose. A C. nivariensis tem se revelado multirresistente a antifúngicos, enquanto a patogenicidade e resistência a antifúngicos da C. bracarensis ainda são pouco conhecidas.16,17 A epidemiologia das infecções causadas pelas espécies C. glabrata e C. krusei apresenta características distintas em relação às demais espécies. Essas infecções ocorrem principalmente após o uso profilático de antifúngicos, como o fluconazol, em pacientes com doenças hematológicas e não estão associadas ao uso de cateteres ou antibioticoterapia prévia. C. krusei apresenta a maior taxa de letalidade, seguida por C. glabrata 18, e revela resistência natural ao fluconazol, o que pode explicar a maior incidência dessas infecções em pacientes neutropênicos expostos a este antifúngico.19 Por sua vez, C. glabrata pode adquirir resistência após exposição ao fluconazol, o que justifica o aumento dos índices de colonização ou infecção observados em diferentes grupos de pacientes submetidos à exposição prolongada a esse antifúngico.19 Além disso, nessa espécie também vem sendo documentada uma menor susceptibilidade à anfotericina B.19 C. guilliermondii é uma espécie pertencente à microbiota normal da pele e das superfícies mucosas humanas, sendo frequentemente recuperada de pacientes com comprometimento imunológico. Essa espécie possui o potencial de causar infecções da corrente sanguínea, principalmente em pacientes com neoplasias 4 hematológicas que se encontram internados em unidades de terapia intensiva - UTI.20 A epidemiologia dessas infecções é semelhante àquelas causadas por C. parapsilosis, uma vez que a invasão sanguínea por essas espécies está fortemente associada à presença de cateter.20 Recentemente foi descrita C. auris, que pode ser confundida com várias espécies de leveduras, se revelou multidroga-resistente e se caracteriza por comprometer pacientes imunossuprimidos.21,22,23 C. auris pode ser identificada como C. famata, C. haemulonii, C. sake, Saccharomyces cerevisiae ou Rhodotorula glutinis por técnicas utilizadas em laboratórios clínicos, como o Vitek 2, API, AuxaColor e o MALDI-TOF.24 Sua identificação correta requer sequenciamento molecular (região ITS ou LSU) ou espectrometria de massa com tempo de voo por dessorção/ionização a laser.24 C. auris é resistente ao fluconazol e voriconazol e, em alguns casos, à anfotericina B e às equinocandinas, o que deve explicar sua elevada letalidade.22,23,24 I.3 – Candidíase hematogênica – candidemia A candidíase hematogênica abrange um espectro clínico que envolve a presença do fungo na corrente sanguínea, que pode se disseminar para um ou mais órgãos do hospedeiro infectado.25 A grande maioria das publicações sobre candidíase hematogênica se refere à candidemia, objeto do presente estudo. As candidemias ocorrem predominantemente por translocação de colonizantes do trato gastrintestinal – via endógena ou por procedimentos invasivos realizados em pacientes hospitalizados, tais como utilização de cateteres intravenosos e diálise – via exógena.7,8,14,18 As candidemias se acompanham de várias dificuldades, desde o estabelecimento da suspeita diagnóstica, o isolamento e a identificação da espécie de Candida envolvida até a instituição da terapêutica adequada. Essas dificuldades resultam em elevada letalidade desses pacientes, em torno de 50% a 72%.26,27 Além disso, tem-se observado grande variabilidade na distribuição geográfica dos agentes 5 de candidemia, o que sugeriu o presente estudo. I.4 - Justificativa Vários estudos mostram que não-C. albicans como C. parapsilosis e C. tropicalis são as espécies mais frequentes de Candida que causam candidemia, diferente do estudo realizado em hospital terciário da cidade de Bauru, em que C. glabrata foi a mais prevalente.28 Além disso, é bem conhecido que países do Hemisfério Norte possuem prevalência de não-C. albicans maior que os países do Hemisfério Sul.29,30 O padrão ouro e principal diagnóstico da candidemia é a hemocultura. No entanto a sensibilidade é de 50% e o resultado é possível após 48h de incubação.31 I.5. Objetivos 1.5.1 – Objetivo geral: comparar a prevalência dos agentes de candidemia isolados de pacientes da América Latina. 1.5.2 – Objetivos específicos 1.5.2.1 – Avaliar a distribuição dos estudos segundo país de origem; 1.5.2.2 – Analisar a frequência de publicações segundo o tipo de estudo, retrospectivo ou prospectivo; 1.5.2.3 – Comparar a prevalência de espécies de Candida entre as regiões de origem dos estudos; 1.5.2.4 – Avaliar a distribuição de sensibilidade e resistência dos isolados segundo região de origem. Referências bibliográficas 1. Lacaz CS, Salebian A, Janini MJSM, Takahashi N, Nagão MT. Ecologia das leveduras do gênero Candida. In: Lacaz CS, Pettinati AH, Salebian A, Padilha- Gonçalves A, Siqueira MA, Salvatore CA, et al. Candidiases. São Paulo: EPU, 6 EDUSP; 1980. p. 47-54. 2. Dignani MC, Solomkin JS, Anaisse E. Candida. In : Anaisse E, McGinnis MR, Pfaller MA, editors. Medical Mycology. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2003. p. 195-239. 3. Odds FC. 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Szenzenstein J, Gácser A, Grózer Z, Farkas Z, Nagy K, Vágvölgyi C, et al. Dferential sensitivity of the species of Candida parapsilosis sensu lato complex against statins. Mycopathol. 2013; 176:211-217. 7 11. Gharehbolagh SA, Fallah B, Izadi A, Ardestani ZS, Malekifar P, Mahmoudi S. Distribution, antifungal susceptibility pattern and inra-Candida albicans species complex prevalence of Candida Africana: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2020. 12. Ayadi R, Sitterlé E, d’Enfert C, Dannaoui E, Bougnoux ME, Candida albicans and Candida dubliniensis show different treiling effect patterns when exposed to echinocandins and azoles. Font Microbiol. 2020;11. 13. Salehipour K, Aboutalebian S, Charsizadeh A, Ahmadi B, Mirhendi H. Differentiation of Candida albicans complex species isolated from invasive and non-invasive infections using HWP1 gene size polymorphism. Curr Med Mycol. 2021;7(2):34-38. 14. Spreghini E, Orlando F, Tavanti A, Senesi S, Giannini D, Manso E, et al. 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Diagn Microbiol Infect Dis2012;73:153–156. 