RESSALVA Atendendo solicitação do(a) autor(a), o texto completo desta dissertação será disponibilizado somente a partir de 31/03/2025. UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA – UNESP CÂMPUS DE JABOTICABAL ANÁLISE RETROSPECTIVA DOS DIAGNÓSTICOS HISTOPATOLÓGICOS DE 304 BIOPSIAS INTESTINAIS FELINAS E AVALIAÇÃO DA IMUNOEXPRESSÃO DE CD3 E KI67 NA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL E NO LINFOMA INTESTINAL DE BAIXO GRAU Verônica Maria Teixeira de Castro Terrabuio Médica Veterinária 2023 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP CÂMPUS DE JABOTICABAL ANÁLISE RETROSPECTIVA DOS DIAGNÓSTICOS HISTOPATOLÓGICOS DE 304 BIOPSIAS INTESTINAIS FELINAS E AVALIAÇÃO DA IMUNOEXPRESSÃO DE CD3 E KI67 NA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL E NO LINFOMA INTESTINAL DE BAIXO GRAU Verônica Maria Teixeira de Castro Terrabuio Orientador: Prof. Dr. Andrigo Barboza de Nardi Coorientador: Dr. Paulo Cesar Jark Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias – UNESP, Campus de Jaboticabal, como parte das exigências para obtenção do título de Mestre em Cirurgia Veterinária. 2023 FICHA CATALOGRÁFICA IMPACTO POTENCIAL DESSA PESQUISA O felino doméstico vem ganhando cada vez mais espaço nos lares brasileiros, dados publicados pelo Censo Pet IPB (2022), apontam que a população de gatos em lares domésticos no país subiu de 25,6 milhões (2020) para 27,1 milhões de indivíduos em 2021 (SOLLITTO; 2022) com estimativa de contínuo crescimento médio anual. As enteropatias crônicas felinas, são doenças extremamente comuns, especialmente no gato de meia-idade a idoso, nesse caso a diferenciação entre uma doença de caráter inflamatório e tumoral pode ser díficil, pois elas apresentam sinais clínicos e achados laboratoriais muito similares. No entanto, essa diferenciação é fundamental, já que o tratamento e o desfecho esperado muda de acordo com o diagnóstico. Essa pesquisa visa contribuir, com o estabelecimento de métodos de diagnóstico que permitam a identificação mais precoce dessas afecções, bem como, para estabelecer ferramentas adicionais que auxiliem na diferenciação dessas doenças tão prevalentes. O objetivo de identificar métodos de diagnóstico mais acurados, por fim consiste na promoção de maior qualidade e prolongamento da sobrevida desses animais, para que desfrutem por mais tempo na companhia de suas famílias. POTENTIAL IMPACT OF THIS RESEARCH The domestic feline has been gaining more and more space in Brazilian homes, data published by the Censo Pet IPB (2022), indicate that the population of cats in domestic homes in the country rose from 25.6 million (2020) to 27.1 million individuals in 2021 (SOLLITTO; 2022) with an estimate of continuous average annual growth. Feline chronic enteropathies are extremely common diseases, especially in middle-aged to elderly cats, in which case the differentiation between an inflammatory and a tumoral disease can be difficult, as they present very similar clinical signs and laboratory findings. However, this differentiation is fundamental, since the treatment and the expected outcome change according to the diagnosis. This research aims to contribute with the establishment of diagnostic methods that allow the earlier identification of these conditions, as well as to establish additional tools that help in the differentiation of these prevalent diseases. The objective of identifying more accurate diagnostic methods, ultimately, consists of promoting higher quality and prolonging the survival of these animals, so that they enjoy longer in the company of their families. CERTIFICADO DE APROVAÇÃO DADOS CURRICULARES DA AUTORA Verônica Maria Teixeira de Castro Terrabuio – Nascida em Jacareí- SP, Brasil em 19 de maio de 1992. Possui graduação em Medicina Veterinária pela Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro, Campos dos Goytacazes/ RJ (2011 – 2016). Concluiu programa de aprimoramento profissional em Clínica Médica de Pequenos Animais na Unesp Câmpus de Jaboticabal (2017-2019). Realizou estágio de residência nas áreas de Neurologia de Cães e Gatos, na Unesp