RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta tese será disponibilizado somente a partir de 27/09/2025. 1 BIOPROSPECÇÃO DE COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTICANCERÍGENA NO GÊNERO Annona L. PATRICIA LUCIANA CARRIEL CORRÊA BOTUCATU - SP - 2024 - Tese apresentada ao Instituto de Biociências, Câmpus de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Doutor no Programa de Pós-Graduação em Biologia Vegetal. 2 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA “Júlio de Mesquita Filho” INSTITUTO DE BIOCIÊNCIAS DE BOTUCATU BIOPROSPECÇÃO DE COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTICANCERÍGENA NO GÊNERO Annona L. PATRICIA LUCIANA CARRIEL CORRÊA ORIENTAÇÃO: PROFESSORA DOUTORA GISELA FERREIRA CO-ORIENTAÇÃO: DOUTOR MARIANO MARTÍNEZ VÁZQUEZ BOTUCATU - SP - 2024 – Tese apresentada ao Instituto de Biociências, Câmpus de Botucatu, UNESP, para obtenção do título de Doutor no Programa de Pós-Graduação em Biologia Vegetal. 3 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. TRATAMENTO DA INFORM. DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CÂMPUS DE BOTUCATU - UNESP BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: MARIA CAROLINA A. CRUZ E SANTOS-CRB 8/10188 Corrêa, Patricia Luciana Carriel. Bioprospecção de compostos com atividade anticancerígena no gênero Annona L. / Patricia Luciana Carriel Corrêa. - Botucatu, 2024 Tese (doutorado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Instituto de Biociências, Botucatu Orientador: Gisela Ferreira Coorientador: Mariano Martínez Vázquez Capes: 20303009 1. Anatomia vegetal. 2. Anonacea. 3. Câncer. 4. Citotoxicidade. Palavras-chave: Órgãos vegetais; Annonaceae; Câncer; Citotoxicidade. 4 5 AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente a Deus, por me guiar pelos caminhos que me fizeram chegar até aqui. A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES, pela concessão da bolsa de estudos, bem como ao Programa Institucional de Internacionalização CAPES–PrInt, pela oportunidade da consolidação de redes de pesquisa internacionais juntamente com a Universidad Nacional Autónoma de México – UNAM. Ao Instituto de Biociências da UNESP - Botucatu e ao Departamento de Biodiversidade e Bioestatística, pela disponibilização de sua infraestrutura para a realização deste projeto. À Profa Dra Gisela Ferreira, pela orientação, amizade, carinho, compreensão, confiança, dedicação na realização do presente trabalho e por ser minha inspiração pessoal e profissional. Ao Dr Mariano Martínez Vázquez, pela co-orientação, disponibilidade, apoio e dedicação na realização do presente trabalho. À Dra Graciela Flores-Rosete, por sua disponibilidade e auxílio especial na análise dos resultados. Ao Prof Dr Iván de la Cruz Chacón, por todo conhecimento transmitido com muita dedicação e entusiasmo. Á toda equipe do Departamento de Biodiversidade e Bioestatística – IBB – Unesp de Botucatu e da Universidad Nacional Autónoma de México – UNAM envolvida na realização do trabalho, em especial, à Carolina Ovile Mimi, Noemi Silva Jiménez e Lidia Díaz Sánchez. Aos meus queridos pais, Luiz Roberto Martinson Corrêa e Sandra Maria Carriel Corrêa, ao meu filho Ícaro Corrêa Molina, à minha irmã Natalia Fernanda Carriel Corrêa, e a toda minha família e amigos, por todo apoio e encorajamento, por estarem sempre ao meu lado, acreditando e dando suporte para a realização dos meus sonhos. Meus sinceros agradecimentos.
 6 SUMÁRIO RESUMO .............................................................................................................................. 9 ABSTRACT ........................................................................................................................ 10 1. INTRODUÇÃO................................................................................................................ 11 2. CAPÍTULO I: Atividade anticancerígena de espécies de Annona: uma revisão sistemática ............................................................................................................................ 13 2.1 RESUMO ............................................................................................................... 13 2.2 ABSTRACT ............................................................................................................ 13 2.3 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 14 2.4 MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................... 15 2.4.1 Estratégia de pesquisa .............................................................................. 16 2.4.2 Critérios de inclusão e exclusão .............................................................. 16 2.4.3 Extração de dados .................................................................................... 16 2.5 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................ 17 2.5.1 Folhas ....................................................................................................... 39 2.5.2 Caules ....................................................................................................... 45 2.5.3 Raízes ....................................................................................................... 48 2.5.4 Frutos ....................................................................................................... 50 2.5.5 Sementes .................................................................................................. 52 7 2.7 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 55 2.8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 55 3. CAPÍTULO II: Quimiodiversidade de órgãos vegetais de espécies de Annona e atividade anticancerígena contra câncer de próstata (PC-3)................................................................ 87 3.1 RESUMO ................................................................................................................ 87 3.2 ABSTRACT ............................................................................................................ 88 3.3 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 90 3.4 MATERIAL E MÉTODOS ..................................................................................... 93 3.4.1 Material vegetal ........................................................................................ 93 3.4.2 Obtenção de extratos de acetato de etila e metanol ................................. 94 3.4.3 Ensaio de citotoxicidade ........................................................................... 95 3.4.4 Perfil dos extratos e identificação de compostos presentes nos extratos mais citotóxicos ............................................................................................................................ 96 3.4.5 Análises de componentes principais e agrupamento ................................ 97 3.5 RESULTADOS ...................................................................................................... 97 3.5.1 Atividade citotóxica in vitro contra células PC-3..................................... 97 3.5.2 Perfil e identificação dos compostos presentes nos extratos mais citotóxicos ..........................................................................................................................100 3.5.3 Quimiodiversidade dos orgãos das diferentes espécies de Annona ... 108 3.6 DISCUSSÃO ..................................................................................................... 115 8 3.7 CONCLUSÃO .................................................................................................. 121 3.8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................. 122 4. CONCLUSÃO DA TESE.................................................................................... 140 5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 140 9 RESUMO: O gênero Annona pertence à família Annonaceae que representa uma das familias botâncias de Angiospermas mais antigas que existem, com cerca de 128 gêneros e 2.106 espécies, muitas das quais têm sido estudadas pela produção de compostos do metabolismo especializado, como alcaloides, acetogeninas e terpenos. Estes compostos, produzidos nos diversos órgãos vegetais, são de elevado interesse pois possuem atividades biológicas contra bactérias, fungos, e até mesmo células cancerígenas. O câncer é uma das principais causas de mortes no mundo e necessita de alternativas para combatê-lo. Uma vez que os compostos são biossintetizados de maneira específica nos órgãos vegetais, o estudo da quimiodiversidade dos órgãos de diferentes espécies do gênero Annona representa importante ferramenta na busca por compostos que apresentem atividade biológica, dentre as quais atividade citotóxica, o que poderá auxiliar na produção de fármacos anticancerígenos. Sendo assim, o presente trabalho teve como objetivo geral explorar a quimiodiversidade de espécies do gênero Annona com foco no potencial citotóxico contra células cancerígenas, visando a bioprospecção de compostos bioativos. Neste contexto, a tese está organizada em dois capítulos; o primeiro consta de revisão sistemática, afim de selecionar trabalhos que identificaram compostos presentes em órgãos vegetais de espécies de Annona com o objetivo de analisar se há relações entre a quimiodiversidade dos diferentes órgãos e a atividade anticancerígena de espécies de Annona; o segundo tem como objetivo geral avaliar se há quimiodiversidade em órgãos de espécies de Annona capaz de provocar variações na atividade citotóxica contra células cancerígenas, em especial contra câncer de próstata (PC- 3). No primeiro capítulo, foi observado na revisão sistemática que as variações na quimiodiversidade dos órgãos vegetais de espécies de Annona resultam em diferentes citotoxicidades contra as diversas linhagens de células cancerígenas. No segundo capítulo, verificou-se que diferenças na composição química dos órgãos das diferentes espécies de Annona resultaram em variações na citotoxicidade contra PC-3. O extrato de acetato de etila de sementes de A. emarginata apresentou maior citotoxicidade contra células de câncer de próstata (PC-3) em relação aos demais extratos estudados, sendo o primeiro relato de atividade anticancerígena de A. emarginata. Tal citotoxidade pode estar relacionada à presença de compostos no extrato de acetato de etila de sementes de A. emarginata que não foram detectados nas sementes das demais espécies estudadas, demonstrando diferenças na quimiodiversidade de um mesmo órgão em espécies do mes mo gênero. Palavras-chave: Annonaceae, citotoxicidade, órgãos vegetais, câncer. 