10 Capítulo II – artigo 11 Distribuição de espécies e perfil de sensibilidade de agentes de candidemia em hospitais terciários da América Latina - revisão sistemática e meta-análise. Marçon, C1; Pereira, BAS1; Nogueira, VSN1; Carvalho LR2; Mendes, RP1 1. Faculdade de Medicina de Botucatu – FMB-UNESP, estado de São Paulo, Brasil 2. Departamento de Biodiversidade e Bioestatística – Instituto de Biociências, Botucatu, estado de São Paulo, Brasil Resumo A candidemia, uma das principais causas de infecção relacionada à assistência em saúde, ocupa o quarto lugar entre as infecções de corrente sanguínea nos Estados Unidos e o sétimo no Brasil. Este trabalho teve como objetivo comparar a prevalência dos agentes da candidemia isolados de pacientes da América Latina e sua sensibilidade aos compostos antifúngicos usados com maior frequência em seu tratamento, por meio de revisão sistemática e metanálise conduzidas de acordo com a metodologia do Joanna Briggs Institute - JBI. Foram selecionados 79 estudos, 72,1% dos quais realizados no Brasil. Candida albicans foi a espécie mais frequente, seguida, em ordem decrescente, por C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei. Os isolados de C. albicans, C, parapsilosis e C. tropicalis, em sua quase totalidade, foram sensíveis aos antifúngicos avaliados; a sensibilidade de C. glabrata foi menor ao fluconazol que ao itraconazole e voriconazol, e menor à micafungina que à caspofungina e anidulafungina. A sensibilidade de C. krusei ao itraconazol foi baixa. O principal fator de risco associado à candidemia foi a presença de cateter venoso central. Os resultados do presente estudo reforçam a necessidade de identificação de isolados de Candida em nível de espécie e o monitoramento de sua sensibilidade aos compostos antifúngicos em uso no tratamento das candidemias, levando-se em conta as variações regionais. Palavras-chave: Candida spp., candidemia, América Latina, compostos antifúngicos 12 1. Introdução O gênero Candida é composto por cerca de 200 espécies, sendo que 20 delas estão associadas a infecções em seres humanos. Entre as espécies mais relevantes destacam-se C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei e C. guilliermondii. Identificada recentemente, C. auris se caracteriza por ser multidroga-resistente, comprometer pacientes imunossuprimidos e infectados pelo covid-19 e ser confundida com C. famata, C. haemulonii, C. sake, Saccharomyces cerevisiae ou Rhodotorula glutinis, ao ser identificada. C. auris em geral é resistente ao fluconazol e voriconazol, em alguns casos à anfotericina B e às equinocandinas, levando a elevadas taxas de letalidade.1-5 As candidemias são uma das principais causas de infecção relacionada à assistência em saúde (IRAS) na categoria de infecções da corrente sanguínea (ICS). Em relação à sua prevalência, ocupa o quarto lugar nos Estados Unidos e o sétimo no Brasil..6,7,8 Os principais fatores de risco associados à candidemia são o número de hospitalizações, cirurgias de alto risco, depressão imunitária secundária a doenças subjacentes ou distúrbios metabólicos, procedimentos médicos invasivos, quimioterapia, uso profilático de antifúngicos e utilização excessiva de antibióticos de amplo.9,10 As candidemias se acompanham de várias dificuldades, que se iniciam com a suspeita diagnóstica, passam pelo isolamento e identificação da espécie de Candida envolvida e se finalizam com a instituição de terapêutica adequada. Essas dificuldades resultam em elevada letalidade desses pacientes. Além disso, tem-se observado grande variabilidade na distribuição geográfica dos agentes de candidemia, o que justifica o presente estudo.10,11 Assim este trabalho teve como objetivo comparar a prevalência dos agentes da candidemia isolados de pacientes da América Latina e sua sensibilidade aos compostos antifúngicos usados com maior frequência no tratamento. 13 2. Material e Métodos Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com a metodologia do Joanna Briggs Institute (JBI) para revisões sistemáticas de prevalência e incidência. Este trabalho foi registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) database (número de registro: CRD2020209566). A busca nas bases de dados foi realizada em dois períodos – setembro de 2020 e março de 2022. Não houve período delimitado para inclusão dos trabalhos. 2.1. Critério de eligibilidade. Foi considerado caso de candidemia o paciente que apresentou pelo menos uma espécie de Candida isolada de sangue periférico associado a sinais e sintomas de infecção. Pacientes com cultura de ponta de cateter positiva, mas hemocultura negativa foram excluídos do estudo. Publicações com testes de sensibilidade antifúngica realizados de acordo com as metodologias de EUCAST, CLSI e VITEK 2 como ferramenta baseada na metodologia do CLSI foram incluídas na revisão sistemática. A classificação da sensibilidade utilizada na revisão sistemática foi a apresentada pelos autores. Revisões sistemáticas, trabalhos com menos de 10 isolados ou que avaliaram apenas uma espécie de Candida foram excluídos do estudo. População: Pacientes com candidemia internados em hospitais. Condição: Pacientes com candidemia no Brasil e América Latina. Contexto: Pacientes internados em hospitais terciários brasileiros e da América Latina. 2.2. Tipos de estudo Estudos de prevalência, estudos observacionais analíticos – incluindo estudos de coorte prospectivo e retrospectivo, e séries de casos com mais de 10 pacientes foram incluídos. 2.3. Estratégia de busca A estratégia de busca foi estruturada para identificar estudos publicados e 14 não publicados, e consistiu dos seguintes passos: primeiro foi realizada uma pesquisa inicial no BVS, PubMed e EMBASE, seguida pela análise do título e resumo. A estratégia de busca incluiu todas as palavras-chaves e termos indexados que puderam ser adaptados para cada informação. As estratégias de busca completa encontra-se no Apêndice I. Estudos publicados em inglês, espanhol e português foram incluídos. Estudos não publicados, como teses e dissertações, no Brasil, também foram incluídos. 