Campus de Botucatu-SP (2017), Emergências e Terapia Intensiva na UTIVET em Ribeirão Preto-SP, Nefrologia e Urologia de Pequenos Animais e Oncologia veterinária na UFMG em Belo Horizonte-MG (2018) e Clínica Médica em Pequenos Animais na USP de São Paulo-SP (2019). Concluiu o II Curso de Aperfeiçoamento em Oncologia Clínica de Cães e Gatos (2020-2022). Atualmente é mestranda pelo programa de Cirurgia Veterinária, com ênfase em Oncologia Veterinária, na Unesp Campus de Jaboticabal. Docente de módulos em cursos de pós graduação com temas relacionados a área de Clínica Médica de Pequenos Animais. EPÍGRAFE I've loved, I've laughed, and cried, I've had my fill, my share of losing. And now, as tears subside, I find it all so amusing to think I did all that, And may I say, not in a shy way. Oh no, oh no, not me I did it my way " (Frank Sinatra) AGRADECIMENTOS Os passos que percorri até a conclusão do mestrado foram muito valiosos para minha formação pessoal e profissional, foi muito além da aquisição de apenas um título, ou conhecimentos técnicos relacionados ao tema da pesquisa, aprendi tanto sobre mim mesma nessa trajetória. Aprendi sobre como silenciar um pouco as vozes da autocrítica excessiva, sobre resiliência, vulnerabilidade e autocompaixão. Foram muitas pessoas envolvidas que me ajudaram a conquistar esses aprendizados e me ajudaram de diferentes maneiras. Tenho muita gratidão a Deus, pela existência de todas elas, mas por questões de espaço dedicarei essas linhas a apenas algumas delas, que representam um todo maior. Agradeço à minha família, por sempre confiarem em mim, pelo incentivo, e por sempre apoiarem as minhas decisões. Agradeço ao meu companheiro de vida, Caio, por todo companheirismo, amizade, colo e apoio incondicional, você esteve comigo desde o dia que tomei a decisão de prestar o mestrado, até o dia em que o sonho se concretizou. Agradeço a minha grande amiga Natália Martins, seu apoio, amizade e empatia me sustentaram nos dias mais desafiadores dessa trajetória, você me trouxe força e motivação. Obrigada minha amiga! Agradeço a minha grande amiga e profissional maravilhosa Rafaela Bortolotti, que se dispôs a me ajudar em diversos momentos dessa trajetória, sempre muito incentivadora e solícita. Obrigada de todo coração. Agradeço ao João Fornasieri, meu amado terapeuta, agente promotor ativo de tantos avanços na minha jornada de autoconhecimento. Você é brilhante e foi fundamental nessa fase. Agradeço ao laboratório VETPAT, na figura do incrível patologista Felipe Sueiro, que desde o princípio foi muito generoso em suas contribuições para o desenvolvimento dessa pesquisa, obrigada por tudo. Agradeço também ao Frederico Lobão, patologista gabaritado, que se propôs a me auxiliar com as leituras imunoistoquímicas. Agradeço à Professora Annelise Carla Camplesi dos Santos, por todas as contribuições tanto na banca de qualificação quanto na de defesa, e sobretudo, por ser um exemplo de profissionalismo. Agradeço à Professora Josiane Morais Pazzini pelo aceite para participar da banca de defesa e por todas as suas relevantes considerações e contribuições à essa pesquisa. Agradeço imensamente aos meus orientadores Andrigo Barboza de Nardi e Paulo Cesar Jark, pela oportunidade e confiança, vocês são profissionais que admiro muito, e tenho muito orgulho de ter sido orientada por vocês. Gratidão pelos queridos funcionários da FCAV e do Hospital Veterinário, aos professores e pós-graduandos de todas as especialidades que tive a oportunidade de conviver, com um agradecimento especial a todos os membros do serviço de Oncologia Veterinária (SOV). Por fim, agradeço ao Hospital Veterinário Governador Laudo Natel e a Unesp de Jaboticabal, essa cidade e tudo que ela me proporcionou estarão para sempre em meu coração. 