10 ABSTRACT: The genus Annona belongs to the Annonaceae family, which represents one of the oldest botanical families of Angiosperms that exist, with around 128 genera and 2,106 species, many of which have been studied for the production of specialized metabolic compounds, such as alkaloids, acetogenins and terpenes. These compounds, produced in various plant organs, are of great interest as they have biological activities against bacteria, fungi, and even cancer cells. Cancer is one of the main causes of death in the world and requires alternatives to combat it. Since the compounds are biosynthesized in a specific way in plant organs, the study of the chemodiversity of the organs of different species of the genus Annona represents an important tool in the search for compounds that present biological activity, including cytotoxic activity, which could assist in the production of anticancer drugs. Therefore, the present work had the general objective of exploring the chemodiversity of species of the genus Annona with a focus on the cytotoxic potential against cancer cells, aiming at bioprospecting for bioactive compounds. In this context, the thesis is organized into two chapters; the first consists of a systematic review, in order to select works that identified compounds present in plant organs of Annona species with the aim of analyzing whether there are relationships between the chemodiversity of different organs and the anticancer activity of Annona species; the second has the general objective of evaluating whether there is chemodiversity in organs of Annona species capable of causing variations in cytotoxic activity against cancer cells, especially against prostate cancer (PC-3). In the first chapter, it was observed in the systematic review that variations in the chemodiversity of plant organs of Annona species result in different cytotoxicities against different cancer cell lines. In the second chapter, it was found that differences in the chemical composition of the organs of different Annona species resulted in variations in cytotoxicity against PC-3. The ethyl acetate extract from A. emarginata seeds showed greater cytotoxicity against prostate cancer cells (PC-3) in relation to the other extracts studied, being the first report of anticancer activity of A. emarginata. Such cytotoxicity may be related to the presence of compounds in the ethyl acetate extract of A. emarginata seeds that were not detected in the seeds of the other species studied, demonstrating differences in the chemodiversity of the same organ in species of the same genus. Keywords: Annonaceae, cytotoxicity, plant organs, cancer. 11 1. INTRODUÇÃO A família Annonaceae possui cerca de 128 gêneros e 2.106 espécies, sendo o gênero Annona um dos maiores da família, composto por aproximadamente 166 espécies (WFO, 2024). As espécies de Annona apresentam diversas propriedades biológicas, como antioxidante (Silva et al., 2018), antimicrobiana (Lage et al., 2014), anti-inflamatória (Foong et al., 2012) e anticancerígena (Nakano et al., 2013). Tais propriedades biológicas se devem a presença de compostos produzidos pelo metabolismo especializado das plantas nos diversos órgãos vegetais (Leite et al., 2020). Os compostos são biossintetizados de forma específica, de acordo com sua função de adaptação e defesa (Wink, 2010, Hartmann, 2007), como alcaloides antifúngicos nas raízes, (De-la-Cruz-Chacón et al., 2011), terpenos de defesa contra herbivoria nas folhas (Singh e Sharma, 2015) e acetogeninas que protegem as sementes contra insetos e patógenos (Hernández et al., 2015, De-la-Cruz-Chacón et al., 2012). A atividade anticancerígena do gênero Annona tem sido amplamente estudada, utilizando extratos e compostos isolados de várias espécies (Nakano et al., 2013) contra diversas linhagens de células cancerígenas, como PC-3 (câncer de próstata), MCF-7 (câncer de mama) e HT-29 (câncer de cólon) (Costa et al., 2013). Os alcaloides (Yun et al., 2021), acetogeninas (Jacobo-Herrera, et al., 2019), terpenos (Greay e Hammer, 2015), flavonoides (Kopustinskiene et al., 2020), cumarinas (Thakur et al., 2015), ciclopeptídeos (Zhang et al., 2021) e saponinas (Man et al., 2010) são compostos que apresentam mecanismos de ação contra células cancerígenas como paralização do ciclo celular, apoptose e autofagia (Yun et al., 2021; Jacobo-Herrera, et al., 2019; Greay e Hammer, 2015; Kopustinskiene et al., 2020; Thakur et al., 2015; Zhang et al., 2021; Man et al., 2010). Tais compostos já foram relatados em espécies de Annona (Rabelo et al., 2021(1), Chiu et al., 2003, Cascaes et al., 2022, Vega et al., 2007, Sosa-Rueda et al., 2022, Fuel et al., 2021, Peña et al., 2022), podendo fazer parte do potencial anticancerígeno de seus extratos. O câncer é um grave problema de saúde pública, sendo uma das principais causas de mortes no mundo (Thun et al., 2010, Santos et al., 2023). Os cânceres de próstata, mama, pulmão e cólon estão entre os mais recorrentes (Thun et al., 2010). O câncer de próstata é o mais comum em homens e por ser uma doença altamente prevalente, tem sido alvo de 12 pesquisas utilizando vários modelos, dentre eles as linhagens celulares, onde uma das mais utilizadas são as células PC-3 (Tai et al., 2011). Neste contexto, o objetivo geral do presente trabalho é explorar a quimiodiversidade de espécies do gênero Annona com foco no potencial citotóxico contra células cancerígenas, visando a bioprospecção de compostos bioativos. Para atender tal objetivo, o presente trabalho foi dividido em dois capítulos, onde o primeiro consiste em uma revisão sistemática, afim de analisar se há relações entre a quimiodiversidade dos diferentes órgãos e a atividade anticancerígena de espécies de Annona; e o segundo tem como objetivo geral avaliar se há quimiodiversidade em órgãos de espécies de Annona capaz de provocar variações na atividade citotóxica contra células cancerígenas, em especial contra câncer de próstata (PC- 3). 140 4. CONCLUSÃO DA TESE Ao se explorar a quimiodiversidade de órgãos vegetais de espécies de Annona com o emprego da revisão sistemática, foi possível concluir que compostos isolados, bem como os extratos gerais, apresentam diferentes resultados frente às diversas linhagens de células cancerígenas. Tendo em vista os testes realizados contra células PC-3, conclui-se que não existe uma relação organo-específica entre a quimiodiversidade das diferentes espécies e sua citotoxicidade, e que a presença de determinados compostos possa contribuir para maior atividade anticancerígena de determinados extratos. A detecção dos compostos que diferenciam os extratos mais ativos dos menos ativos desperta interesse para que novos estudos isolem e avaliem sua citotoxicidade, uma vez que a ação observada no presente estudo foi em função da sinergia dos compostos presentes em cada extrato. 5. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Ahmed, A. L.; Bassem, S. E. M.; Mohamed, Y. H.; Gamila, M. W. Cytotoxic essential oil from Annona sengalensis Pers. leaves. Pharmacognosy Research, 2, 4, 211-4, 2010. DOI:10.4103/0974-8490.69105 Ajaiyeoba, E.; Falade, M.; Ogbole, O.; Okpako, L.; Akinboye, D. In Vivo Antimalarial and Cytotoxic Properties of Annona senegalensis Extract. Afr. J. Trad. CAM, 3, 1, 137 - 141, 2006. ISSN 0189-6016 Akpan, U. M.; Pellegrini, M.; Salifu, A. A.; Obayemi, J. D.; Ezenwafor, T.; Browe, D.; Ani, C. J.; Danyuo, Y.; Dozie-Nwachukwu, S.; Odusanya, O. S.; Freeman, J.; Soboyejo, W. O. In vitro studies of Annona muricata L. extract-loaded electrospun scaffolds for localized treatment of breast cancer. Journal of Biomedical Materials Research, 109, 12, 2041-2056, 2021. https://doi.org/10.1002/jbm.b.34852 https://doi.org/10.1002/jbm.b.34852 141 Al-ghazzawi, A. M.; Anti-cancer activity of new benzyl isoquinoline alkaloid from Saudi plant Annona squamosa. BMC Chemistry 13, 13, 2019. https://doi.org/10.1186/s13065-019- 0536-4 Al-Nemari, R.; Al-Senaidy, A.; Semlali, A.; Ismael, M.; Badjah-Hadj-Ahmed, A. Y.; Bacha, A. B. GC-MS profiling and assessment of antioxidant, antibacterial, and anticancer properties of extracts of Annona squamosa L. leaves. BMC Complementary Medicine and Therapies, 20, 296, 2020. https://doi.org/10.1186/s12906-020-03029-9 Al-Shaya, H. M.; Li, H.; Beg, O. U.; Hamama, A. A.; Witiak, S. M.; Kaseloo, P.; Siddiqui, R. A. Phytochemical profile and antioxidation activity of Annona fruit and its effect on lymphoma cell proliferation. Food Science & Nutrition, 8, 58–68, 2020. https://doi.org/10.1002/fsn3.1228 Alaqeel, N. K.; Almalki, W. H.; Binothman, N.; Aljadani, M.; Al-Dhuayan, I. S.; Alnamshan, M. M.; Almulhim, J.; Alqosaibi, A. I.; Ajmal, M. R.; Alammari, D. M.; Tarique, M. The inhibitory and anticancer properties of Annona squamosa L. seed extracts. Braz J Biol., 13, 82, 2023. doi: 10.1590/1519-6984.268250 Almeida, J. R. G. S.; Araújo, C. S.; Pessoa, C. O.; Costa, M. P.; Pacheco, A. G. M. Atividade antioxidante, citotóxica e antimicrobiana de Annona vepretorum MART. (Annonaceae). Revista brasileira de fruticultura, 36, 1, 258-264, 2014. DOI:10.1590/S0100- 29452014000500030 Almeida, S. P. Frutas nativas do cerrado: caracterização físico-química e fonte potencial de nutrientes. In: Cerrado: ambiente e flora. Planaltina: Embrapa-CPAC, 1998. p. 247-281. Almutairi, B. O.; Mater, A. S.; Abutaha, N.; Almutairi, M. H. In vitro antiproliferative efficacy of Annona muricata seed and fruit extracts on several cancer cell lines. Open Chemistry, 21, 1, 2023. https://doi.org/10.1515/chem-2022-0350 https://doi.org/10.1186/s13065-019-0536-4 https://doi.org/10.1186/s13065-019-0536-4 https://doi.org/10.1186/s12906-020-03029-9 https://doi.org/10.1002/fsn3.1228 https://doi.org/10.1515/chem-2022-0350 142 Ammoury, C.; Younes, M.; El Khoury, M.; Hodroj, M. H.; Haykal, T.; Nasr, P.; Sily, M.; Taleb, R. I.; Sarkis, R.; Khalife, R.; Rizk, S. The pro-apoptotic effect of a Terpene-rich Annona cherimola leaf extract on leukemic cell lines. BMC Complementary and Alternative Medicine, 19, 365, 2019. https://doi.org/10.1186/s12906-019-2768-1 Andrade, E. H. A.; Zoghbe, M. G.; Maia, J. G. S.; Fabricius, H.; Marx, F. Chemical Characterization of the Fruit of Annona squamosa L. Occurring in the Amazon. Journal of food composition and analysis, 14, 227-232, 2001. doi:10.1006/jfca.2000.0968 Anh, H. L. T.; Hien, N. T. T.; Hang, D. T. T.; Ha, T. M.; Nhiem, N. X.; Hien, T. T. T.; Thu, V. K.; Thao, D. T.; Minh, C. V:; Kiem, P. V. Ent-Kaurane Diterpenes from Annona glabra and Their Cytotoxic Activities. Natural Product Communications, 9, 12, 1681-2, 2014. doi:10.1177/1934578x1400901204 Araujo-Padilla, X.; Ramón-Gallegos, E.; Díaz-Cedillo, F.; Silva-Torres, R. Astragalin identification in graviola pericarp indicates a possible participation in the anticancer activity of pericarp crude extracts: In vitro and in silico approaches. Arabian Journal of Chemistry, 15, 4, 103720, 2022. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2022.103720 Araújo, C. S.; Nery, D. A.; Oliveira, A. P.; Oliveira-Júnior, R. G.; Rolim, L. A.; Lopes, N. P.; Silva, M. F. S.; Pessoa, C. O.; Braz-Filho, R.; Dutra, L. M.; Tavares, J. F.; Abreu, L. S.; Silva, M. S.; Almeida, J. R. G. S. New ent-kaurene-type nor-diterpene and other compounds isolated from Annona vepretorum Mart. (Annonaceae). Natural Product Research, 37, 9, 1565-1572, 2023. https://doi.org/10.1080/14786419.2022.2027408 Artanti, A. N.; Astirin, O. P.; Prayito, A.; Fisma, R.; Prihapsara, F. Synergistic Cytotoxicity Effect by Combination Treatment of Polyketide Derivatives from Annona muricata Linn Leaves and Doxorubicin as Potential Anticancer Material on Raji Cell Line. IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng., 333, 012067, 2018. doi:10.1088/1757-899X/333/1/012067 https://doi.org/10.1186/s12906-019-2768-1 https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2022.103720 https://doi.org/10.1080/14786419.2022.2027408 143 Artanti, A. N.; Astirin, O. P.; Prayito, A.; Widiyaningsih, R. F.; Prihapsara, F. Polyketide Derivatives from Annona muricata Linn Leaves as Potencial Anticancer Material by Combination Treatment With Doxorubicin on Hela Cell Line. IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering, 176, 012002, 2017. doi:10.1088/1757-899X/176/1/012002 Awada, N.; Ayoub, A.; Jaber, A.; Ibrahim, F.; Ghotmi, N. E.; Cheble, E. Evaluation of the Anticancer, Anti-Inflammatory, and Antioxidant Properties of Various Extracts of Annona Squamosa L. Pharmaceutical Sciences 29, 3, 2023. DOI:10.34172/PS.2023.5 Barrachina, I.; Royo, I.; Baldoni, H. A.; Chahboune, N.; Suvire, N. D. F.; Zafra-Polo, M. C.; Bermejo, A.; El Aouad, N.; Cabedo, N.; Saez, J.; Tormo, J. R.; Enriz, R. D.; Cortes, D. New antitumoral acetogenin 'Guanacone type' derivatives: isolation and bioactivity. Molecular dynamics simulation of diacetyl-guanacone. Bioorg Med Chem., 1, 15, 13, 4369-81, 2007. doi: 10.1016/j.bmc.2007.04.039 Baussanne, I.; Schwardt, O.; Royer, J.; Pichon, M.; Figadere, B.; Cavé, A. Synthesis of aza- muricatacin: an analogue of the bioactive muricatacin an acetogenin of Annonaceae. Tetrahedron Letters, 38, 13, 2259-2262, 1997. https://doi.org/10.1016/S0040- 4039(97)00292-X Bomfim, L. M.; Menezes, L. R. A.; Rodrigues, A. C. B. C.; Dias, R. B.; Rocha, C. A. G.; Soares, M. B. P.; Neto, A. F. S.; Nascimento, M. P.; Campos, A. F.; Silva, L. C. R. C.; Costa, E. V.; Bezerra, D. P. Antitumour Activity of the Microencapsulation of Annona vepretorum Essential Oil. Basic e Clinical Pharmacology e Toxicology, 118, 3, 171-246, 2016. https://doi.org/10.1111/bcpt.12488 Brito, M. T.; Ferreira, R. C.; Beltrão, D. M.; Moura, A. P. G.; Xavier, A. L.; Pita, J. C. L. R.; Batista, T. M.; Longato, G. B.; Ruiz, A. L. T. G.; Carvalho, J. E.; Medeiros, K. C. P.; Santos, S. G.; Costa, V. C. O.; Tavares, J. F.; Diniz, M. F. F. M.; Sobral, M. V. Antitumor activity and toxicity of volatile oil from the leaves of Annona leptopetala. Revista Brasileira de Farmacognosia, 28, 5, 602-609, 2018. https://doi.org/10.1016/j.bjp.2018.06.009 https://doi.org/10.1016/S0040-4039(97)00292-X https://doi.org/10.1016/S0040-4039(97)00292-X https://doi.org/10.1111/bcpt.12488 https://doi.org/10.1016/j.bjp.2018.06.009 144 Calzada, F.; Merlin-Lucas, V. I.; Valdes, M.; Solares-Pascasio, J. I.; Garcia-Hernandez, N.; Pina-Jimenez, E.; Velazquez, C.; Barbosa, E.; Yepez-Mulia, L.; Ordoñez-Razo, R. M. Secondary metabolites and biological properties of Annona muricata. Revista Brasileira de Farmacognosia, 30, 305–311, 2020. https://doi.org/10.1007/s43450-020-00012-w (1) Calzada, F.; Ramirez-Santos, J.; Valdes, M.; Garcia-Hernandez, N.; Pina-Jiménez, E.; Ordoñez-Razo, R. M. Evaluation of Acute Oral Toxicity, Brine Shrimp Lethality, and Antilymphoma Activity of Geranylgeraniol and Annona macroprophyllata Leaf Extracts. Revista Brasileira de Farmacognosia, 30, 301–304, 2020. https://doi.org/10.1007/s43450- 020-00014-8 (2) Campos, L. M.; Lemos, A. S. O.; Diniz, I. O. M.; Carvalho, L. A.; Silva, T. P.; Dib, P. R. B.; Hottz, E. D.; Chedier, L. M.; Melo, R. C. N.; Fabri, R. L. Antifungal Annona muricata L. (soursop) extract targets the cell envelope of multi-drug resistant Candida albicans. Journal of Ethnopharmacology, 301, 30, 2023. https://doi.org/10.1016/j.jep.2022.115856 Carrillo, M. G.; Callejas, G. M. M.; Zambrano, C. A. C.; Bravo, V. R. Antiproliferative activity of total extracts from Annona squamosa, Petiveria alliacea and Punica granatum on cancer cell lines. Pharmacology Online , 3, 7-18, 2020. ISSN: 1827-8620 Carvalho, N. C. C.; Monteiro, O. S.; Rocha, C. Q.; Longato, G. B.; Smith, R. E.; Silva, J. K. R.; Maia, J. G. S. Phytochemical Analysis of the Fruit Pulp Extracts from Annona crassiflora Mart. and Evaluation of Their Antioxidant and Antiproliferative Activities. Foods, 1, 14, 2079, 2022. https://doi.org/10.3390/foods11142079 Cascaes, M. M.; Carneiro, O. S.; Nascimento, L. D.; Moraes, A. A. B.; Oliveira, M. S.; Cruz, J. N.; Guilhon, G. M. S. P.; Andrade, E. H. A. Essential Oils from Annonaceae Species from Brazil: A Systematic Review of Their Phytochemistry, and Biological Activities. Int. J. Mol. Sci., 22, 12140, 2021. https://doi.org/10.3390/ijms222212140 https://www.sciencedirect.com/journal/journal-of-ethnopharmacology https://www.sciencedirect.com/journal/journal-of-ethnopharmacology https://doi.org/10.1016/j.jep.2022.115856 https://doi.org/10.3390/foods11142079 145 Cascaes, M. M.; Silva, S. G.; Cruz, J. N.; Oliveira, M. S.; Oliveira, J.; Moraes, A. A. B.; Costa, F. A. M.; Costa, K. S.; Nascimento, L. D.; Andrade, E. H. A. First report on the Annona exsucca DC. Essential oil and in silico identification of potential biological targets of its major compounds. Natural Product Research, 36, 15, 4009–4012, 2022. https://doi.org/10.1080/14786419.2021.1893724 Cen-Pacheco, F.; Valerio-Alfaro, G.; Santos-Luna, D.; Fernández, J. J. Sclerin, a New Cytotoxic Cyclononapeptide from Annona scleroderma. Molecules, 24, 554, 2019. https://doi.org/10.3390/molecules24030554 Chamcheu, J. C.; Rady, I.; Chamcheu, R. C. N.; Siddique, A. B.; Bloch, M. B.; Banang Mbeumi, S.; Babatunde, A. S.; Uddin, M. B.; Noubissi, F. K.; Jurutka, P. W.; Liu, Y. Y.; Spiegelman, V. S.; Whitfield, G. K.; El Sayed, K. A. Graviola (Annona muricata) Exerts Anti-Proliferative, Anti-Clonogenic and Pro-Apoptotic Effects in Human Non-Melanoma Skin Cancer UW-BCC1 and A431 Cells In Vitro: Involvement of Hedgehog Signaling. Int. J. Mol. Sci., 19, 1791, 2018. https://doi.org/10.3390/ijms19061791 Chan, W. J.; McLachlan, A. J.; Hanrahan, J. R.; Harnett, J. E. The safety and tolerability of Annona muricata leaf extract: a systematic review. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 72, 1-16, 2020. doi: 10.1111/jphp.13182 Chang, F.; Chen, J.; Chiu, H.; Wu, M.; Wu, Y. Acetogenins from seeds of Annona reticulata. Phytochemistry, 47, 6, 1057-1061, 1998. https://doi.org/10.1016/S0031-9422(98)80072-1 Chang, F.; Chen, J.; Lin, C.; Chiu, H.; Wu, M.; Wu, Y. Bioactive acetogenins from the seeds of Annona atemoya. Phytochemistry, 51, 7, 883-889, 1999. https://doi.org/10.1016/S0031- 9422(99)00142-9 Chang, F.; Wu, Y. Novel Cytotoxic Annonaceous Acetogenins from Annona muricata. J. Nat. Prod., 64, 7, 925–931, 2001. https://doi.org/10.1021/np010035s https://doi.org/10.3390/ijms19061791 146 Chatrou, L. W. The Annonaceae and the Annonaceae project: A brief overview of the state of affairs. Acta Hort., 497, 1999. Chatrou, L. W. The Annonaceae and the Annonaceae project: A brief overview of the state of affairs. Acta Hort., 497, 1999. Chávez, D.; Mata, R. Purpuracenin: a new cytotoxic adjacent bis-tetrahydrofuran annonaceous acetogenin from the seeds of Annona purpurea. Phytochemistry, 50, 5, 823- 828, 1999. https://doi.org/10.1016/S0031-9422(98)00553-6 Chávez, D.; Mata, R. Purpurediolin and Purpurenin, Two New Cytotoxic Adjacent Bis- tetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from the Seeds of Annona purpurea. J. Nat. Prod., 61, 5, 580–584, 1998. https://doi.org/10.1021/np970410+ Chen, C.; Hsieh, T.; Liu, T. Chern, C.; Hsieh, P.; Chen, C. Annoglabayin, a Novel Dimeric Kaurane Diterpenoid, and Apoptosis in Hep G2 Cells of Annomontacin from the Fruits of Annona glabra. J. Nat. Prod., 67, 11, 1942–1946, 2004. https://doi.org/10.1021/np040078j Chen, Y.; Chen, J.; Li, X. Cytotoxic Bistetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from the Seeds of Annona squamosa. J. Nat. Prod., 74, 11, 2477–2481, 2011. https://doi.org/10.1021/np200708q Chen, Y.; Chen, J.; Wang, Y.; Xu, S.; Li, X. Six cytotoxic annonaceous acetogenins from Annona squamosa seeds. Food Chemistry, 135, 3, 960-966, 2012. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.05.041 (1) Chen, Y.; Li, F.; Zhu, X.; Chen, J.; Li, X. Chemical composition and anti-hepatoma effect of Annona squamosa L. pericarp oil. Natural Product Research, 36, 1, 401-404, 2022. https://doi.org/10.1080/14786419.2020.1765346 147 Chen, Y.; Xu, S.; Chen, J.; Wang, Y.; Xu, H.; Fan, N.; Li, X. Anti-tumor activity of Annona squamosa seeds extract containing annonaceous acetogenin compounds. Journal of Ethnopharmacology, 142, 2, 462-466, 2012. https://doi.org/10.1016/j.jep.2012.05.019 (2) Chih, H.; Chiu, H.; Tang, K.; Chang, F.; Wu, Y. Bullatacin, a potent antitumor annonaceous acetogenin, inhibits proliferation of human hepatocarcinoma cell line 2.2.15 by apoptosis induction. Life Sciences, 69, 11, 1321-1331, 2001. https://doi.org/10.1016/S0024- 3205(01)01209-7 Chiu, H.; Chih, T.; Hsian, Y.; Tseng, C.; Wu, M.; Wu, Y. Bullatacin, a potent antitumor Annonaceous acetogenin, induces apoptosis through a reduction of intracellular cAMP and cGMP levels in human hepatoma 2.2.15 cells. Biochemical Pharmacology, 65, 3, 319-327, 2003. https://doi.org/10.1016/S0006-2952(02)01554-X Chuang, P.; Hsieh, P.; Yang, Y.; Hua, K.; Chang, F.; Shiea, J.; Wu, S.; Wu, Y. Cyclopeptides with Anti-inflammatory Activity from Seeds of Annona montana. J. Nat. Prod., 71, 1365– 1370, 2008. doi: 10.1021/np8001282 Colman-Saizarbitoria, T.; Johnson, H. A.; Alali, Hopp, D. C.; Rogers, L. L.; McLaughlin, J. L. Annojahnin from Annona jahnii: a possible precursor of mono-tetrahydrofuran acetogenins. Phytochemistry, 49, 6, 1609-1616, 1998. https://doi.org/10.1016/S0031- 9422(98)00316-1 Colman-Saizarbitoria, T.; Liu, X.; Hopp, D. C.; Johnson, H. A.; Alali, F. Q.; Rogers, L. L.; McLaughlin, J. L. Annodienin and Jahnonacin: New Bioactive Nontetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from the Twigs of Annona Jahnii. Natural Product Letters, 14, 65-75, 1999. https://doi.org/10.1080/10575639908045436 Colom, O. A.; Popich, S.; Bardon, A. Bioactive constituents from Rollinia emarginata (Annonaceae). Natural Product Research, 21, 3, 254-259, 2007. DOI: 10.1080/14786410500462819 148 Coria-Téllez, A. V.; Obledo-Vázquez, E. N.; Padilla-Camberos, E.; González-Ávila, M.; Martínez-Velázquez, M. Bioactivity, nutritional property, and rapid chemical characterization of aqueous extract of Annona muricata leaf from Mexico. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 18, 3, 611-617, 2019. http://dx.doi.org/10.4314/tjpr.v18i3.24 Costa, E. V.; Dutra, L. M.; Salvador, M. J.; Ribeiro, L. H. G.; Gadelha, F. R.; Carvalho, J. E. Chemical composition of the essential oils of Annona pickelii and Annona salzmannii (Annonaceae), and their antitumour and trypanocidal activities. Formerly Natural Product Letters, 27, 997-1001, 2013. https://doi.org/10.1080/14786419.2012.686913 Daddiouaissa, D.; Amid, A.; Kabbashi, N. A.; Elnour, A. A. M.; Epandy, M. A. K. B. M. S. Cytotoxicity effect of ionic liquid-graviola fruit (Annona muricata) extract to human colon cancer (HT29) cell lines. IIUM Engineering Journal, 22, 50–66, 2021. https://doi.org/10.31436/iiumej.v22i2.1687 De-la-Cruz-Chacón, I. Alcaloides bencilisoquinolínicos y su relación órgano-específica durante las primeras fases del desarrollo de Annona diversifolia Safford . Tese de Doutorado, Universidade Nacional Autônoma do México, 2012. De-la-Cruz-Chacón, I.; González-Esquinca, A. R. Liriodenine alkaloid in Annona diversifolia during early development. Nat Prod Res, 26, 42–49, 2012. https://doi.org/10.1080/14786419.2010.533373 De-la-Cruz-Chacón, I.; González-Esquinca, A. R.; Fefer, P. G.; Garcia, L. F. J. Liriodenine, Early Antimicrobial Defence in Annona diversifolia. Zeitschrift für Naturforschung C, 66, 7- 8, 377-384, 2011. https://doi.org/10.1515/znc-2011-7-809 Dutra, L. M.; Bomfim, L. M.; Rocha, S. L. A.; Nepel, A.; Soares, M. B. P.; Barison, A.; Costa, E. V.; Bezerra, D. P. ent-Kaurane diterpenes from the stem bark of Annona vepretorum (Annonaceae) and cytotoxic evaluation. Bioorg Med Chem Lett, 24, 15, 3315- 20, 2014. doi: 10.1016/j.bmcl.2014.06.005 149 Duval, R. A.; Duret, P.; Lewin, G.; Peris, E.; Hocquemiller, R. Semisynthesis and biological activity of aminoacyl triesters of squamocin, an annonaceous acetogenin. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 11, 3773-3781, 2005. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2005.03.029 Fatope, M. O.; Audu, O. T. Bioactive ent-Kaurene Diterpenoids from Annona senegalensis. J. Nat. Prod., 59, 301-303, 1996. doi:10.1021/np9601566 Ferrão, J. E. M. Fruticultura tropical: espécies com frutos comestíveis. Lisboa: Instituto de Investigação Científica Tropical, 1, 624, 1999. Foong, C. P.; Hamid, R. A. Evaluation of anti-inflammatory activities of ethanolic extract of Annona muricata leaves. Rev Bras Farma, 22, 6, 1301-7, 2012. http://dx.doi.org/10.1590/S0102-695X2012005000096 Formagio, A. S. N.; Kassuya, C. A. L.; Neto, F. F.; Volobuff, C. R. F.; Iriguchi, E. K. K.; Vieira, M. C.; Foglio, M. A. The flavonoid content and antiproliferative, hypoglycaemic, anti-inflammatory and free radical scavenging activities of Annona dioica St. Hill. BMC Complement Altern Med, 13, 14, 2013. https://doi.org/10.1186/1472-6882-13-14 (1) Formagio, A. S. N.; Vieira, M. C.; Santos, L. A. C.; Cardoso, C. A. L.; Foglio, M. A.; Carvalho, J. E.; Andrade-Silva, M.; Kassuya, C. A. L. Composition and Evaluation of the Anti-Inflammatory and Anticancer Activities of the Essential Oil from Annona sylvatica A. St.-Hil. J Med Food, 16, 1, 20–25, 2013. doi:10.1089/jmf.2011.0303 (2) Foster, K.; Oyenihi, O.; Rademan, S.; Erhabor, J.; Matsabisa, M.; Barker, J.; Langat, M. K.; Kendal-Smith, A.; Asemota, H; Delgoda, R. Selective cytotoxic and anti-metastatic activity in DU-145 prostate cancer cells induced by Annona muricata L. bark extract and phytochemical, annonacin. BMC Complement Med Ther, 20, 375, 2020. https://doi.org/10.1186/s12906-020-03130-z Frévrier, A.; Ferreira, M. E.; Fournet, A.; Yaluff, G.; Inchausti, A.; Arias, A. R.; Hocquemiller, R.; Waechter, A. Acetogenins and Other Compounds from Rollinia 150 emarginata and Their Antiprotozoal Activities. Planta Medica, 65, 47-49, 1999. doi: 10.1055/s-1999-13961 Fuel, M.; Mesas, C.; Martínez, R.; Ortiz, R.; Quiñonero, F.; Prados, J.; Porres, J. M.; Melguizo, C. Antioxidant and antiproliferative potential of ethanolic extracts from Moringa oleifera, Tropaeolum tuberosum and Annona cherimola in colorrectal cancer cells. Biomedicine & Pharmacotherapy, 143, 112248, 2021. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112248 García-Aguirre, K.K.; Zepeda-Vallejo, L. G.; Ramón-Gallegos, E.; Alvárez-González, I.; Madrigal-Bujaidar, E. Genotoxic and cytotoxic effects produced by acetogenins obtained from Annona cherimolia Mill. Biol Pharm Bull., 31, 12, 2346-9, 2008. doi: 10.1248/bpb.31.2346 Gavamukulya, Y.; Abou-Elella, F.; Wamunyokoli, F.; AEl-Shemy, H. Phytochemical screening, anti-oxidant activity and in vitro anticancer potential of ethanolic and water leaves extracts of Annona muricata (Graviola). Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 7, 1, S355-S363, 2014. https://doi.org/10.1016/S1995-7645(14)60258-3 George, V. C.; Kumar, D. R. N.; Rajkumar, V.; Suresh, P. K.; Kumar, R. A. Quantitative Assessment of the Relative Antineoplastic Potential of the n-butanolic Leaf Extract of Annona Muricata Linn. in Normal and Immortalized Human Cell Lines. Asian Pacific J Cancer Prev, 13, 699-704, 2012. https://doi.org/10.7314/APJCP.2012.13.2.699 González-Esquinca, A. R.; De-La-Cruz-Chacón, I.; Castro-Moreno, M.; Orozco-Castillo, J. A.; Riley-Saldaña, C. A. Alkaloids and acetogenins in Annonaceae development: biological considerations. Rev. Bras. Frutic. 36, 2014. https://doi.org/10.1590/S0100- 29452014000500001 Gomes, F.P. Estatística experimental. 13 ed. Piracicaba: Nobel, 467, 1990. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112248 https://doi.org/10.7314/APJCP.2012.13.2.699 https://doi.org/10.1590/S0100-29452014000500001 https://doi.org/10.1590/S0100-29452014000500001 151 Gomes, I. N. F.; Silva-Oliveira, R. J.; Silva, V. A. O.; Rosa, M. N.; Vital, P. S.; Barbosa, M. C. S.; Santos, F. V.; Junqueira, J. G. M.; Severino, V. G. P.; Oliveira, B. G.; Romão, W.; Reis, R. M.; Ribeiro, R. I. M. A. Annona coriacea Mart. Fractions Promote Cell Cycle Arrest and Inhibit Autophagic Flux in Human Cervical Cancer Cell Lines. Molecules , 24, 3963, 2019. https://doi.org/10.3390/molecules24213963 González-Pedroza, M. G.; Argueta-Figueroa, L.; García-Contreras, R.; Jiménez-Martínez, Y.; Martínez-Martínez, E.; Navarro-Marchal, S. A.; Marchal, J. A.; Morales-Luckie, R. A.; Boulaiz, H. Silver Nanoparticles from Annona muricata Peel and Leaf Extracts as a Potential Potent, Biocompatible and Low Cost Antitumor Tool. Nanomaterials, 11, 1273, 2021. https://doi.org/10.3390/nano11051273 Greay, S. J.; Hammer, K. A. Recent developments in the bioactivity of mono- and diterpenes: anticancer and antimicrobial activity. Phytochem Rev, 14, 1–6, 2015. DOI 10.1007/s11101- 011-9212-6 Grijalva-Verdugo, C.; Rodríguez-Núñez, J. R.; Núñez-Colin, C. A.; Aguirre-Mancilla, C. L.; Montoya-Anaya, D.; Villareal-Fuentes, J. M.; Balois-Morales, R.; Rodríguez-Carrillo, M. G. Total polyphenolics, antioxidants, and cytotoxic activity of infusions from soursop (Annona muricata) leaves from two Mexican regions. Agronomía Colombiana, 40, 2, 300-310, 2022. DOI: 10.15446/agron.colomb.v40n2.102621 Gutiérrez, M. T.; Durán, A. G.; Mejías, F. J. R.; Molinillo, J. M. G.; Megias, D.; Valdivia, M. M.; Macías, F. A. Bio-Guided Isolation of Acetogenins from Annona cherimola Deciduous Leaves: Production of Nanocarriers to Boost the Bioavailability Properties. Molecules, 25, 4861, 2020. https://doi.org/10.3390/molecules25204861 Hadisaputri, Y. E.; Habibah, U.; Abdullah, F. F.; Halimah, E.; Mutakin, M.; Megantara, S.; Abdulah, R.; Diantini, A. Antiproliferation Activity and Apoptotic Mechanism of Soursop (Annona muricata L.) Leaves Extract and Fractions on MCF7 Breast Cancer Cells. Breast Cancer (Dove Med Press), 16, 13, 447-457, 2021. doi: 10.2147/BCTT.S317682 152 Hartmann, T. From waste products to ecochemicals: Fifty years research of plant secondary metabolism. Phytochemistry, 68, 22-24, 2831-2846, 2007. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2007.09.017 Hasan, A. E. Z.; Bermawie, N.; Justiono, H.; Riyanti, E. I.; Hasim, H.; Suhendar, U. Phytochemical Screening and Anti-breastcancer Activities of Annona muricata (L.) Leaf Extracts. Pharmacology Online, 2, 23-30, 2020. ISSN: 18278620 Haykal, T.; Nasr, P.; Hodroj, M. H.; Taleb, R. I.; Sarkis, R.; Moujabber, M. N. E.; Rizk, S. Annona cherimola Seed Extract Activates Extrinsic and Intrinsic Apoptotic Pathways in Leukemic Cells. Toxins, 11, 506, 2019. https://doi.org/10.3390/toxins11090506 Haykal, T.; Younes, M.; El Khoury, M.; Ammoury, C.; Tannous, S.; Hodroj, M. H.; Sarkis, R.; Gasilova, N.; Menin, L.; Rizk, S. The pro-apoptotic properties of a phytonutrient rich infusion of A. cherimola leaf extract on AML cells. Biomed Pharmacother, 140:111592, 2021. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111592 Hernández-Fuentes, G. A.; García-Argáez, A. N.; Campos, A. L. P.; Delgado-Enciso, I.; Muñiz-Valencia, R.; Martínez-Martínez, F. J.; Toninello, A.; Gómez-Sandoval, Z.; Mojica- Sánchez, J. P.; Dalla Via, L.; Parra-Delgado, H. Cytotoxic Acetogenins from the Roots of Annona purpurea. Int. J. Mol. Sci., 20, 1870, 2019. https://doi.org/10.3390/ijms20081870 Hernández, G. L.; Brechú-Franco, A. E.; De-la-Cruz-Chacón, I.; González-Esquinca, A. R. Histochemical detection of acetogenins and storage molecules in the endosperm of Annona macroprophyllata Donn Sm. seeds. Eur J Histochem., 9, 59, 3, 2502, 2015. doi: 10.4081/ejh.2015.2502 Hien, N. T. T.; Nhiem, N. X.; Yen, D. T. H.; Hang, D. T. T.; Tai, B. H.; Quang, T. H.; Anh, H. L. T.; Kiem, P. V.; Minh, C. V.; Kim, E.; Kim, S. H.; Kang, H. K.; Kim, Y. H. Chemical constituents of the Annona glabra fruit and their cytotoxic activity. Pharmaceutical Biology, 53, 11, 1602–1607, 2015. https://doi.org/10.3109/13880209.2014.993042 153 Hopp, D. C.; Alali, F. Q.; Gu, Z.; McLaughlin, J. L. Mono-THF ring annonaceous acetogenins from Annona squamosa. Phytochemistry, 47, 5, 803-809, 1998. https://doi.org/10.1016/0031-9422(80)85046-1 (1) Hopp, D. C.; Alali, F. Q.; Gu, Z.; McLaughlin, J. L. Three new bioactive bis-adjacent THF- ring acetogenins from the bark of Annona squamosa. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 5, 569-575, 1998. https://doi.org/10.1016/S0968-0896(98)00018-2 (2) Hopp, D. C.; Zeng, L.; Gu, Z.; Kozlowski,, J. F.; McLaughlin, J. L. Novel Mono- Tetrahydrofuran Ring Acetogenins, from the Bark of Annona squamosa, Showing Cytotoxic Selectivities for the Human Pancreatic Carcinoma Cell Line, PACA-2. J. Nat. Prod., 60, 6, 581–586, 1997. https://doi.org/10.1021/np9701283 Hopp, D. C.; Zeng, L.; Gu, Z.; McLaughlin, J. L. Squamotacin:  An Annonaceous Acetogenin with Cytotoxic Selectivity for the Human Prostate Tumor Cell Line (PC-3). J. Nat. Prod., 59, 2, 97–99, 1996. https://doi.org/10.1021/np960124i Iacopetta, D.; Fazio, A.; Torre, C. L.; Barbarossa, A.; Ceramella, J.; Francomano, F.; Saturnino, C.; El-Kashef, H.; Alcaro, S.; Sinicropi, M. S. Annona cherimola Mill. Leaf Extracts Affect Melanoma Cells Growth and Progression. Foods, 11(16), 2420, 2022. https://doi.org/10.3390/foods11162420 Jacobo-Herrera, N.; Pérez-Plasencia, C.; Castro-Torres, V. A.; Martínez-Vázquez, M.; González-Esquinca, A. R.; Zentella-Dehesa, A. Selective Acetogenins and Their Potential as Anticancer Agents. Front. Pharmacol., 10, 783, 2019. doi:10.3389/fphar.2019.00783 José, A. R. S.; Pires, M. M.; Freitas, A. L. G. E.; Ribeiro, D. P.; Perez, L. A. A. Atualidades e Perspectivas das Anonáceas no mundo. Rev. Bras. Frutic., 36, 086-093, 2014. https://doi.org/10.1590/S0100-29452014000500010 Joy, B.; Remani, P. Antitumor constituents from Annona squamosa fruit pericarp. Medicinal Chemistry Research, 17, 2, 345-355. 2008. DOI:10.1007/s00044-007-9070-3 https://doi.org/10.1590/S0100-29452014000500010 154 Joy, B.; Remani, P. Antitumor constituents from Annona squamosa fruit pericarp. Medicinal Chemistry Research, 17, 2, 345-355. 2008. DOI:10.1007/s00044-007-9070-3 Justino, A. B.; Florentino, R. M.; França, A.; Filho, A. C. M. L.; Franco, R. R.; Saraiva, A. L.; Fonseca, M. C.; Leite, M. F.; Espindola, F. S. Alkaloid and acetogenin-rich fraction from Annona crassiflora fruit peel inhibits proliferation and migration of human liver cancer HepG2 cells. Plos One ,16, 7, 2021. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0250394 Kariyil, B. J.; Ayyappan, U. P. T.; Gopalakrishnan, A.; George, A. J. Chloroform Fraction of Methanolic Extract of Seeds of Annona muricata Induce S Phase Arrest and ROS Dependent Caspase Activated Mitochondria-Mediated Apoptosis in Triple-Negative Breast Cancer. Anticancer Agents Med Chem, 21, 10, 1250-1265, 2021. doi: 10.2174/1871520620666200918101448 Katritzky, A. R.; Fara, D. C.; Yang, H.; Tamm, K. Quantitative Measures of Solvent Polarity. Chem. Rev., 104, 175−198, 2004. doi: 10.1021/cr020750m Kim, D. H.; Ma, E. S.; Suk, K. D.; Son, J. K.; Lee, J. S.; Woo, M. H. Annomolin and Annocherimolin, New Cytotoxic Annonaceous Acetogenins from Annona cherimolia Seeds. J. Nat. Prod., 64, 4, 502–506, 2001. https://doi.org/10.1021/np000335u Kazman, B. S. M. A.; Harnett, J. E.; Hanrahan, J. R. The Phytochemical Constituents and Pharmacological Activities of Annona atemoya: A Systematic Review. Pharmaceuticals, 13, 269, 2020. doi:10.3390/ph13100269 Kim, G.; Zeng, L.; Alali, F.; Rogers, L. L.; Wu, F.; McLaughlin, J. L.; Sastrodihardjo, S. Two New Mono-Tetrahydrofuran Ring Acetogenins, Annomuricin E and Muricapentocin, from the Leaves of Annona muricata. J. Nat. Prod., 61, 4, 432–436, 1998. https://doi.org/10.1021/np970534m (1) Kim, G.; Zeng, L.; Alali, F.; Rogers, L. L.; Wu, F.; Sastrodihardjo, S.; McLaughlin, J. L. Muricoreacin and murihexocin C, mono-tetrahydrofuran acetogenins, from the leaves of https://doi.org/10.1021/np000335u 155 Annona muricata. Phytochemistry, 49, 2, 565-71, 1998. doi: 10.1016/s0031-9422(98)00172- 1 (2) Kim, J. Y.; Dao, T. T. P.; Song, K.; Park, S. B.; Jang, H.; Park, M. K.; Gan, S. U.; Kim, Y. S. Annona muricata Leaf Extract Triggered Intrinsic Apoptotic Pathway to Attenuate Cancerous Features of Triple Negative Breast Cancer MDA-MB-231 Cells. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 7972916, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/7972916 Ko, G.; Kang, H. R.; Moon, J. Y.; Ediriweera, M. K.; Eum, S.; Bach, T. T.; Cho, S. K. Annona squamosa L. leaves inhibit alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) stimulated melanogenesis via p38 signaling pathway in B16F10 melanoma cells. Journal of Cosmetic Dermatology, 19, 7, 1785-1792, 2020. https://doi.org/10.1111/jocd.13223 Ko, Y.; Wu, T.; Wu, Y.; Chang, F.; Guh, J.; Chuang, L. Annonacin induces cell cycle- dependent growth arrest and apoptosis in estrogen receptor-α-related pathways in MCF-7 cells. Journal of Ethnopharmacology, 137, 3, 1283-1290, 2011.https://doi.org/10.1016/j.jep.2011.07.056 Kopustinskiene, D. M.; Jakstas, V.; Savickas, A.; Bernatoniene, J. Flavonoids as Anticancer Agents. Nutrients, 12, 457, 2020. doi:10.3390/nu12020457 Krinski, D.; Massaroli, A. Nymphicidal effect of vegetal extracts of Annona mucosa and Annona crassiflora (Magnoliales, An- nonaceae) against rice stalk stink bug, Tibraca limbativentris (He- miptera, Pentatomidae). Rev Bras Frutic, 36, 217-24, 2014. http://dx.doi.org/10.1590/S0100-29452014000500026 Kulkarni, B.; Chibber, S.; Jhala, D.; Parmar, N.; Trivedi, K. In vitro antioxidant and anticancer potential of Annona squamosa L. Extracts against breast cancer. International Journal of Experimental Research and Review, 30, 2023. https://doi.org/10.52756/ijerr.2023.v30.024 http://dx.doi.org/10.1590/S0100-29452014000500026 156 Lage, G. A.; Medeiros, F. S.; Furtado, W. L.; Takahashi, J. A.; Filho, J. D. S.; Pimenta, L. P. S. The first report on flavonoid isolation from Annona crassiflora Mart. Nat Prod Res, 28, 11, 808-11, 2014. doi: 10.1080/14786419.2014.885518 Leite, D. O. D.; Nonato, C. F. A.; Camilo, C. J.; Carvalho, N. K. G.; Nobrega, M. G. L. A.; Pereira, R. C.; Costa, J. G. M. Annona Genus: Traditional Uses, Phytochemistry and Biological Activities. Current Pharmaceutical Design, 26, 4056-4091, 2020. DOI:10.2174/1381612826666200325094422 Li, D.; Yu, J.; Zhu, J.; Yu, D.; Luo, X.; Sun, L.; Yang, S. Annonaceous Acetogenins of the Seeds from Annona muricata. Journal of Asian Natural Products Research, 3, 4, 261-276, 2001. https://doi.org/10.1080/10286020108040366 Li, Z.; Gao, J.; Hu, P.; Xiong, J. Anticancer effects of liriodenine on the cell growth and apoptosis of human breast cancer MCF-7 cells through the upregulation of p53 expression. Oncology letters, 14, 1979-1984, 2017. doi: 10.3892/ol.2017.6418 Liaw, C.; Chan, F.; Chen, S.; Wu, C.; Lee, K.; Wu, Y. Novel cytotoxic monotetrahydrofuranic Annonaceous acetogenins from Annona montana. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 15, 4767-4776, 2005. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2005.05.008 Liaw, C.; Chang, F.; Lin, C.; Chou, C.; Chiu, H.; Wu, M.; Wu, Y. New Cytotoxic Monotetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from Annona muricata. J. Nat. Prod.,65, 4, 470–475, 2002. https://doi.org/10.1021/np0105578 Liaw, C.; Chang, F.; Wu, C.; Chen, S.; Bastow, K. F.; Hayashi, K.; Nozaki, H.; Lee, K.; Wu, Y. Nine new cytotoxic monotetrahydrofuranic Annonaceous acetogenins from Annona montana. Planta Med, 70, 10, 948-59, 2004. doi:10.1055/s-2004-832622 (1) Liaw, C.; Chang, F.; Wu, Y.; Wang, H.; Nakanishi, Y.; Bastow, K. F.; Lee, K. Montacin and cis-Montacin, Two New Cytotoxic Monotetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from 157 Annona montana. J. Nat. Prod., 67, 11, 1804–1808, 2004. https://doi.org/10.1021/np030216p (2) Liaw, C.; Yang, Y.; Chen, M.; Chang, F.; Chen, S.; Wu, S.; Wu, Y. Mono-tetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins from Annona squamosa as Cytotoxic Agents and Calcium Ion Chelators. J. Nat. Prod., 71, 5, 764–771, 2008. https://doi.org/10.1021/np0704957 Lima, L. A. R. S.; Alves, M. A. T.; Zani, C. L.; Pimenta, L. P. S.; Boaventura, M. A. D. Antioxidant and cytotoxic potential of fatty acid methyl esters from the seeds of Annona cornifolia A. St.-Hil. (Annonaceae). Food Research International, 48, 2, 873-875, 2012. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2012.07.016 (1) Lima, L. A. R. S.; Alves, T. M. A.; Zani, C. L.; Junior, P. A. S.; Romanha, A. J.; Johann, S.; Cisalpino, P. S.; Pimenta, L. P. S.; Boaventura, M. A. D. In vitro cytotoxic, antifungal, trypanocidal and leishmanicidal activities of acetogenins isolated from Annona cornifolia A. St. -Hil. (Annonaceae). An. Acad. Bras. Ciênc., 86, 2, 2014. https://doi.org/10.1590/0001- 3765201420130048 Lima, L. A. R. S.; Alves, T. M. A.; Zani, C. L.; Pimenta, L. P. S.; Boaventura, M. A. D. Cytotoxic potential of sucrose octaacetate from the ethanol extract of the seeds of Annona cornifolia A. St.-Hil. (annonaceae). Sucrose: Properties, Biosynthesis and Health Implications,143-154, 2013. ISBN: 978-162417984-6 Lima, L. A. R. S.; Lopes, M. T. P.; Cunha, M. M.; Pimenta, L. P. S.; Boaventura, M. A. D. Avaliação da atividade citotóxica das sementes de Annona cornifolia A. St.-Hil. (Annonaceae). Rev. bras. plantas med., 14, 4, 2012. https://doi.org/10.1590/S1516- 05722012000400009 (2) Liu, X.; Alali, F. Q.; Hopp, D.; Rogers, L. L.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. L. Glabracins A and B, two new acetogenins from Annona glabra. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 7, 959-965, 1998. https://doi.org/10.1016/S0968-0896(98)00059-5 (1) 158 Liu, X.; Alali, F. Q.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. L. Glacins A and B:  Two Novel Bioactive Mono-tetrahydrofuran Acetogenins from Annona glabra. J. Nat. Prod., 61, 5, 620–624, 1998. https://doi.org/10.1021/np970563x (2) Liu, X.; Alali, F. Q.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. Two bioactive mono-tetrahydrofuran acetogenins, annoglacins A and B, from Annona glabra. Phytochemistry, 50, 5, 815-821, 1999. https://doi.org/10.1016/S0031-9422(98)00466-X (1) Liu, X.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. Pondaplin: A novel cyclic prenylated phenylpropanoid from Annona glabra. Tetrahedron Letters, 40, 3, 399-402, 1999. https://doi.org/10.1016/S0040-4039(98)02401-0 (2) Liu, X.