2.4. Seleção do estudo Após a pesquisa, todas as citações identificadas foram agrupadas e carregadas no EndNote Web (Web of Science Database, Clarivate Analytics publishing company) e as duplicatas, removidas. Os títulos e resumos foram selecionados por dois revisores independentes para avaliação em relação aos critérios de inclusão para a revisão. Quando necessário um terceiro revisor foi contactado. Estudos potencialmente relevantes foram lidos na íntegra. A triagem inicial de resumos e títulos foi realizada por meio do aplicativo gratuito da web Rayyan QCRI.23.12 2.5. Risco de viés Os estudos elegíveis foram avaliados criticamente por dois revisores independentes no nível do estudo quanto à qualidade metodológica na revisão usando instrumentos de avaliação crítica padronizados da JBI para estudos observacionais (Appendix 5.1: Critical Appraisal Instrument for Studies Reporting Prevalence Data). 2.6. Extração dos dados Os dados foram extraídos dos estudos incluídos na revisão por dois revisores independentes e quando necessário um terceiro revisor usando a ferramenta padronizada de extração de dados do JBI. Os dados extraídos incluíram detalhes específicos sobre as populações, métodos de estudo, intervenções e resultados 15 significativos para o objetivo da revisão. 2.7. Análise estatística Foi realizada uma meta-análise proporcional de prevalência (com intervalos de confiança de 95%) usando o software Stata (versão 2016, comando metaprop). Um modelo de efeitos aleatórios foi usado para a meta-análise. As análises de sensibilidade foram conduzidas para testar as decisões tomadas em relação ao subgrupo como idade, sexo, faixa etária e teste de sensibilidade. A heterogeneidade estatística foi avaliada através do ch2 ou I2 – p<0,1 representa a presença de heterogeneidade. A comparações de frequências na mesma amostra foi realizada pelo teste Q de Cochran. Admitiu-se um erro tipo α igual ou menor que 5% para rejeição da hipótese de nulidade (p≤0,05). As análises foram realizadas utilizando-se o Sistema de Análises Estatísticas versão 9.2 (SAS Institute). 3. Resultados Seleção do estudo A estratégia de busca identificou diversos trabalhos que, após remoção das duplicadas, somaram 8688 estudos. Destes, 121 foram selecionados para leitura na íntegra (Fig. 1). O exame minucioso dessas referências mostrou que 79 atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incluídos na revisão. 13-97 As razões para a exclusão dos 42 estudos foram dados incompletos, número de isolados de Candida menor que 10, estudos com apenas uma espécie de Candida, estudos de caso- controle e impossibilidade de contatar os autores. (anexo IV) 16 Figura 1: Fluxograma da seleção dos estudos em candidemia na América Latina. Risco de viés O risco de viés dos estudos incluídos está representado no anexo II. De maneira geral 81% dos trabalhos avaliados apresentaram baixo risco de viés. Para o domínio 2 (ou seja, os participantes do estudo foram amostrados de maneira apropriada) e 4 (o sujeito do estudo e contexto descrito em detalhes) houve algumas preocupações para 26% e 13% respectivamente dos trabalhos dado a ausência de detalhes na classificação da candidemia. Características dos artigos incluídos no estudo Os 79 estudos incluídos na revisão sistemática foram publicados entre 1998 e 2021, representando um total de 12.892 isolados de Candida avaliados. Cinquenta e sete trabalhos foram realizados no Brasil, a que se seguiram em frequência 10 trabalhos argentinos, cinco chilenos, dois colombianos, dois venezuelanos, um peruano, um portorriquenho e um multicêntrico. (tabela 1, figura 2). 17 Figura 2. Mapas que relacionam a origem geográfica dos estudos de prevalência dos agentes etiológicos em candidemia. A. País de origem; B. cidades brasileiras; C. cidades argentinas. Mapas acessados no Google Imagem, aos quais foram incorporados dados do estudo. 18 Tabela 1. Características dos artigos incluídos na revisão sistemática sobre candidemias em países latino-americanos. Distribuição por ano Período 1998 – 2021 Artigos (nº/ano) 3,3±2,6 Critérios Maior 62 (78,4) Menor 17 (21,6) Tipos prospectivo 31 (39,2) retrospective 48 (60,8) Duração do estudo (meses) 53,2±46,5 Distribuição dos pacientes Sexo Feminine 82,8±113,0 masculino 95,5±126,0 Idade (anos) 42,0±17,2 Critérios: maior - candidemia associada a sinais e sintomas clínicos de infecção; critério menor - infecção na corrente sanguínea sem descrição de sinais e sintomas. ( ) – porcentagem Apenas 22 (27,8%) estudos identificaram o tipo de pacientes incluídos nas avaliações e nos outros 57 (78,2%) só havia referência a casos de infecção da corrente sanguínea por Candida spp. (tabela 2) 19 Tabela 2. Caracterização dos grupos de pacientes incluídos em 22 estudos de candidemia, segundo faixa etária, doença de base, unidade de internação. Condição número de estudos Referências ≥12 anos de idade 1 21 adultos em UTI 1 32 Adultos 4 40, 83, 91, 92 Câncer 2 19, 90 pediátricos com câncer 1 95 centro neurológico 1 35 Hemodiálise 1 68 Neonatos 1 49 Pediátricos 5 47, 50, 66, 80, 84 queimados e UTI 1 96 UTI 3 37, 46, 73 Isolados de coleção 1 42 Total 22 UTI – unidade de terapia intensiva A avaliação dos fatores de risco, realizada em 51 estudos, revelou que a utilização de cateter venoso central foi o mais frequente e que o uso prévio de antifúngicos foi o menos prevalente. [Figura 3] 20 Figura 3. Percentual dos fatores de risco observados em 51 estudos de candidemia. Teste de Cochran. Letras minúsculas comparam frequências entre si: letras iguais indicam ausência de diferença estatisticamente significante (p>0,05) e letras diferentes indicam diferenças significantes (p≤0,05). Meta-análise A análise das prevalências das espécies de Candida, baseada em resultados com p<0,10, demonstra heterogeneidade estatística que não se justifica pelo tempo de estudo dos trabalhos avaliados, nem pelo número de participantes. [Tabela2] C. albicans apresentou frequência geral de 39%, embora em três estudos esta prevalência tenha sido menor, entre 5% e 19%. Prevalência menor que a média também foi observada para C. parapsilosis e C. tropicalis. No entanto, a prevalência de C. glabrata foi mais homogênea (figuras 4 -7, tabela 3). C at et er v en os o ce nt ra l N ut riç ão p ar en te ra l V en til aç ão m ec ân ic a U so p ré vi o de a nt im ic ro bi an o C or tic ot er ap ia p ré vi a C iru rg ia a bd om in al p ré vi a U so p ré vi o de a nt ifú ng ic o 0 10 20 30 40 50 60 70 % a ab b b b bc c 21 Figura 4. Forest plot da prevalência de Candida albicans observada em 79 estudos de candidemia realizados na América Latina. 