3 CERTIFICADO DO COMITÊ DE ÉTICA 4 ANÁLISE RETROSPECTIVA DOS DIAGNÓSTICOS HISTOPATOLÓGICOS DE 304 BIOPSIAS INTESTINAIS FELINAS E AVALIAÇÃO DA IMUNOEXPRESSÃO DE CD3 E KI67 NA DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL E NO LINFOMA INTESTINAL DE BAIXO GRAU RESUMO - As enteropatias crônicas felinas são um conjunto de distúrbios de grande importância para a gastroenterologia felina, e dentre as afecções mais comumente diagnosticadas figuram a doença inflamatória intestinal (DII) linfoplasmocitária e o linfoma intestinal de baixo grau T (LIBG-T). Ambas as afecções, apesar de possuírem tratamentos e prognósticos distintos, possuem muitas similaridades no âmbito clínico e histomorfológico, tornando sua diferenciação um grande desafio diagnóstico. O objetivo do presente estudo foi caracterizar as principais enteropatias crônicas felinas por meio da avaliação retrospectiva dos diagnósticos histopatológicos de 304 amostras de biopsias intestinais. As lesões foram segregadas de acordo com sua origem em neoplásicas, não neoplásicas e borderlines. Foram analisados e comparados dados de resenha como raça, idade, sexo e o método de obtenção das biopsias. O diagnóstico mais prevalente foi o de DII linfoplasmocitária representando 42,76%(n=130) das amostras, seguido pelos linfomas intestinais que representaram 20,73% (n=63), o linfoma de baixo grau representou 10,53%(n=32) das amostras, enquanto o de alto grau representou 10,2% (n=31). Na sequência, o carcinoma intestinal prevaleceu em 11,84% (n=36) dos casos, em 5,26% (n=16) dos casos, os resultados foram ambíguos e a histopatologia isoladamente não foi capaz de diferenciar DII e LIBG. Os pacientes com lesões neoplásicas apresentaram média de idade (10,4 anos) significativamente superior em relação ao grupo de pacientes com lesões não neoplásicas (6,6 anos). A segunda parte dessa pesquisa, se dedicou a comparar os resultados histológicos e imunoistoquímicos obtidos de pacientes com DII linfoplasmocitária e LIBG-T, para tal, cada grupo foi constituído por 25 amostras. Após a imunoistoquímica, 32% (n=8) dos casos mudaram o diagnóstico, de DII linfoplasmocitária para LIBG-T. Todos os pacientes que foram diagnosticados com LIBG-T pela histologia permaneceram com o mesmo diagnóstico após a IHQ. Os pacientes do grupo LIBG- T tiveram uma média de idade (11,9 anos) significativamente superior em relação ao grupo DII linfoplasmocitária (5,5 anos), os felinos sem raça definida prevaleceram e não foi verificada uma predisposição sexual em ambos os grupos. A concordância entre os resultados obtidos pela histopatologia e IHQ foi de 68%. As médias de imunomarcação de Ki67, que representam o índice de proliferação, foram substancialmente superiores no grupo LIBG-T em relação ao grupo DII linfoplasmocitária, tanto em epitélio quanto em lâmina própria. Verificou-se que o índice de proliferação pode ser empregado como uma ferramenta complementar para auxiliar na diferenciação de distúrbios inflamatórios ou neoplásicos que acometem o trato gastrointestinal felino. Palavras-chave: Enterite linfoplasmocitária, imunoistoquímica, endoscopia, índice de proliferação, histopatologia. 5 RETROSPECTIVE ANALYSIS OF HISTOPATHOLOGICAL DIAGNOSES OF 304 FELINE INTESTINAL BIOPSES AND EVALUATION OF IMMUNOEXPRESSION OF CD3 AND KI67 IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE AND LOW-GRADE INTESTINAL LYMPHOMA ABSTRACT – Feline chronic enteropathies are a set of disorders of great importance for feline gastroenterology, and among the most diagnosed conditions are lymphoplasmacytic inflammatory bowel disease (IBD) and low-grade intestinal lymphoma T (LIBG-T). Both conditions, despite having different treatments and prognoses, have many similarities in the clinical and histomorphological scope, making their differentiation a major diagnostic challenge. The objective of the present study was to characterize the main feline chronic enteropathies through the retrospective evaluation of the histopathological diagnoses of 304 intestinal biopsy samples. Lesions were segregated according to their origin into neoplastic, non-neoplastic and borderline. Review data such as race, age, sex, and method of obtaining biopsies were analyzed and compared. The most prevalent diagnosis was lymphoplasmacytic IBD representing 42.76% (n=130) of the samples, followed by intestinal lymphomas which represented 20.73% (n=63), low-grade lymphoma represented 