Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 441 441 0021-7557/01/77-06/441 Jornal de Pediatria Copyright © 2001 by Sociedade Brasileira de Pediatria ARTIGO DE REVISÃO 1. Mestre em Pediatria pelo Curso de Pós-graduação em Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP. 2. Prof. Dr. do Depto. de Pediatria e do Curso de Pós-graduação em Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP. Chefe da Disciplina de Imunologia Pediátrica da Faculdade de Medicina de Botu- catu-UNESP. Artigo submetido em 09.03.01, aceito em 26.09.01. Abstract Objective: given that the most common allergic manifestations (asthma, rhinitis, dermatitis, food allergies) occur during childhood, because the immune system can be induced into sensitization rather than into allergenic tolerance at the beginning of life, we analyzed the main immunological aspects of fetuses and infant in terms of allergic sensitization and response. Methods: detailed bibliographic revision concerning nonspe- cific immune response (physical and chemical barriers, myeloid cells) and specific immune response (T and B lymphocytes, cytokines) of the fetus and infant, with special attention to studies carried out in the last fifteen years. Results: various compartments of the immune system in fetuses and infants are different from those present in older children and adults. Thus, developmental aspects of nonspecific and specific immunity may contribute to atopic disease. Conclusions: atopic predisposition is determined at the begin- ning of life and seems to originate not only from genetic factors, but also from intrauterine environment and initial stage of childhood, inducing the immune system to increase the synthesis of IgE. J Pediatr (Rio J) 2001; 77 (6): 441-6: hypersensitivity, autoim- munity, natural immunity, cellular immunity, antibody formation. Resumo Objetivo: considerando-se que é na infância que as manifesta- ções alérgicas mais comuns (asma, rinite, dermatite, alergia alimen- tar) ocorrem, porque é no início da vida que o sistema imune pode ser induzido à sensibilização ao invés de tolerância alergênica, analisa- mos as principais peculiaridades imunológicas do feto e da criança jovem, inerentes à sensibilização e resposta alérgica. Métodos: os autores realizaram revisão literária detalhada con- cernente à resposta imune inespecífica (barreiras físico-químicas, células mielóides) e específica (linfócitos T e B, citocinas) do feto e de crianças mais jovens, enfatizando os estudos mais relevantes nos últimos quinze anos. Resultados: vários compartimentos do sistema imune do feto e de crianças mais jovens são diferentes daqueles da criança maior e do adulto. Conseqüentemente, aspectos relativos ao desenvolvimen- to da imunidade inespecífica e específica, podem contribuir para a geração de atopia. Conclusões: a predisposição atópica determina-se no início da vida e parece originar-se, além dos fatores genéticos, por aqueles ocorridos no ambiente intra-uterino e fase inicial da infância, os quais influenciam o sistema imune à síntese elevada de IgE. J Pediatr (Rio J) 2001; 77 (6): 441-6: hipersensibilidade, auto- imunidade, imunidade natural, imunidade celular, formação de anti- corpos. Imunidade relacionada à resposta alérgica no início da vida Immunity related to allergic response at the beginning of life Joaquina M.M. Correa1, Antonio Zuliani 2 As alergopatias resultam de uma conjunção de fatores genéticos (produção de células, citocinas e imunoglobulina E, por exemplo) e ambientais específicos (alérgenos) ou inespecíficos (tabagismo, infecções, exercícios, alterações psicossociais, tratamento e outros). Tal conjunção leva à ocorrência de uma reação inflamatória que pode ser gene- ralizada (anafilaxia) ou localizada (vias aéreas, dermatoló- gica, ocular, etc.), determinando o fenótipo alérgico (asma, rinite, conjuntivite e outras)1,2. Manifestações alérgicas iniciadas no primeiro ano de vida sugerem que eventos ocorridos durante o período pré- natal, como exposição aos alérgenos ou outras substâncias, levam a alterações no desenvolvimento e maturação do sistema imune, induzindo o aumento da produção de imu- noglobulina E (IgE) nos indivíduos geneticamente predis- postos3-7 (representação esquemática na Figura 1). A resposta imune fetal geralmente é avaliada em termos de idade gestacional, tendo seu início a partir do segundo trimestre de desenvolvimento, e maturação completa na adolescência6,8,9. 442 Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 Figura 1 – Representação esquemática dos mecanismos de sen- sibilização e resposta alérgica Modificado de Annesi-Maesano & Oryszczyn 3 Frente ao estímulo antigênico, o sistema imune (inespe- cífico e específico) do recém-nascido e de crianças mais jovens mostra diferenças quantitativas e funcionais em relação ao adulto, podendo influenciar significativamente o desenvolvimento de atopia, segundo suas características genéticas, perfil de citocinas, células apresentadoras de antígenos, tipos de alérgenos e via de acesso destes ao sistema imune8,10,11-13. Resposta imune inespecífica Barreiras físico-químicas As barreiras físico-químicas, representadas pelas su- perfícies cutâneo-mucosas, são dotadas de enzimas e áci- dos graxos com ações bacteriostáticas, interpondo-se entre os ambientes interno e externo, ao mesmo tempo em que também são vias de acesso às diversas categorias de antíge- nos8,9. Alguns autores puderam observar que a partir de três semanas de