22 Figura 5. Forest plot da prevalência de Candida parapsilosis observada em 79 estudos de candidemia realizados na América Latina. 23 Figura 6. Forest plot da prevalência de Candida tropicalis observada em 79 estudos de candidemia realizados na América Latina. 24 Figura 7. Forest plot da prevalência de Candida glabrata observa em 79 estudos de candidemia realizados na América Latina. 25 Tabela 3. Prevalência das espécies de Candida em 79 estudos de candidemia realizados na América Latina. Espécie de Candida Prevalência (%) IC 95% (%) I2 Ch2 P value PI (%) C. albicans 39 0.37-0.41 83.9 … 0.000 0.22- 0.56 C. parapsilosis 24 0.22-0.26 86.2 … 0.000 0.08- 0.40 C. tropicalis 18 0.16-0.19 80.4 … 0.000 0.06- 0.30 C. glabrata 5 0.04-0.07 … 140.6 0.000 0.02- 0.17 C. krusei 2 0.01-0.02 … 19.8 0.000 0.00- 0.05 C. guilliermondii 1 0.01-0.02 … 64.4 0.000 0.00- 0.09 C. ciferri 1 0.00-0.08 … … … … C. lusitaniae 0 0.00-0.01 … 55.2 0.000 0.00- 0.04 C. lipolytica 0 0.00-0.01 0.0 … 0.454 … C. rugose 2 0.01-0.02 79.9 … 0.000 … C. famata 1 0.01-0.01 45.5 … 0.019 … C. dubliniensis 0 0.00-0.01 34.6 … 0.152 … C. haemulonii 1 0.00-0.02 11.5 … 0.341 … C. holmii 0 0.00-0.01 … … … … C. utilis 0 0.00-0.04 … … … … C. metapsilosis 3 0.00-0.05 0 … … … C. orthopsilosis 6 0.01-0.12 79.5 … 0.001 … C. sake 0 0.00-0.00 0 … … … C. pelliculosa 2 0.01-0.03 86.7 … 0.000 … C. intermedia 0 0.00-0.01 0 … 0.721 … C. pararugosa 1 0.00-0.05 … … … … C. humicola 1 0.00-0.05 … … … … C. globose 1 0.00-0.02 0 … … … C. valida 1 0.00-0.03 … … … … C. stellatoidea 3 0.01-0.14 … … … … 26 C. inconspicua 0 0.00-0.01 … … … … C. silvicola 0 0.00-0.02 … … … … C. norvegensis 1 0.01-0.03 0 … … … C. zelanoides 0 0.00-0.02 … … … … C. kefyr 0 0.00-0.01 0 … 0.83 … Others Candida 5 0.04-0.06 89.4 … 0.00 … Mixed candidemia 2 -0.01-0,04 0 … … … I2: heterogeneidade estatística PI: intervalo preditivo n: número … não informado A tabela 4 apresenta as espécies de Candida encontrada nos 79 estudos de acordo com o país avaliado na América Latina. Tabela 4. Prevalência das espécies de Candida de acordo com o país de estudo em 79 trabalhos de candidemia realizados na América Latina. Espécie de Candida Países Brasil (57) [%] Argentina (10) [%] Chile (5) [%] Colômbia (2) [%] Peru (1) [%] Venezuela (2) [%] Porto Rico (1) [%] C. albicans 40,0 41,5 44,7 56,3 27,8 15,0 28,2 C. parapsilosis 24,3 26,2 22,4 14,9 25,3 20,0 49,4 C. tropicalis 19,6 17,1 11,1 16,9 24,7 28,0 16,5 C. glabrata 6,7 4,5 10,4 3,0 9,5 5,7 3,5 C. krusei 2,1 0,7 2,1 0,7 0,6 1,8 1,2 C. guilliermondii 2,1 1,6 1,8 0,9 7,0 0,9 - C. ciferri 0,01 - - - - - - C. lusitaniae 0,4 0,5 3,4 0,9 1,3 3,5 - C. lipolytica 0,09 - - - 3,8 - - C. rugosa 0,5 0,2 - - - - 1,2 C. famata 0,3 0,8 0,9 - - - - C. dubliniensis 0,04 0,3 1,4 - - - - C. zelanoydes 0,02 - - - - - - C. haemulonii 0,1 0,05 - - - - - C. holmii - 0,05 - - - - - C. utilis 0,01 - - - - - - C. metapsilosis 0,05 - - - - - - C. orthopsilosis 0,3 - - - - - - C. sake 0,03 0,05 - - - - - C. pelliculosa 0,7 0,8 1,4 - - 14,0 - C. intermedia 0,1 0,1 - - - - - C. pararugosa 0,01 - - - - - - 27 C. humicola 0,04 - - - - - - C. globosa 0,01 - - - - - - C. valida 0,01 - - - - - - C. stellatoidea 0,01 - - - - - - C. inconspicua - 0,1 - - - - C. silvicola 0,01 - - - - - - C. norvegensis 0,02 - - - - - - C. kefyr 0,09 0,1 0,3 - - - - Others Candida 4,4 5,5 - 6,4 - 10,1 - Candidemia mista 0,02 - - - - - - -: ausente ( ): número de estudos por país A quase totalidade dos isolados de C. albicans e C. parapsilosis foi suscetível aos antifúngicos avaliados. [tabela 4]. Tabela 5. Avaliação da sensibilidade de isolados de Candida albicans e de Candida parapsilosis, isoladas de pacientes com candidemia a diferentes compostos antifúngicos. Revisão sistemática e metanálise de estudos da América Latina. Heterogeneidade C. albicans número de estudos Sensibilidade [%] SDD (intermediário]) [%] Resistente [%] S SDD R Fluconazol 19 99 [97;100] 0 [0;2] 0 [0;2] + + + Itraconazol 10 99 [96;100] 0 [0;4] 0 [0;2] + + - Voriconazol 10 100 [98;100] 0 [0;1] 0 [0;2] - - - 5-fluorocitosina 6 100 [99;100] * 0 [0;1] - - - Anfotericina B 15 100 [97;100] * 0 [0;0] - - - Caspofungina 5 100 [78;100] 0 [0;26] 0 [0;26] + - - Anidulafungina 7 100 [95;100] 0 [0;2] 0 [0;2] - - - Micafungina 5 99 [95;100] (1 [0;6]) 0 [0;0] - - - C. parapsilosis Fluconazol 19 99 [95;100] ... 1 [0;2] + ... + Itraconazol 10 ... 0 [0;6] 0 [0;1] ... + - Voriconazol 10 99 [96;100] 0 [0;1] 0 [0;4] + - + 5-fluorocitosina 6 99 [98;100] * 1 [0;2] - - - Anfotericina-B 15 100 [99;100] * 0 [0;1] - - - Caspofungina 6 100 [88;100] 0 [0;0] 0 [0;12] - - - Anidulafungina 7 99 [86;100] 0 [0;2] 0 [0;13] + - + Micafungina 5 95 [16;100] (6 [0;84]) 0 [0;0] + + - +: presente -: ausente ...: dados não processados pelo sistema 28 SDD – sensibilidade dose-dependente; [ ] – intervalo de confiança 95% *: não se aplica A quase totalidade dos isolados de C. tropicalis foi sensível aos antifúngicos avaliados. No entanto, observa-se sensibilidade reduzida de C. glabrata em relação ao antifúngico fluconazol [tabela 5, figuras 8 e 9]. Tabela 6. Avaliação da sensibilidade de isolados de Candida tropicalis e de Candida glabrata, isoladas de pacientes com candidemia, a diferentes compostos antifúngicos. Revisão sistemática e metanálise de estudos da América Latina. Sensibilidade Heterogeneidade C. tropicalis número de estudos Sensibilidade [%] SDD (intermediário) [%] Resistente [%] S SDD R Fluconazol 19 98 [93;100] 1 [0;4] 1 [0;4] + + + Itraconazol 9 99 [87;100] 0 [0;12] 0 [0;3] + + - Voriconazol 10 99 [91;100] … 1 [0;4] + … + 5-fluorocitosina 6 99 [97;99] * 2 [1;4] - - - Anfotericina B 15 … * 0 [0;8] … … - Caspofungina 5 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Anidulafungina 7 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Micafungina 5 100 [0.0] (0 [0;0]) 0 [0,0] - - - C. glabrata Fluconazol 17 14 [2;63] 31 [7;74] 9 [3;24] + + + Itraconazol 8 85 [41-98] 3 [0;35] 11 [1;72] + + + Voriconazol 8 98 [76;100] 0 [0;0] 4 [1;22] + - + 5-fluorocitosina 6 98 [74;100] * 0 [0;78] + + + Anfotericina-B 13 … * 0 [0;38] … … + Caspofungina 4 100 [15;100] 0 [0;0] 0 [0;85] + - + Anidulafungina 7 100 [2;100] 0 [0;98] 0 [0;0] + + - Micafungina 4 76 [43;93] (0 [0;95]) 1 [2;41] + + - +: presente -: ausente ...: dados não processados pelo sistema SDD – sensibilidade dose-dependente; [ ] – intervalo de confiança 95% *: não se aplica 29 Figura 8. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia, realizados na América Latina. 30 Figura 9. Forest plot da sensibilidade de Candida glabrata frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia, realizados na América Latina. A quase totalidade dos isolados de C. guilliermondii, C. lusitaniae e C. orthopsilosis foi sensibilidade aos antifúngicos avaliados com exceção de C. krusei no qual a sensibilidade ao fluconazol e itraconazol foi menor. [tabela 6 e 7 e anexo 3]. 31 Tabela 7. Avaliação da sensibilidade de isolados de Candida krusei e de Candida guilliermondii, isoladas de pacientes com candidemia a diferentes compostos antifúngicos. Revisão sistemática e metanálise de estudos da América Latina. Sensibilidade Heterogeneidade C. krusei número de estudos Sensibilidade [%] SDD (intermediario) [%] Resistente [%] S SDD R Fluconazol 7 0 [0;0] … … - … … Itraconazol 3 14 [1;72] 71 [33;93] 14 [2;58] - - - Voriconazol 4 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Anfotericina B 6 100 [0;0] * 0 [0;0] - - - Caspofungina 2 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Anidulafungina 2 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Micafungina 3 100 [0;0] (0 [0;0]) 0 [0;0] - - - C. guilliermondii Fluconazol 4 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Itraconazol 3 … … 0 [0;0] … … - Voriconazol 2 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - Anfotericina-B 5 100 [0;0] * 0 [0;0] - - - +: presente -: ausente ...: dados não processados pelo sistema SDD – sensibilidade dose-dependente; [ ] – Intervalo de confiança 95% *: não se aplica Tabela 8. Avaliação da sensibilidade de isolados de Candida lusitanea e de Candida orthopsilosis, isoladas de pacientes com candidemia a diferentes compostos antifúngicos. Revisão sistemática e metanálise de estudos da América Latina. Sensibilidade Heterogeneidade C. lusitaniae número de estudos Sensibilidade [%] SDD (intermediário) [%] Resistente [%)] S SDD R Fluconazol 3 88 [73;96] 0 [0;0] 12 [4;27] - - - Itraconazol 2 97 [81;100] 0 [0;0] 3 [0;19] - - - 5-fluorocitosina 2 100 [0;0] * 0 [0;0] - - - Anfotericina B 3 100 [0;0] * 0 [0;0] - - - C. orthopsilosis Fluconazol 3 100 [0;0] 0 [0;0] 0 [0;0] - - - +: presente -: ausente SDD – sensibilidade dose- dependente; [ ] – intervalo de confiança 95% *: não se aplica 32 4. Discussão A presente revisão sistemática demonstrou que a espécie C. albicans foi a mais prevalente em pacientes com candidemia. No entanto, as espécies não-C. albicans foram, em seu conjunto, mais frequentes que a espécie C. albicans, com predomínio de C. parapsilosis seguido por C. tropicalis, C. glabrata e C. krusei. A distribuição das espécies de Candida de acordo com cada país foi semelhante com exceção dos países Venezuela e Porto Rico no qual a frequência de C. albicans foi menor que C. parapsilosis e C. tropicalis. O número de trabalhos para cada um destes países foi pequeno, com dois e um trabalho respectivamente, além disso ambos possuem em comum estarem mais ao norte da América Latina. Enquanto em países do Hemisfério Norte - América do Norte e Europa se observa predomínio de espécies não – C. albicans, frequentemente C. glabrata, em geral associadas ao uso elevado de antifúngicos. 7 Uma revisão sistemática conduzida por Falagas et al.11, com 81 artigos publicados em diferentes regiões do mundo, revelou que a C. albicans foi a espécie predominante, com elevada proporção nas Regiões Norte e Central da Europa. As espécies não-C. albicans foram mais comuns na América do Sul, Asia e sul da Europa, enquanto C. gabrata foi frequente nos EUA e Regiões Norte e Central da Europa. C. parapsilosis e C. tropicalis foram mais frequentes na América do Sul, sul da Europa e Ásia. A frequência de C. krusei foi baixa em todas as regiões. 8, 11 Esses resultados não foram confirmados pelo presente estudo no que se refere à incidência de espécies não– C. albicans na América do Sul, talvez pelo menor número de publicações desta região. Além disso, também diferem dos de Edmond et al.7 quanto às espécies predominantes no Hemisfério Norte. Esta variação geográfica das espécies de Candida pode estar associada às diferentes práticas clínicas e características dos pacientes, como os com doenças hematológicas. A elevada incidência de C. glabrata na América do Norte e determinadas regiões da Europa está associada ao elevado uso de fluconazol como tratamento, mas principalmente como profilaxia. Outros fatores que também podem estar associados ao predomínio de determinada espécie de Candida são o uso de 33 antibióticos e a realização de procedimentos médicos invasivos, como os cateteres. 7 É importante ressaltar que, nesta revisão sistemática, o fator de risco para candidemia, citado com maior frequência, foi o uso de cateteres intravenosos. Doi et al8, em estudo de vigilância epidemiológica realizado em 16 hospitais brasileiros, também observaram que as espécies não-C. albicans, em seu conjunto, foram mais frequentes que C. albicans (65,7% vs 34,3%), mas que a ordem decrescente de prevalência por espécie foi C. albicans seguida de C. parapsilosis, C. tropicalis e C. glabrata. Além disso com exceção de C. glabrata que apresentou 36% de resistência e 64% de SDD ao fluconazol, as demais espécies avaliadas foram sensíveis a este antifúngico assim como observado neste trabalho de revisão sistemática. Uma revisão sistemática, conduzida na região Ibero-Americana, que avaliou resistência antifúngica para C. glabrata verificou elevada resistência ao fluconazol, e, dentre as equinocandinas, resistência à micafungina, assim como o presente estudo. 