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. Two Novel Acetogenins, Annoglaxin and 27- Hydroxybullatacin, from Annona glabra. J. Nat. Prod., 62, 6, 848–852, 1999. https://doi.org/10.1021/np980552j (3) Liu, X.; Tian, F.; Zhang, H.; Pilarinou, E.; McLaughlin, J. L. Biologically Active Blumenol A from the Leaves of Annona Glabra. Natural Product Letters, 14, 77-81, 1999. https://doi.org/10.1080/10575639908045437 (4) Liu, Y.; Liu, D.; Wan, W.; Zhang, H. In vitro mitochondria-mediated anticancer and antiproliferative effects of Annona glabra leaf extract against human leukemia cells. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 189, 29-35, 2018. https://doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2018.07.026 López, M. R. H.; Solís, J. C.; Rios, I. C. A.; Ramirez, L. B.; Santerre, A. Selective cytotoxic effect of Annona muricataL. in HCC1954 (HER2+) breast cancer cells. Bol Latinoam Caribe Plant Med Aromat22(5): 689-699, 2023. https://doi.org/10.37360/blacpma.23.22.5.50 https://doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2018.07.026 https://doi.org/10.37360/blacpma.23.22.5.50 159 Ma, C.; Li, Y.; Lu, J.; Wang, M.; Li, X.; Chen, J.; Chen, Y.; Ju, W. Three new cytotoxic annonaceous acetogenins from the seeds of Annona squamosa. Nat Prod Res, 19, 1-5, 2022. doi: 10.1080/14786419.2022.2134362 Ma, C.; Lu, J.; Li, X.; Liu, X.; Chen, J. Eight new cytotoxic annonaceous acetogenins from the seeds of Annona squamosa. Chinese Journal of Natural Medicines, 17, 4, 291-297, 2019. https://doi.org/10.1016/S1875-5364(19)30032-9 Ma, C.; Wang, Q.; Shi, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Li, X.; Chen, Y.; Chen, J. Three new antitumor annonaceous acetogenins from the seeds of Annona squamosa. Natural Product Research, 31, 18, 2017. https://doi.org/10.1080/14786419.2016.1274897 Macuer-Guzmán, J.; Giovagnoli-Vicuña, C.; Bernal, G.; Lobos-González, L.; Fuente-Ortega, E.; Araya-Castillo, M.; Ibáñez, C. Annona cherimola Seed Extracts Trigger an Early Apoptosis Response and Selective Anticlonogenic Activity against the Human Gastric Carcinoma Cell Line SNU-1. Molecules, 28, 6906, 2023.https://doi.org/10.3390/molecules28196906 Man, S.; Gao, W.; Zhang, Y.; Huang, L.; Liu, C. Chemical study and medical application of saponins as anti-cancer agents. Fitoterapia 81, 703–714, 2010. doi:10.1016/j.fitote.2010.06.004 Mannino, G.; Gentile, C.; Porcu, A.; Agliassa, C.; Caradonna, F.; Bertea, C. M. Chemical Profile and Biological Activity of Cherimoya (Annona cherimola Mill.) and Atemoya (Annona atemoya) Leaves. Molecules, 25(11), 2612, 2020. https://doi.org/10.3390/molecules25112612 Martínez-Vázquez, M.; Lozano, D. G. D. C.; Estrada-Reyes, R.; González-Lugo, N. M.; Apan, T. R.; Heinze, G. Bio-guided isolation of the cytotoxic corytenchine and isocoreximine from roots of Annona cherimolia. Fitoterapia, 76, 7–8, 733-736, 2005. https://doi.org/10.1016/j.fitote.2005.08.004 https://doi.org/10.1080/14786419.2016.1274897 160 Mayor, P. N. A.; Bautista-Flores, A.; Arellano, A. A. L. Cytotoxic effect of hydroalcoholic extract of Annona muricata against a human cell line of gastric adenocarcinoma. Journal Vitae School of Pharmaceutical and Food Sciences, 29, 01, 347854, 2022. DOI: 10.17533/udea.vitae.v29n1a348194 Mazahery, A. R. F.; Dator, R. P.; Concepcion, G. P.; Jacinto, S. D. Murihexocin C from the Leaves of Annona squamosa Linn. Induces Apoptosis in Human Colon Carcinoma Col 2 Cell Line. Journal Philippine Agricultural Scientist, 92, 2, 122-132, 2009. ISSN: 00317454 Melo, J. G.; Araújo, T. A. S.; Castro, V. T. N. A.; Cabral, D. L. V.; Rodrigues, M. D.; Nascimento, S. C.; Amorim, E. L. C.; Albuquerque, U. P. Antiproliferative Activity, Antioxidant Capacity and Tannin Content in Plants of Semi-Arid Northeastern Brazil. Molecules, 15, 12, 8534-8542, 2010. https://doi.org/10.3390/molecules15128534 Mendes-Silva, I.; Lopes, J.C.; Silva, L.V.; Bazante, M.L. Annona in Flora e Funga do Brasil. Jardim Botânico do Rio de Janeiro, 2023. (https://floradobrasil.jbrj.gov.br/FB117251) Menezes, L. R. A.; Costa, C. O. D.; Rodrigues, A. C. B. C.; Santo, F. R. E.; Nepel, A.; Dutra, L. M.; Silva, F. M. A.; Soares, M. B. P.; Barison, A.; Costa, E. V.; Bezerra, D. P. Cytotoxic Alkaloids from the Stem of Xylopia laevigata. Molecules, 21, 890, 2016. doi:10.3390/molecules21070890 Merlín-Lucas, V.; Ordoñez-Razo, R. M.; Calzada, F.; Solís, A.; García-Hernández, N.; Barbosa, E.; Valdés, M. Antitumor Potential of Annona muricata Linn. An Edible and Medicinal Plant in Mexico: In Vitro, In Vivo, and Toxicological Studies. Molecules, 26, 7675, 2021. https://doi.org/10.3390/molecules26247675 Miao, Y.; Shi, Y.; Xu, X.; Chen, Y.; Chen, J.; Li, X. Three cytotoxic Annonaceous acetogenins from the seeds of Annona squamosa. Phytochemistry Letters, 16, 92-96, 2016. https://doi.org/10.1016/j.phytol.2016.03.006 (1) https://floradobrasil.jbrj.gov.br/FB117251 161 Miao, Y.; Xu, X.; Yuan, F.; Shi, Y.; Chen, Y.; Chen, J.; Li, X. Four cytotoxic annonaceous acetogenins from the seeds of Annona squamosa. Natural Product Research, 30, 11, 2016. https://doi.org/10.1080/14786419.2015.1055490 (2) Mimi, C. O.; De-la-Cruz-Chacón, I.; Sousa, M. C. Vieira, M. A. R.; Marques, M. O. M.; Ferreira, G.; Boaro, C. S. F. Chemophenetics as a Tool for Distinguishing Morphotypes of Annona emarginata (Schltdl.) H. Rainer. Chemistry & Biodiversity, 18, 10, 2021. https://doi.org/10.1002/cbdv.202100544 Moghadamtousi, S. Z.; Karimian, H.; Rouhollahi, E.; Paydar, M.; Fadaeinasab, M.; Kadir, H. A. Annona muricata leaves induce G₁ cell cycle arrest and apoptosis through mitochondria-mediated pathway in human HCT-116 and HT-29 colon cancer cells. J Ethnopharmacol, 28, 156:277-89, 2014. doi: 10.1016/j.jep.2014.08.011 Moghadamtousi, S. Z.; Rouhollahi, E.; Karimian, H.; Fadaeinasab. M.; Firoozinia, M.; Abdulla, M. A.; Kadir, H. A. The Chemopotential Effect of Annona muricata Leaves against Azoxymethane-Induced Colonic Aberrant Crypt Foci in Rats and the Apoptotic Effect of Acetogenin Annomuricin E in HT-29 Cells: A Bioassay-Guided Approach. Plos One, 10, 4, 0122288, 2015. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122288 Monks, A.; Scudiero, D.; Skehan, P.; Shoemaker, R.; Paull, K.; Vistica, D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Vaigro-Wolff, A. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst., 5, 83, 11, 757- 66, 1991. doi: 10.1093/jnci/83.11.757 Nakano, D.; Ishitsuka, K.; Kamikawa, M.; Matsuda, M.; Tsuchihashi, R.; Okawa, M.; Okabe, H.; Tamura, K.; Kinjo, J. Screening of promising chemotherapeutic candidates from plants against human adult T-cell leukemia/lymphoma (III). J Nat Med., 67, 4, 894-903, 2013. doi: 10.1007/s11418-013-0747-2 162 Neto, J. E. B.; Pio, R.; Bueno, S. C. S.; Bastos, D. C.; Filho, J. A. S. Enraizamento de estacas dos porta-enxertos Araticum-de-Terra-Fria ( Rollinia sp.) e Araticum-Mirim ( Rollinia emarginata Schltdl.) para anonáceas. Cienc. Agrotecnol., 30 , 1077 – 1082, 2006. https://doi.org/10.1590/S1413-70542006000600005 Nugraha, A. S.; Haritakun, R.; Lambert, J. M.; Dillon, C. T.; Keller, P. A. Alkaloids from the root of Indonesian Annona muricata L. Natural Product Research, 35, 3, 481-489, 2021. https://doi.org/10.1080/14786419.2019.1638380 Oliveira, I. V. M.; Andrade, R. A.; Martins, A. B. G. Influência da temperatura na germinação de sementes de Annona montana. Rev. Bras. Frutic., 27, 2, 2005. https://doi.org/10.1590/S0100-29452005000200041 Page, M. J.; McKenzie, J. E.; Bossuyt, P. M.; Boutron, I.; Hoffmann, T. C.; Mulrow, C. D.; The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ; 372, 71. doi: 10.1136/bmj.n71 Parra, J.; Ford, C.; Murillo, R. Phytochemical Study of Endemic Costa Rican Annonaceae Species Annona pittieri and Cymbopetalum costaricense. J. Chil. Chem. Soc., 66, 1, 2021. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-97072021000105047 Peña-Hidalgo, M.; Furtado, L.C.; Costa-Lotufo, L. V.; Ferreira, M. J. P.; Santos, D. Y. A. C. Alkaloids from the leaves of Annona crassiflora and their cytotoxic activity. Revista Brasileira de Farmacognosia, 31, 2, 244-248, 2021. https://doi.org/10.1007/s43450-021- 00147-4 Peña, A. G.; Alvarez, M. R.; Delica, K.; Moreno, P. G.; Abogado, R.; Grijaldo, S. J.; Salac, E. L.; Deniega, F. M.; Basingan, M.; Ravidas, C. M.; Heralde, F.; Completo, G. C.; Padolina, I.; Nacario, R. Antioxidant and anticancer activities of Annona muricata L. and Antidesma bunius L. leaves, and molecular networking analysis using LC-MS/MS metabolomics. South African Journal of Botany, 151, 559-566, 2022. https://doi.org/10.1016/j.sajb.2022.06.019 https://doi.org/10.1590/S0100-29452005000200041 https://doi.org/10.1016/j.sajb.2022.06.019 163 Pereira, I. S. P.; Vega, M. R. G.; Carneiro, L. U.; Marinho, B. G.; Avonto, C.; Chittiboyina, A.; Ali, Z.; Khan, I.; Silva, M. B.; Kanashiro, M. M. Phytochemical and biological studies on Annona dolabripetala Raddi (Annonaceae). Biochemical Systematics and Ecology 110, 104680, 2023. https://doi.org/10.1016/j.bse.2023.104680 Pereira, M. C. T.; Nietzsche, S.; Costa, M. R.; Crane, J. H.; Corsato, C. D. A.; Mizobutsi, E. H. Relatório Agrícola, Belo Horizonte, 32, 264, 2011. Periyasamy, L.; Muruganantham, B.; Deivasigamani, M.; Lakshmanan, H.; Muthusami, S. Acetogenin Extracted from Annona muricata Prevented the Actions of EGF in PA-1 Ovarian Cancer Cells. Protein Pept Lett., 28, 3, 304-314, 2021. doi: 10.2174/0929866527666200916141730 Pezzani, R.; Salehi, B.; Vitalini, S.; Iriti, M.; Zuñiga, F.A.; Sharifi-Rad, J.; Martorell, M.; Martins, N. Synergistic Effects of Plant Derivatives and Conventional Chemotherapeutic Agents: An Update on the Cancer Perspective. Medicina, 55, 110, 2019. https://doi.org/10.3390/medicina55040110 Pieme, C. A.; Kumar, S. G.; Dongmo, M. S.; Moukette, B. M.; Boyoum, F. F.; Ngogang, J. Y.; Saxena, A. K. Antiproliferative activity and induction of apoptosis by Annona muricata (Annonaceae) extract on human cancer cells. BMC Complementary and Alternative Medicine, 14, 516, 2014. https://doi.org/10.1186/1472-6882-14-516 Popenoe, W. Os Frutos Anonáceos: A Cherimóia. In: Manual de frutas tropicais e subtropicais. Nova York: Hafner, pp. 161-189, 1974. Prado, L. G.; Arruda, H. S.; Araujo, N. M. P.; Braga, L. E. O.; Banzato, T. P.; Pereira, G. A.; Figueiredo, M. C.; Ruiz, A. L. T. G.; Eberlin, M. N.; Carvalho, J. E.; Vendramini-Costa, D. B.; Pastore, G. M. Antioxidant, antiproliferative and healing properties of araticum (Annona crassiflora Mart.) peel and seed. Food Research International, 133, 109168, 2020. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2020.109168 https://doi.org/10.3390/medicina55040110 164 Prasad, S. K.; Veeresh, P. M.; Ramesh, P. S.; Natraj, S. M.; Madhunapantula, S. V.; Devegowda, D. Phytochemical fractions from Annona muricata seeds and fruit pulp inhibited the growth of breast cancer cells through cell cycle arrest at G0/G1 phase. J Cancer Res Ther, 16, 6, 1235-1249, 2020. doi: 10.4103/jcrt.JCRT_494_19 Queiroz, E. F.; Roblot, F.; Cavé, A.; Hocquemiller, R.; Serani, L.; Laprévote, O.; Paulo, M. Q. A new bistetrahydrofuran acetogenin from the roots of Annona salzmanii. J Nat Prod., 62, 5, 710-3, 1999. doi: 10.1021/np980482g (1) Queiroz, E. F.; Roblot, F.; Cavé, A.; Hocquemiller, R.; Serani, L.; Laprévote, O. A New Monotetrahydrofuran Acetogenin From the Roots of Annona spinescens. Natural Product Letters, 13, 1, 21-28, 1999. DOI: 10.1080/10575639908048486 (2) Queiroz, E. F.; Roblot, F.; Figadere, B.; Laurens, A.; Duret, P.; Hocquemiller, R.; Cavé, A. Three New Bistetrahydrofuran Acetogenins from the Seeds of Annona spinescens. J. Nat. Prod., 61, 34-39, 1998. doi:10.1021/np9703252 Rabêlo, S. V.; Araújo, E. C. C.; Costa, E. V.; Braz-Filho, R.; Barison, A.; Santos, M. F. C.; Oliveira, G. G.; Tomaz, J. C.; Rolim, L. A.; Lopes, N. P.; Silva, M. F. S.; Moraes, M. O.; Pessoa, C. Ó.; El Aouad, N.; Almeida, J. R. G. S. A new N-oxide benzylisoquinoline alkaloid isolated from the leaves of atemoya (Annona cherimola × Annona squamosa). Zeitschrift für Naturforschung B, 76, 6-7, 375-383, 2021. https://doi.org/10.1515/znb-2020-0187 (1) Rabêlo, S. V.; Oliveira, F. G. S.; Lira, M. M. C.; Dutra, L. M.; Sartoratto, A.; Duarte, M. C. T.; Luciano, M. C. S.; Silva, M. F. S.; Pessoa, C. Ó. Non-Polar Chemical Constituents of Atemoya and Evaluation of the Cytotoxic and Antimicrobial Activity. Phyton-International Journal of Experimental Botany, 90(3), 921-931, 2021. https://doi.org/10.32604/phyton.2021.013305 (2) Rahman, H. S. A.; Wan-Ibrahim, W. S.; Ismail, N.; Ismail, T. N. N. T.; Mohd-Salleh, S. F.; Wong, M. P.; Samad, M. R. A.; Hashim, M. N. M. Phytocompounds of Anonna muricata 165 leaves extract and cytotoxic effects on breast cancer cells. Asian Pac J Trop Med, 11, 659- 665, 2018. DOI: 10.4103/1995-7645.248337 Rainer, H. Monographic studies in the genus Annona L. (Annonaceae): Inclusion of the genus Rollinia A.St.-Hil. Annalen Des Naturhistorischen Museums in Wien. Serie B Für Botanik Und Zoologie, 108, 191–205, 2006. Rieser, M. J.; Gu, Z.; Fang, X.; Zeng, L.; Wood, K. V.; McLaughlin, J. L. Five Novel Mono- tetrahydrofuran Ring Acetogenins from the Seeds of Annona muricata. J. Nat. Prod., 59, 2, 100–108, 1996. https://doi.org/10.1021/np960037q Rosa, M. N.; Silva, L. R. V.; Longato, G. B.; Evangelista, A. F.; Gomes, I. N. F.; Alves, A. L. V.; Oliveira, B. G.; Pinto, F. E.; Romão, W.; Rezende, A. R.; Araújo, A. A. C.; Oliveira, L. S. F. M.; Souza, A. A. M.; Oliveira, S. C.; Ribeiro, R. I. M. A.; Silva, V. A. O.; Reis, R. M. Bioprospecting of Natural Compounds from Brazilian Cerrado Biome Plants in Human Cervical Cancer Cell Lines. Int. J. Mol. Sci., 22, 3383, 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22073383 Rosdi, M. N. M.; Daud, N. N. N. N. M.; Zulkifli, R. M.; Ya'akob, H. Annona muricata Linn leaves extract cytotoxicity effect on Capan-1 cells. J App Pharm Sci, 5, 05, 045-048, 2015. DOI: 10.7324/JAPS.2015.50508 Sabapati, M.; Palei, N. N.; Kumar, A.; Molakpogu, R. B. Solid lipid nanoparticles of Annona muricata fruit extract: formulation, optimization and in vitro cytotoxicity studies. Drug Development and Industrial Pharmacy, 45, 4, 577–586, 2019. https://doi.org/10.1080/03639045.2019.1569027 Salac, E. L. O.; Alvarez, M. R.; Gaurana, R. S.; Grijaldo, S. J. B.; Serrano, L. M.; Juan, F.; Abogado, R.; Padolina, I.; Deniega, F. M.; Delica, K.; Fernandez, K.; Lebrilla, C. B.; Manalo, M. N.; Heralde III, F. M.; Completo, G. C. J.; Nacario, R. C. Biological Assay-Guided Fractionation and Mass Spectrometry-Based Metabolite Profiling of Annona muricata L. 166 Cytotoxic Compounds against Lung Cancer A549 Cell Line. Plants, 11, 2380, 2022. https://doi.org/10.3390/plants11182380 Salempa, P.; Dini, I.; Taba, P.; Ilyas, A. 17,18-dihydroxy Montecristin Compound from the Stem Bark of the Soursop (Annona muricata Linn.). International Journal on Advanced Science, Engineering and Information Technology, 8, 6, 2714-2720, 2018. DOI:10.18517/ijaseit.8.6.6262 Salsabila, I. A.; Nugraheni, N.; Ahlina, F. N.; Haryanti, S.; Meiyantoa, E. Synergistic Cotreatment Potential of Soursop (Annona muricata L.) Leaves Extract with Doxorubicin on 4T1 Cells with Antisenescence and Anti-reactive-oxygen-species Properties. Iran J Pharm Res., 20, 2, 57–67, 2021. doi:10.22037/ijpr.2020.112485.13788 Santos, L. P.; Boaventura, M. A. D.; Sun, N. J.; Cassady, J. M.; Oliveira, A. B. Araticulin, a bis-tetrahydrofuran polyketide from Annona crassiflora seeds. Phytochemistry, 42, 3, 705- 707, 1996. https://doi.org/10.1016/0031-9422(95)00844-6 Santos, M. O.; Lima, F. C. S.; Martins, L. F. L.; Oliveira, J. F. P.; Almeida, L. M.; Cancela, M. C. Estimativa de Incidência de Câncer no Brasil, 2023-2025. Revista Brasileira de Cancerologia, 69, 1, e-213700, 2023. https://doi.org/10.32635/2176- 9745.RBC.2023v69n1.3700 Schlie-Guzmán, M. A.; García-Carrancá, A.; González-Esquinca, A. R. In Vitro and In Vivo Antiproliferative Activity of Laherradurin and Cherimolin-2 of Annona diversifolia Saff. Phytother. Res., 23, 1128–1133, 2009. DOI:10.1002/ptr.2760 Shehata, M. G.; Abu-Serie, M. M.; El-Aziz, N. M. A.; El-Sohaimy, S. A. Nutritional, phytochemical, and in vitro anticancer potential of sugar apple (Annona squamosa) fruits. Sci Rep, 11, 6224, 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85772-8 167 Silva, E. L. M.; Roblot, F.; Mahuteau, J.; Cavé, A. Coriadienin, the First Annonaceous Acetogenin with Two Double Bonds Isolated from Annona coriaceae. J. Nat. Prod., 59, 5, 528–530, 1996. https://doi.org/10.1021/np960079e Silva, K. D. R. R.; Sirasa, M. S. F. Antioxidant properties of selected fruit cultivars grown in Sri Lanka. Food Chem, 238, 203-8, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2016.08.102 Silva, M. G.; Oliveira, A. P.; Araújo, C. S.; Lavor, E. M.; Silva, J. C.; Mendes, R. L.; Pessoa, C. O.; Costa, M. P.; Almeida, J. R. G. Phytochemical screening, cytotoxicity and acute toxicity of Annona vepretorum Mart (Annonaceae) leaf extracts. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 16, 3, 597-604, 2017. DOI: 10.4314/tjpr.v16i3.14 Silva, R. M.; Silva, I. M. M.; Estevinho, M. M.; Estevinho, L. M. Anti-bacterial activity of Annona muricata Linnaeus extracts: a systematic review. Food Sci. Technol, 42, 2022. https://doi.org/10.1590/fst.13021 Silva, V. A. O.; Alves, A. L. V.; Rosa, M. N.; Silva, L. R. V.; Melendez, M. E.; Cury, F. P.; Gomes, I. N. F.; Tansini, A.; Longato, G. B.; Martinho, O.; Oliveira, B. G.; Pinto, F. E.; Romão, W.; Ribeiro, R. I. M. A.; Reis, R. M. Hexane partition from Annona crassiflora Mart. promotes cytotoxity and apoptosis on human cervical cancer cell lines. Invest New Drugs 37, 602–615, 2019. https://doi.org/10.1007/s10637-018-0657-y Silva, V. A. O.; Alves, A. L. V.; Rosa, M. N.; Silva, L. R. V.; Melendez, M. E.; Cury, F. P.; Gomes, I. N. F.; Tansini, A.; Longato, G. B.; Martinho, O.; Oliveira, B. G.; Pinto, F. E.; Romão, W.; Ribeiro, R. I. M. A.; Reis, R. M. Hexane partition from Annona crassiflora Mart. promotes cytotoxity and apoptosis on human cervical cancer cell lines. Invest New Drugs 37, 602–615, 2019. https://doi.org/10.1007/s10637-018-0657-y Singh, B.; Sharma, R. A. Plant terpenes: defense responses, phylogenetic analysis, regulation and clinical applications. Biotech, 5, 129–151, 2015. https://doi.org/10.1007/s13205-014- 0220-2 https://doi.org/10.1590/fst.13021 168 Skehan, P.; Storeng, R.; Scudiero, D.; Monks, A.; McMahon, J.; Vistica, D.; Warren, J. T.; Bokesch, H.; Kenney, S.; Boyd, M. R. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer- drug screening. J Natl Cancer Inst., 4, 82, 13, 1107-12, 1990. doi: 10.1093/jnci/82.13.1107 Soleman, D. M.; Eldahshan, O. A.; Ibrahim, M. H.; Ogaly, H. A.; Galal, H. M.; Batiha, G. E. S.; Elkousy, R. H. GC/MS Analysis, Cytotoxicity, and Antiviral Activities of Annona glabra Hexane Extract Supported by In Silico Study. Molecules, 28, 1628, 2023. https://doi.org/10.3390/molecules28041628 Sosa-Rueda, J.; Domínguez-Meléndez, V.; Ortiz-Celiseo, A.; López-Fentanes, F. C.; Cuadrado, C.; Fernández, J. J.; Daranas, A. H.; Cen-Pacheco, F. Squamins C–F, four cyclopeptides from the seeds of Annona globiflora. Phytochemistry, 194, 112839, 2022. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2021.112839 Sousa, L.R.; Oliveira, A.G.S.; Arantes, A.; Junqueira, J.G.M.; Alexandre, G.P.; Severino, V.G.P.; Reis, R.M.; Kim, B.; Ribeiro, R.I.M.A. Acetogenins-Rich Fractions of Annona coriacea Suppress Human Glioblastoma Viability and Migration by Regulating Necroptosis and MMP-2 Activity In Vitro. Molecules, 28, 3809, 2023. https://doi.org/10.3390/molecules28093809 Sousa, M. C.; Bronzatto, A. C.; González-Esquinca, A. R.; Campos, F. G.; Dalanhol, S. J.; Boaro, C. S. F.; Martins, A. L.; Almeida, J. R. G. S.; Costa, E. V.; De-la-Cruz-Chacón, I.; Ferreira, G. The production of alkaloids in Annona cacans seedlings is affected by the application of GA4+7+6-bezyladenine. Biochem Syst Ecol, 84, 47–51, 2019. https:// doi.org/10.1016/j.bse.2019.03.007 Suffredini, I. B.; Paciencia, M. L. B.; Frana, S. A.; Varella, A. D.; Younes, R. N. In vitro breast cancer cell lethality of Brazilian plant extracts. Pharmazie, 62, 10, 1, 798-800, 2007. https://doi.org/10.1691/ph.2007.10.6767 https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2021.112839 https://doi.org/10.3390/molecules28093809 169 Sun, S.; Liu, J.; Kadouh, H.; Sun, X.; Zhou, K. Three new anti-proliferative Annonaceous acetogenins with mono-tetrahydrofuran ring from graviola fruit (Annona muricata). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24, 12, 2773-2776, 2014. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.03.099 Sun, S.; Liu, J.; Sun, X.; Zhu, W.; Yang, F.; Felczak, L.; Dou, P.; Zhou, K. Novel Annonaceous acetogenins from Graviola (Annona muricata) fruits with strong anti- proliferative activity. Tetrahedron Lett, 10, 58, 19, 1895-1899, 2017. doi: 10.1016/j.tetlet.2017.04.016 Sun, S.; Liu, J.; Zhou, N.; Zhu, W.; Dou, P.; Zhou, K. Isolation of three new annonaceous acetogenins from Graviola fruit (Annona muricata) and their anti-proliferation on human prostate cancer cell PC-3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26, 17, 1 4382-4385, 2016. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.06.038 Suresh, H. M.; Shivakumar, B.; Hemalatha, K.; Heroor, S. S.; Hugar, D. S.; Rao, K. R. S. S. In vitro antiproliferativeactivity of Annona reticulata roots on human cancer cell lines. Pharmacognosy Res., 3, 1, 9-12, 2011. doi: 10.4103/0974-8490.79109 Swantara, M. D.; Rita, W. S.; Dira, M. A.; Agustina, K. K. Cervical anticancer activities of Annona squamosa Linn. leaf isolate. Veterinary World, 15, 1, 124-131, 2022. doi.org/10.14202/vetworld.2022.124-131 Swantara, M. D.; Rita, W. S.; Dira, M. A.; Agustina, K. K. Effect of the Methanol Extract of Annona squamosa Linn Leaf on Cervical Cancer. International Journal of Veterinary Science, 12, 3, 295-301, 2023. https://doi.org/10.47278/journal.ijvs/2022.187 Tai, S.; Sun, Y.; Squires, J. M.; Zhang, H.; Oh, W. K.; Liang, C.; Huang, J. PC3 Is a Cell Line Characteristic of Prostatic Small Cell Carcinoma. The Prostate, 71, 15, 1668-1679, 2011. https://doi.org/10.1002/pros.21383 170 Takahashi, S.; Takahashi, R.; Hongo, Y.; Koshino, H.; Yamaguchi, K.; Miyagi, T. Synthesis of All Possible Isomers Corresponding to the Proposed Structure of Montanacin E, and Their Antitumor Activity. J. Org. Chem., 74, 16, 6382–6385, 2009. https://doi.org/10.1021/jo901150h Telles, M. P. C.; Valva, F. D.; Bandeira, L. F.; Coelho, A. S. G. Caracterização genética de populações naturais de araticunzeiro (Annona crassiflora Mart. - Annonaceae) no Estado de Goiás. Braz. J. Bot., 26, 1, 2003. https://doi.org/10.1590/S0100-84042003000100013 Thakur, A.; Singla, R.; Jaitak, V. Coumarins as anticancer agents: A review on synthetic strategies, mechanism of action and SAR studies. European Journal of Medicinal Chemistry, 101, 476 - 495, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.07.010 Thun, M. J.; DeLancey, J. O.; Center, M. M.; Jemal, A.; Ward, E. M. The global burden of cancer: priorities for prevention. Carcinogenesis, 31, 1, 100–110, 2010. doi:10.1093/carcin/bgp263 Tormo, J. R.; Royo, I.; Gallardo, T.; Zafra-Polo, M. C.; Hernandez, P.; Cortes, D.; Pelaez, F. In Vitro Antitumor Structure–Activity Relationships of threo/trans/threo mono- Tetrahydrofuranic Acetogenins: Correlations With Their Inhibition of Mitochondrial Complex I. Oncology Research, 14, 147–154, 2003. https://doi.org/10.3727/000000003771013099 Valdez-Guerrero, D. Y.; Esparza-González, S. C.; Morlett-Chávez, J. A.; Nery-Flores, S. D.; Flores-Gallegos, A. C.; Ascacio-Valdés, J. A.; Rodríguez-Herrera, R. Isolation of Polyphenols from Soursop (Annona muricata L.) Leaves Using Green Chemistry Techniques and their Anticancer Effect. Brazilian Archives of Biology and Technology, 64, 10167, 2021. https://doi.org/10.1590/1678-4324-2021200163 Vega, M. R. G.; Esteves-Souza, A.; Vieira, I. J. C.; Mathias, L.; Braz-Filho, R.; Echevarria, A. Flavonoids from Annona dioica leaves and their effects in Ehrlich carcinoma cells, DNA- https://doi.org/10.1590/S0100-84042003000100013 171 topoisomerase I and II. J. Braz. Chem. Soc., 18, 8, 2007. https://doi.org/10.1590/S0103- 50532007000800016 Veisaga, M.; Ahumada, M.; Soriano, S.; Zhang, W.; Leung, I.; Barnum, R.; Barbieri, M. A. Anti-proliferative effect of Annona extracts on breast cancer cells. BIOCELL, 47(8), 1835– 1852, 2023. https://doi.org/10.32604/biocell.2023.029076 Verma, A. K.; Singh, S. Phytochemical analysis and in vitro cytostatic potential of ethnopharmacological important medicinal plants. Toxicology Reports, 7, 443-452, 2020. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2020.02.016 Vinche, A. D. L.; De-la-Cruz-Chacón, I.; González-Esquinca, A. R.; Silva, J. F.; Ferreira, G.; Santos, D. C.; Garces, H. G.; Oliveira, D. V. M.; Marçon, C.; Cavalcante, R. S.; Mendes, R. P. Antifungal activity of liriodenine on agentes of systemic mycoses, with emphasis on the genus Paracoccidioides. J Venom Anim Toxins incl Trop Dis., 26, 2020. https://doi.org/10.1590/1678-9199- JVATITD-2020-0023 Volobuff, C. R. F.; Pederiva, M. M. C.; Benites, R. S. R.; Lima, C. J.; Argandoña, E. J. S.; Cardoso, C. A. L.; Pereira, Z. V.; Ruiz, A. L. T. G.; Foglio, M. A.; Carvalho, J. E.; Formagio, A. S. N. Bioguided Fractionation, and Antioxidant, Antiproliferative, and Anti-Inflammatory Activity of Annona cacans Warm. Journal of Medicinal Food, 22, 10, 1078–1086, 2019. https://doi.org/10.1089/jmf.2018.0198 Wang, L. Q.; Li, Y.; Min, B. S.; Nakamura, N.; Qin, G. W.; Li, C. J.; Hattori, M. Cytotoxic mono-tetrahydrofuran ring acetogenins from leaves of Annona montana. Planta Med., 67, 9, 847-52, 2001. doi:10.1055/s-2001-18847 Wang, L.; Min, B.; Li, Y.; Nakamura, N.; Qin, G.; Li, C.; Hattori, M. Annonaceous acetogenins from the Leaves of Annona montana. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10, 3, 561-565, 2002. https://doi.org/10.1016/S0968-0896(01)00303-0 https://doi.org/10.1590/S0103-50532007000800016 https://doi.org/10.1590/S0103-50532007000800016 https://doi.org/10.32604/biocell.2023.029076 172 Wélé, A.; Zhang, Y.; Brouard, J.; Pousset, J.; Bodo, B. Two cyclopeptides from the seeds of Annona cherimola. Phytochemistry, 66, 19, 2376-2380, 2005. https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2005.06.011 Wélé, A.; Zhang, Y.; Ndoye, I.; Brouard, J.; Pousset, J.; Bodo, B. A Cytotoxic Cyclic Heptapeptide from the Seeds of Annona cherimola. J. Nat. Prod., 67, 9, 1577–1579, 2004. https://doi.org/10.1021/np040068i WFO (2024): World Flora Online. Published on the Internet; http://www.worldfloraonline.org. Accessed on: 16 Apr 2024' Wink, M. Introduction: Biochemistry, Physiology and Ecological Functions of Secondary Metabolites. Annual Plant Reviews Volume 40: Biochemistry of Plant Secondary Metabolism. https://doi.org/10.1002/9781444320503.ch1 Woo, M.; Chung, S.; Kim, D. cis-Annonacin and (2,4)-cis-andtrans-isoannonacins: Cytotoxic monotetrahydrofuran annonaceous acetogenins from the seeds of Annona cherimolia. Archives of Pharmacal Research, 22, 524–528, 1999. doi:10.1007/BF02979164 (1) Woo, M.; Kim, D.; Fotopoulos, S. S.; McLaughlin, J. L. Annocherin and (2,4)-cis- and trans- Annocherinones, Monotetrahydrofuran Annonaceous Acetogenins with a C-7 Carbonyl Group from Annona cherimolia Seeds. J. Nat. Prod., 62, 9, 1250–1255, 1999. https://doi.org/10.1021/np990135m (2) Wu, T.; Yang, I.; Tsai, Y.; Wang, J.; Shiurba, R.; Hsieh, T.; Chang, F.; Chang, W. Isodesacetiluvaricina, uma acetogenina anonácea, inibe especificamente a expressão gênica da ciclooxigenase-2. J. Nat. Prod., 75 , 4 , 572–576, 2012. https://doi.org/10.1021/np200719r Wu, Y. C.; Chang, G. Y.; Ko, F. N.; Teng, C. M. Bioactive constitutents from the stems of Annona montana. Planta Med, 6, 2, 146-149, 1995. DOI: 10.1055/s-2006-958035 https://doi.org/10.1021/np200719r 173 Yang, C.; Gundala, S. R.; Mukkavilli, R.; Vangala, S.; Reid, M. D.; Aneja, R. Synergistic interactions among flavonoids and acetogenins in Graviola (Annona muricata) leaves confer protection against prostate cancer. Carcinogenesis, 36, 6, 656–665, 2015. https://doi.org/10.1093/carcin/bgv046 (1) Yang, H.; Li, X.; Zhang, N.; Chen, J.; Wang, M. Two new cytotoxic acetogenins from Annona squamosa. Journal of Asian Natural Products Research , 11, 3, 250-256, 2009. https://doi.org/10.1080/10286020802682916 Yang, R.; Li, W.; Hu, W.; Huang, W.; Zhu, C.; Yu, J.; Zhao, X.; Cai, D.; Gao, N. Anticancer Effect of Total Annonaceous Acetogenins on Hepatocarcinoma. Chin J Integr Med, 21, 9, 682-688, 2015. https://doi.org/10.1007/s11655-014-1845-z (2) Yap, C. V.; Subramaniam, K. S.; Khor, S. W.; Chung, I. Annonacin Exerts Antitumor Activity through Induction of Apoptosis and Extracellular Signal-regulated Kinase Inhibition. Pharmacognosy Res., 9, 4, 378-383, 2017. doi: 10.4103/pr.pr_19_17 Yiallouris, A.; Patrikios, I.; Johnson, E. O.; Sereti, E.; Dimas, K.; Ford, C.; Fedosova, N. U.; Graier, W. F.; Sokratous, K.; Kyriakou, K.; Stephanou, A. Annonacin promotes selective cancer cell death via NKA-dependent and SERCA-dependent pathways. Cell Death Dis, 9, 764, 2018. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0772-x You, D. B. M.; Wickramaratne, M.; Silva, G. L.; Chai, H.; Chagwedera, T. E.; Farnsworth, N. R.; Cordell, G. A.; Kinghorn, A. D.; Pezzuto, J. M. (-)-Roemerine, an Aporphine Alkaloid from Annona senegalensis That Reverses the Multidrug-Resistance Phenotype with Cultured Cells. J. Nat. Prod., 58, 4, 598–604, 1995. https://doi.org/10.1021/np50118a021 Yuan, F.; Bai, G.; Miao, Y.; Chen, Y.; Li, X.; Chen, J. Annosquacin B induces mitochondrial apoptosis in multidrug resistant human breast cancer cell line MCF-7/ADR through https://doi.org/10.1093/carcin/bgv046 https://doi.org/10.1007/s11655-014-1845-z 174 selectively modulating MAPKs pathways. Pharmaceutical Biology, 54, 12, 2016. https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1200634 Yuan, S. F.; Chang, H.; Chen, H.; Kuo, F.; Liaw, C.; Su, J.; Wu, Y. Selective cytotoxicity of squamocin on T24 bladder cancer cells at the S-phase via a Bax-, Bad-, and caspase-3-related pathways. Life Sciences, 78, 8, 869-874, 2006. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2005.05.068 Yuan, S. F.; Chang, H.; Chen, H.; Yeh, Y.; Kao, Y.; Lin, K.; Wu, Y.; Su, J. Annonacin, a mono-tetrahydrofuran acetogenin, arrests cancer cells at the G1 phase and causes cytotoxicity in a Bax- and caspase-3-related pathway. Life Sciences, 72, 25, 2853-2861, 2003. https://doi.org/10.1016/S0024-3205(03)00190-5 Yun, D.; Yoon, S. Y.; Park, S. J.; Park, Y. J. The Anticancer Effect of Natural Plant Alkaloid Isoquinolines. Int. J. Mol. Sci., 22, 1653, 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041653 Zeng, L.; Wu, F.; Gu, Z.; McLaughlin, J. L. Murihexocins A and B, two novel mono-THF acetogenins with six hydroxyls, from Annona muricata (Annonaceae). Tetrahedron Letters, 36, 30, 5291-5294, 1995. https://doi.org/10.1016/0040-4039(95)01017-C Zeng, L.; Wu, F.; Oberlies, N. H.; McLaughlin, J. L.; Sastrodihadjo, S. Five New Monotetrahydrofuran Ring Acetogenins from the Leaves of Annona muricata. J. Nat. Prod., 59, 11, 1035–1042, 1996. https://doi.org/10.1021/np960447e Zhang, J.; Xia, Y.; Zhang, H. Natural Cyclopeptides as Anticancer Agents in the Last 20 Years. Int. J. Mol. Sci., 22, 3973, 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22083973 Zhang, Q. W.; Lin, L. G.; Ye, W. C. Techniques for extraction and isolation of natural products: a comprehensive review. Chin Med. Apr 17;13:20, 2018. doi: 10.1186/s13020- 018-0177-x https://doi.org/10.3390/ijms22083973 175 Zhou, C.; Sun, L.; Feng, F.; Mo, J.; Zhu, H.; Yang, B.; He, Q.; Gan, L. Cytotoxic Diterpenoids from the Stem Bark of Annona squamosa L. Helvetica Chimica Acta, 96, 4, 539-746, 2013. https://doi.org/10.1002/hlca.201 https://doi.org/10.1002/hlca.201