10.53% (n =32) of the samples, while the high grade represented 10.2% (n=31). Subsequently, intestinal carcinoma prevailed in 11.84% (n=36) of the cases, in 5.26% (n=16) of the cases, the results were ambiguous, and histopathology alone was unable to differentiate IBD and LIBG. Patients with neoplastic lesions had a mean age (10.4 years) significantly higher than the group of patients with non-neoplastic lesions (6.6 years). The second part of this research was dedicated to comparing the histological and immunohistochemical results obtained from patients with lymphoplasmacytic IBD and T-LIBG, for this purpose, each group consisted of 25 samples. After immunohistochemistry, 32% (n=8) of the cases changed the diagnosis, from lymphoplasmocytic IBD to T-LIBG. All patients who were diagnosed with T-LIBG by histology remained with the same diagnosis after IHC. Patients in the LIBG-T group had a significantly higher mean age (11.9 years) than the lymphoplasmocytic IBD group (5.5 years), mixed-breed cats prevailed, and no sexual predisposition was found in both groups. The agreement between the results obtained by histopathology and IHC was 68%. Ki67 immunostaining averages, which represent the proliferation index, were substantially higher in the LIBG-T group than in the lymphoplasmocytic IBD group, both in the epithelium and in the lamina propria. It was found that the proliferation index can be used as a complementary tool to help differentiate inflammatory or neoplastic disorders that affect the feline gastrointestinal tract. Keywords: Lymphoplasmacytic enteritis, immunohistochemistry, endoscopy, proliferation index, histopathology. . 11 CAPÍTULO 1 – REVISÃO DE LITERATURA 1.1 INTRODUÇÃO Os gatos são animais afetuosos que vêm ganhando notoriedade e espaço nos lares ao redor do mundo. Nos EUA, Canadá e Norte Europeu, o gato doméstico já é o animal de maior presença e popularidade (Rodan, 2016). No Brasil, dados do Censo Pet, realizado pelo Instituto Pet Brasil demonstram que apesar da população canina ainda ser superior, são 58,1 milhões de cães contra 27,1 milhões de gatos, entre 2020 e 2021, a população de felinos aumentou mais que a de cães, o aumento da população felina foi de 6%, em relação a população canina que cresceu apenas 4% no mesmo período. Esses dados atuais, em parte explicam o crescimento e a evolução da medicina felina, no que concerne às ferramentas diagnósticas e terapêuticas e na promoção de saúde e bem-estar. Dentro desse contexto, o estudo das enteropatias crônicas ganha destaque, já que correspondem ao distúrbio gastrointestinal mais comumente diagnosticado na espécie felina, principalmente em pacientes idosos (Marsílio, 2019). O termo enteropatia crônica é um termo genérico que engloba diversas doenças, com destaque para duas afecções, o linfoma intestinal de pequenas células ou também nomeado como linfoma intestinal de baixo grau (LIBG), e a doença inflamatória intestinal (DII), sendo que ambas as doenças ganharam destaque na última década, devido ao crescente número de pacientes diagnosticados (Marsílio, 2021). O principal tipo de DII que acomete os felinos é a chamada enterite linfoplasmocitária (ELP), que consiste na infiltração de pequenos linfócitos maduros e plasmócitos na lâmina própria, e por vezes, em 12 epitélio intestinal. Essa característica torna a diferenciação entre a ELP e o LIBG desafiadora, já que histologicamente, o LIBG também se caracteriza como a infiltração de pequenos linfócitos na lâmina própria, podendo haver comprometimento de epitélio e mucosa (Day et al., 2008, Washabau et al., 2010). Os gatos com DII tendem a ser ligeiramente mais jovens, com mediana de idade de 8 anos (Waly et al., 2004; Janeczko et al., 2008; Jergens et al., 2010; Marsílio et al., 2019) enquanto os gatos com linfoma intestinal tendem a apresentar idade superior ao diagnóstico, com mediana de 12,5 anos (Kiselow et al., 2008; Lingard et al., 2009; Stein et al., 2010), no entanto, as faixas etárias tendem a se sobrepor em ambas as afecções (Marsílio, 2021). Clinicamente, DII e LIBG induzem manifestações gastrointestinais