98 Os resultados da metanalise mostraram elevada heterogeneidade estatística. No entanto quando há muitos trabalhos na metanalise o teste de λ2 possui alta poder de detectar pequena quantidade de heterogeneidade, que pode ser clinicamente irrelevante.99 Além disso, na presença de heterogeneidade estatística em mais de cinco estudos na metanalise, o intervalo preditivo foi calculado. Devido ao potencial efeito dessa condição, quando aplicado em um ambiente de estudo individual pode diferir do efeito médio. O intervalo preditivo fornece insights interessantes para a prática clínica.100 Os resultados da presente revisão sistemática e sua comparação com os de outros estudos similares revelaram a multiplicidade de fatores que interferem com a incidência das espécies de Candida – localização geográfica do estudo, doença de base dos pacientes, realização de procedimentos médicos invasivos, uso racional ou não de antibióticos e uso profilático de compostos antifúngicos, entre outros. As candidemias se acompanham de várias dificuldades, desde o estabelecimento da suspeita diagnóstica, o isolamento e a identificação da espécie de Candida envolvida até a instituição da terapêutica adequada. Essas dificuldades resultam em 34 elevada letalidade desses pacientes, em torno de 50% a 72%.101,102 Desta forma, a identificação dos isolados de Candida em nível de espécie, em especial das infecções sistêmicas como as candidíases, e a vigilância quanto à sensibilidade a compostos antifúngicos constituem procedimentos obrigatórios para a utilização de um tratamento adequado, com maior eficácia e prevenção da emergência de resistência. Em conclusão, demonstrou-se que há predomínio de C. albicans como espécie causadora de candidemia na América Latina; que poucos estudos avaliaram as características clínicas dos pacientes; e que o perfil de sensibilidade aos antifúngicos, nem sempre analisado, colocou em destaque que C. glabrata apresentava baixa sensibilidade ao FLC mas não ao ITC, e menor sensibilidade à micafungina que à caspofungina e à anidulafungina, e C. krusei com baixa frequência sensibilidade ao ITC, porém sensível às equinocandinas. 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Epidemiology and Microbiologic Characterization of Nosocomial Candidemia from a Brazilian National Surveillance Program. PLoS One. 2016;11(1):e0146909. 43 Capítulo III – Conclusões 44 Os resultados da revisão sistemática e metanálise de estudos de candidemia realizados na América Latina permitem concluir o que se segue: 1. C. albicans foi a espécie mais prevalente na América Latina; 2. com exceção da Venezuela e Porto Rico no qual a frequência de C. albicans foi menor que não-C. albicans, os demais países apresentaram distribuição semelhante das espécies de Candida: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C.krusei; 3. o perfil de sensibilidade e as características dos pacientes foram poucas vezes abordados; 4. o uso de cateteres intravenosos foi o fator de risco citado com maior frequência; 5. quarenta e oito trabalhos foram retrospectivos e 31 trabalhos prospectivos 6. O perfil de sensibilidade aos compostos antifúngicos, analisados com base em frequência, revelou que: a) a sensibilidade de C. glabrata foi menor à micafungina que à caspofungina e anidulafungina; b) a sensibilidade de C. glabrata foi bem menor ao fluconazol que ao itraconazol e ao voriconazol; c) todos os isolados de C. krusei foram resistentes ao fluconazol e a sensibilidade ao itraconazol foi muito baixa; d) os isolados de C. glabrata e de C. krusei foram sensíveis a anfotericina-B; e) de maneira geral todas as demais espécies de Candida apresentaram elevada sensibilidade aos compostos antifúngicos fluconazol, itraconazol, voriconazol, anfotericina-B, 5-fluorocitosina, caspofungina, micafungina e anidulafungina. 45 Anexo I Tabela 1. Principais característica dos 79 estudos apresentados em ordem alfabética obtidos na revisão sistemática sobre candidemia em países da América Latina. Autor (Ano) Estudo País Período do estudo Idade* n** Ajenjo et al (2011) p Chile 2001 – 2003 ... 18 Alves et al (2020) r Brasil 2009 -2016 ... 352 Antunes et al (2004) p Brasil 2002 – 2003 ... 120 Aquino et al (2005) r Brasil 1998 – 2004 33,6 131 Barrientos et al (2013) r Brasil 2003 – 2007 43,0 365 Basseto et al ... Brasil 1998 – 2007 ... 100 Bergamasco et al (2013) r Brasil 2003 – 2007 56,0 365 Bonfietti et al (2012) r Brasil 1998 – 2007 ... 100 Braga et al (2018) r Brasil 1996 – 2016 60,0 331 Bredt et al (2012) r Brasil 2009 – 2011 42,7 31 Camargo et al (2010) p Brasil 1997 – 2007 ... 151 Canela et al (2008) r Brasil 2014 – 2015 30,0 79 Canela et al (1999) ... Brasil 1995 – 1996 34,3 145 Castro et al (2016) r Brasil 2001 – 2003 2011 – 2013 ... 500 Chang et al (2008) r Brasil 1998 – 2006 43,0 96 Colombo et al (1999) p Brasil 1995 – 1996 ... 145 Colombo et al (2006) p Brasil 2003 – 2004 62,0 703 Colombo et al (2007) p Brasil 2002 – 2003 55,0 282 Colombo et al (2013) p Brasil 2006 – 2007 ... 300 Colombo et al (2014) r Brasil 2003 – 2012 41,2 1342 Conde-Rosa et al (2010) r Porto Rico 2005 – 2006 ... 85 Cordoba et al (2011) p Argentina 2007 – 2008 ... 420 Cornistein et al (2000) p Brasil 1994 – 1996 43,3 83 Cortes et al (2014) r Colombia 2008 – 2009 36,3 137 Cortes et al (2019) ... Brasil 2011 – 2015 ... 70 46 Costa et al (2020) r Argentina 2011 – 2019 74,0 21 Cruz et al (2016) ... Brasil 2007 – 2010 56,0 137 De Melo et al (2008) r Venezuela 2003 – 2005 ... 154 Diaz et al (2012) ... Brasil 2008 – 2010 ... 97 Doi et al (2008) ... Brasil 2001 – 2004 ... 100 Dolande-Franco et al (2011) ... Brasil 2005 – 2007 ... 40 Esteves et al (2008) ... Brasil 1999 – 2006 51,0 108 França et al (2006) ... Argentina 1999 = 2002 ... 46 Furlaneto et al (2003) p Venezuela, Peru, Argentina, Brasil 1999 – 2000 ... 103 Girao et al (2006) ... Venezuela 2006 ... 74 Giusiano et al (2017) r Argentina 2010 – 2015 30,0 177 Godoy et al (2015) ... Brasil 2006 – 2014 ... 87 Gramedia et al (2015) ... Brasil 2005 – 2012 ... 80 Guzzetti et al (2008) p Brasil 2003 – 2004 ... 21 Hahn et al (2011) p Brasil 2007 – 2008 60,8 41 Herkert et al (2013) r Brasil 2006 – 2001 38,4 130 Hinrichsen et al (2017) ... Chile 2009 – 2011 ... 27 Hinrichsen et al (2019) r Brasil 2011 – 2016 56,0 51 Hoffman-Santos et al (2006) r Brasil 2000 – 2002 ... 50 Marçon et al (2019) r Brasil 2000 – 2006 ... 98 Marquez et al (2012) p Argentina 2005 – 2008 48,0 683 Medeiros et al (2013) r Brasil 2006 – 2010 ... 313 Medrano et al (2010) ... Brasil 2006 ... 136 Mondelli et al (1998) p Brasil 40,0 145 Moral et al (1998) p Brasil 1994 – 1995 32,0 43 Moretti et al (2014) ... Brasil 2007 – 2010 19,0 104 Motta et al (2016) r Brasil 45,5 14 Nucci et al (2006) r Brasil 1995 – 2003 5,3 20 Nucci et al (2005) r Brasil 1995 – 2003 ... 191 Nucci et al (2010) r Brasil 2004 – 2008 70,0 45 Oliveira et al (2016) ... Brasil 2011 – 2012 ... 40 Oliveira et al (2014) r Argentina 2010 – 2012 55,8 158 Ourives et al (2005) p Argentina 1999 – 2000 55,0 249 47 Pasqualotto et al (2017) p Peru 2013 – 2015 51,5 158 Pasqualotto et al (2019) p Chile 2013 – 2017 3,0 384 Pereira et al (2010) r Argentina 2001 – 2003 ... 41 Pimentel et al (2014) ... Brasil 1995 – 2009 ... 422 Pinhati et al (2004) ... Chile 2000 – 2001 56,0 75 Riera et al (2017) r Chile 2000 – 2013 62,5 120 Rodero et al (2008) p Brasil 12,0 229 Rodrigues et al (2015) p Colombia 2013 – 2014 ... 39 Santolaya et al (2019) ... Argentina 2015 – 2016 58,0 35 Santos et al (2013) ... Brasil 1994 – 2004 32,4 388 Santos et al (2008) r Brasil 1998 – 2006 24,6 25 Silva et al (2013) r Brasil ... 96 Silva et al (2019) p Brasil 2011 – 2018 46,4 84 Siri et al (2020) ... Brasil 2012 – 2019 ... 314 Varela et al (2021) r Brasil 2009 – 2017 10,3 19 Velasco et al (2021) r Brasil 2014 – 2015 45,7 65 Vides-Peña et al (2020) p Brasil 2010 – 2015 ... 71 Vigezzi et al (2020) p Brasil 2019 – 2020 ... 18 Wille et al (2021) r Brasil 2016 – 2017 40,0 100 Xavier et al (2020) r Brasil 2004 – 2016 ... 90 Xavier et al (2021) r Argentina 2011 – 2014 ... 13 n: *Média de idade e anos **número de espécies de Candida … não informado 48 Anexo II Quadro 1. Risco de viés dos 79 estudos avaliados de candidemia realizados na América Latina. JBI Critical Appraisal Checklist for Studies Reporting Prevalence Data Autor Ano 1. A população do estudo foi abordada de forma correta? 2. Os participantes do estudo foram amostrados de maneira apropriada? 3. Tamanho amostral adequado? 4. O sujeito do estudo e contexto foram descritos em detalhe? 5. A análise dos dados foi realizada de forma suficiente? 6. Os métodos para identificação da condição foram válidos? 7. A condição foi padrão para todos os participantes? 8. Análise estatística apropriada? 9. A taxa de resposta foi adequada? 10. Risco de viés Ajenjo 2011 s s u s s s s na na baixo risco Alves 2020 s s u s s s s na na baixo risco Antunes 2004 s s u n s s s na na baixo risco Aquino 2005 s s u s s s s na na baixo risco Bergamasco 2013 s s u s s s s na na baixo risco Bonfietti 2012 s s u s s s s na na baixo risco Braga 2018 s n u s s s s na na baixo risco Bredt 2012 s s u s s s s na na baixo risco Camargo 2010 s s u s s s s na na baixo risco Canela 2017 s s u s s s s na na baixo risco Castro 2016 s s u n s u u na na médio risco Chang 2008 s s u s s s s na na baixo risco Colombo 1999 s s u s s s s na na baixo risco Colombo 2006 s s u s s s s na na baixo risco Colombo 2007 s s u s s s s na na baixo risco 49 Colombo 2013 s s u s s s s na na baixo risco Colombo 2014 s n u s s s s na na baixo risco Conde Rosa 2010 s s u s s s s na na baixo risco Cordoba 2011 s s u s s s s na na baixo risco Cornistein 2013 s n u s s s s na na baixo risco Cortes 2014 s s u s s s s na na baixo risco Cortes 2013 s n u n s s s na na médio risco Costa 2000 s s u s s s s na na baixo risco Cruz 2011 s s u s s s s na na baixo risco de Melo 2019 s s u n s s s na na baixo risco Diaz 2020 s n u s s s s na na baixo risco Doi 2016 s s u s s s s na na baixo risco Dolande Franco 2008 s s u u s u u na na médio risco Pimentel 2012 s n u n s s s na na médio risco França 2008 s s u s s s s na na baixo risco Furlaneto 2011 s s u s s u u na na médio risco Girao 2008 s n u s s s s na na baixo risco Giusiano 2006 s n u u s s s na na médio risco Godoy 2003 s s u n s s s na na baixo risco Gramedia 2006 s n u n s u u na na alto risco Guzzetti 2017 s n u s s u u na na médio risco Hahn 2015 s s u s s u u na na baixo risco Herkert 2015 s s u n s u u na na médio risco Hinrichsen 2008 s s u s s s s na na baixo risco Hinrichsen 2011 s s u s s s s na na baixo risco 50 Hoffmann- Santos 2013 s s u s s s s na na baixo risco Marquez 2017 s s u s s s s na na baixo risco Medeiros 2019 s s u s s s s na na baixo risco Medrano 2006 s s u s s u s na na baixo risco Mondelli 2012 s s u s s s s na na baixo risco Moral 2012 s s u s s s s na na baixo risco Moretti 2013 s s u s s s s na na baixo risco Motta 2010 s s u s s s s na na baixo risco Nucci 1998 s s u s s s s na na baixo risco Nucci 1998 s s u s s s s na na baixo risco Oliveira 2014 s n u u s u s na na alto risco Ourives 2016 s n u s s s s na na baixo risco Pasqualotto 2006 s s u s s s s na na baixo risco Pasqualotto 2005 s s u s s s s na na baixo risco Pereira 2010 s s u s s s s na na baixo risco Pinhati 2016 s n u s s u u na na médio risco Riera 2014 s s u s s s s na na baixo risco Rodero 2005 s s u n s s s na na baixo risco Rodrigues 2017 s s u s s s s na na baixo risco Santolaya 2019 s s u s s s s na na baixo risco Santos 2010 s n u s s s s na na baixo risco Santos 2014 s s u n s s s na na baixo risco Silva 2004 s s u s s s s na na baixo risco Siri 2017 s n u s s u u na na médio risco Velasco 2008 s n u s s s s na na baixo risco 51 Vides-Peña 2015 s s u s s u u na na médio risco Vigezzi 2019 s s u n s s s na na baixo risco Wille 2013 s s u s s s s na na baixo risco Xavier 2008 s s u s s s s na na baixo risco Xavier 2013 s s u n s u u na na médio risco Marçon 2019 s s u s s s s na na baixo risco Bassetto 2020 s s u s s s s na na baixo risco Barrientos 2021 s n u s s s s na na baixo risco Canela 2021 s s u s s s s na na baixo risco Esteves 2020 s n u s s s s na na baixo risco Nucci 2020 s n u s s s s na na baixo risco Oliveira 2021 s s u s s s s na na baixo risco Silva 2020 s n u s s s s na na baixo risco Varela 2021 s n u n s s u na na alto risco s: sim n: não u: não claro na: não aplicável 52 Anexo III Figura 1. Forest plot da sensibilidade dose dependete de Candida albicans frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 2. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. 53 Figura 3. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico itraconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 4. Forest plot da sensibilidade dose dependete de Candida albicans frente ao antifúngico itraconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. 54 Figura 5. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico itraconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 6. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico voriconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. 55 Figura 7. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida albicans frente ao antifúngico voriconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 8. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico voriconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. 56 Figura 9. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico 5- fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 10. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida albicans frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. 57 Figura 11. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico 5- fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 12. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico Anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. 58 Figura 13. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida albicans frente ao antifúngico Anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 14. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico Anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. 59 Figura 15. Forest plot da sensibilidade Candida albicans frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 16. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida albicans frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. 60 Figura 17. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 18. Forest plot da sensibilidade Candida albicans frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. 61 Figura 19. Forest plot da sensibilidade dose denpendente de Candida albicans frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 20. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. 62 Figura 21. Forest plot da sensibilidade de Candida albicans frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 22. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida albicans frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. 63 Figura 23. Forest plot da resistência de Candida albicans frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 24. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. 64 Figura 25. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 26. Forest plot da sensibilidade dose dendente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico itraconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. 65 Figura 27. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico itraconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 28. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico voriconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. 66 Figura 29. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico voriconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 30. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico voriconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. 67 Figura 31. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 32. Forest plot da sensibilidade dose denpende de Candida parapsilosis frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. 68 Figura 33. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 34. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. 69 Figura 35. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 36. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anfotericina B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. 70 Figura 37. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico caspofungina em 6 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 38. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico caspofungina em 6 estudos de candidemia realizados na América Latina. 71 Figura 39. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico caspofungina em 6 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 40. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. 72 Figura 41. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 42. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. 73 Figura 43. Forest plot da sensibilidade de Candida parapsilosis frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 44. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida parapsilosis frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. 74 Figura 45. Forest plot da resistência de Candida parapsilosis frente ao antifúngico micafungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 46. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. 75 Figura 47. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida tropicalis frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 48. Forest plot da resistência de Candida tropicalis frente ao antifúngico fluconazol em 19 estudos de candidemia realizados na América Latina. 76 Figura 49. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico itraconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 50. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida tropicalis frente ao antifúngico itraconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. 77 Figura 51. Forest plot da resistência de Candida tropicalis frente ao antifúngico itraconazol em nove estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 52. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico voriconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina 78 Figura 53. Forest plot da resistência de Candida tropicalis frente ao antifúngico voriconazol em 10 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 54. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. 79 Figura 55. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida tropicalis frente ao antifúngico 5-fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 56. Forest plot da resistência de Candida tropicalis frente ao antifúngico 5- fluorocitosina em seis estudos de candidemia realizados na América Latina. 80 Figura 57. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico anfotericina-B em 15 estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 58. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. 81 Figura 59. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida tropicalis frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 60. Forest plot da resistência de Candida tropicalis frente ao antifúngico caspofungina em cinco estudos de candidemia realizados na América Latina. 82 Figura 61. Forest plot da sensibilidade de Candida tropicalis frente ao antifúngico anidulafungina em sete estudos de candidemia realizados na América Latina. Figura 62. Forest plot da sensibilidade dose dependente de Candida tropicalis frente ao antifúngico anidulafun