inespecíficas e crônicas, como episódios eméticos, inapetência, emagrecimento progressivo com ou sem a presença de diarreia concomitante (Waly et al., 2005; Burke et al., 2013; Norsworthy et al., 2015). O exame físico tende a revelar anormalidades similares em ambas as doenças, como baixo escore de condição corporal, sarcopenia, espessamento de alças intestinais e eventualmente desconforto abdominal (Lingard et al.,2009; Jergens, 2012). Além disso, exames complementares, tanto hematológicos quanto os de imagem, também apresentam achados inespecíficos e que não permitem a definitiva diferenciação entre ambos os distúrbios (Marsílio, 2021). Nesse contexto, a busca por ferramentas diagnósticas mais assertivas para diferenciar essas patologias são contínuas, haja vista, que elas possuem opções terapêuticas e fatores prognósticos distintos entre si (Marsílio, 2021). O diagnóstico definitivo, obrigatoriamente passa pela realização de biopsias intestinais com posterior análise histopatológica, porém pacientes com LIBG também podem apresentar um forte componente inflamatório, 13 ademais, a possibilidade de progressão de DII para LIBG, torna essa diferenciação desafiadora também para o patologista (Kiupel et al., 2011; Moore et al., 2012). A avaliação imunoistoquímica é uma ferramenta útil para auxiliar na definição diagnóstica, especialmente em casos histopatologicamente inconclusivos. Em humanos, mais de 85% dos casos de linfoma intestinal são de linfócitos B (Matnani et al., 2017), em contraste com o que ocorre em felinos, nos quais o linfoma intestinal predominante é o de linfócito T (Carreras et al.,2003; Paulin et al., 2018; Freiche et al., 2021b). O Ki67 é um marcador de proliferação celular, sendo comumente utilizado como fator prognóstico em diversas neoplasias, em humanos (Yerushalmi et al., 2010; Dowsett et al., 2011) cães (Broyde et al., 2009; Rout et al., 2022) e gatos (Fu et al., 2016; Soares et al., 2016). Estudos recentes têm documentado o emprego do Ki67 para identificar a atividade proliferativa em epitélio e lâmina própria e auxiliar na diferenciação entre DII e LIBG (Freiche et al., 2021a; Freiche et al., 2021b). De forma que, o objetivo do presente estudo é 1) apresentar dados epidemiológicos de uma coorte de gatos submetidos à biopsia intestinal devido quadro de enteropatia crônica e 2) avaliar a imunoexpressão de CD3 e Ki67 em amostras de pacientes com diagnóstico histopatológico de DII e LIBG, com a finalidade de identificar e comparar os padrões de imunomarcação de Ki67, em lâmina própria e epitélio, a fim de avaliar a contribuição dessa ferramenta diagnóstica adicional para a diferenciação entre ambos os distúrbios. 96 3.6 CONCLUSÕES Esse ensaio ressalta a importância da realização da IHQ diante das suspeitas de enteropatia crônica felina, a concordância entre os resultados obtidos pela histopatologia e IHQ foi de apenas 68%. No grupo diagnosticado com DII linfoplasmocitária pela histologia isoladamente, o diagnóstico mudou para LIBG-T em 32% casos. Todos os pacientes que foram diagnosticados com LIBG-T permaneceram com o mesmo diagnóstico após a IHQ. As médias de imunomarcação de Ki67, que representa o índice de proliferação, foram substancialmente superiores no grupo LIBG-T em relação ao grupo DII linfoplasmocitária, tanto em epitélio quanto em lâmina própria. Verificou-se que o índice de proliferação pode ser empregado como uma ferramenta complementar para auxiliar na diferenciação de distúrbios inflamatórios ou neoplásicos que acometem o trato gastrointestinal felino. 97 3.7 REFERÊNCIAS 1. Al-Ghazlat S, de Rezende CE, Ferreri J (2013) Feline small cell lymphosarcoma versus inflammatory bowel disease: diagnostic challenges. Compend Contin Educ Vet.35:E1–E5; quiz E6. 2. Barrs V, Beatty J (2012) Feline alimentary lymphoma: 1. Classification, risk factors, clinical signs and non-invasive diagnostics. J Feline Med Surg; 14:182–90. 3. Bergin IL et al (2011) Prognostic evaluation of Ki67 threshold value in canine oral melanoma. Veterinary pathology 48.1: 41-53. 4. 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