vida, recém-nascidos que desenvolveram ato- pia até doze meses de idade, eram aqueles com maiores níveis bacterianos intestinais de clostridia, e menos de bifidobactérias, em comparação aos normais. Isso os levou a considerar a hipótese de que o tempo e a intensidade de exposição à microflora comensal podem influenciar seu efeito protetor sobre o sistema imune, contra a atopia, induzindo a maturação imunológica14. A regulação normal do sistema imune à tolerância deve ocorrer no início da vida para prevenir mecanismos imunes desfavoráveis, levando à reatividade alérgica ou à auto- imunidade. Embora haja evidência de que tanto tolerância como sensibilização possam ser transferidas entre gera- ções, no início da infância, frente à exposição antigênica, o mecanismo mais importante, presumivelmente, é o de tole- rância, desenvolvido pela mucosa respiratória e gastrintes- tinal. O antígeno apresentado por via cutânea tende a induzir sensibilização com mais freqüência do que o apre- sentado via mucosas, que tende mais a induzir tolerância15. Por outro lado, como nos primeiros meses de vida da criança a permeabilidade das mucosas é maior, há também maior vulnerabilidade à sensibilização aos diversos antíge- nos aos quais é exposta7,16 e, portanto, à ocorrência de manifestações alérgicas, se for geneticamente predisposta. Células mielóides e quimiotaxia de neutrófilos Se comparados aos adultos normais, os fagócitos, a quimiotaxia e atividade bactericida de neutrófilos de re- cém-nascidos, prematuros ou de termo, exibem menor capacidade quantitativa e funcional. Nesta faixa etária, no entanto, os leucócitos são numericamente mais elevados do que nas crianças maiores e nos adultos16,17. Recentemente, foi possível demonstrar não haver dife- rença significativa, em termos de número absoluto, dos receptores de citocinas IL-3 e IL-5, bem como eosinófilos em células progenitoras hematopoiéticas (CD34+) no san- gue de cordão umbilical de neonatos de pais atópicos e não- atópicos. A expressão de receptores de fatores de cresci- mento de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CS- FRa) nessas células, no entanto, foi significativamente mais baixa nos recém-nascidos de pais atópicos do que não atópicos, refletindo associação entre risco genético para atopia e alterações na expressão desses receptores no perí- odo perinatal19. Anteriormente, Frenkel & Bryson20 demonstraram que a cultura de macrófagos de recém-nascidos com células T de adultos resultava em produção mínima de interferon-g (INF-g ), ocorrendo o contrário na cultura de macrófagos de adultos com células T de neonatos, revelando a existência de imaturidade funcional fagocítica neste período de vida. A menor produção desta citocina, no entanto, é um dos fatores que propiciam o desenvolvimento de atopia, uma vez que o INF-g atua na inibição da síntese de IgE11,21. Resposta imune específica A partir da oitava semana de gestação, os primeiros linfócitos podem ser encontrados no timo fetal. Elevam-se quantitativamente no fígado e baço após a décima quarta semana, migrando para a circulação sangüínea a partir da décima quarta semana5,8,9,22, quando então podem ser ativados frente à exposição antigênica5,6,11,23. Está bem evidente que a indução de memória imunoló- gica alérgeno-específica por células T freqüentemente ini- cia-se intra-útero e que o padrão imunológico materno influencia o sistema imune da criança. Reforçam esse fato as observações de níveis significativamente mais elevados de sub-classes de imunoglobulinas G (IgG), especialmente IgG4, a alérgenos inalantes e/ou alimentares em sangue de cordão umbilical de recém-nascidos de mães atópicas do que de não atópicas24,25. A transferência destas classes de Imunidade relacionada à resposta alérgica... - Correa JMM et alii Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 443 anticorpos pela placenta sugere a probabilidade de haver um mecanismo a mais para a regulação da imunidade alérgeno-específica na criança, bem como a influência materna na produção de INF-g pelas células T de seu filho25. Linfócitos T Os linfócitos timo-derivados (T) exercem papel funda- mental nos mecanismos das doenças alérgicas, tanto como fonte de interleucina-4 (IL-4) quanto por sua habilidade para liberar um dos sinais aos linfócitos B para indução à síntese de IgE26. Na etapa final de diferenciação de células T, destacam- se três espécies maduras que influenciam a resposta imune específica: os linfócitos T de clones de diferenciação ou cluster of differentiation (CD) CD4+/CD8- (Th), que exer- cem função indutora ou auxiliadora (helper); os linfócitos T CD4+/CD8- (Ts), que exercem função supressora ou citotóxica e, finalmente, os linfócitos T CD4-/CD8-, que atuam contra agressões externas e por citotoxicidade natu- ral (NK - natural killer) contra células neoplásicas ou infectadas por vírus18,27,28. Os linfócitos T CD4+/CD8+ são qualitativamente funcionais e quantitativamente eleva- dos ao nascimento, declinando em número até o sexto mês de idade. Suas proporções variam durante a infância, tor- nando a elevar-se progressivamente, de modo a equiparar- se aos do adulto no início da adolescência18. Nos últimos anos, alguns pesquisadores têm relatado a existência de um desequilíbrio nessas proporções, pela observação de um predomínio anormal de CD4 ou déficit de CD8 em recém- nascidos de pais atópicos6,26,30. À medida que o sistema imune é ativado pela presença de antígenos, as células T não ativadas (CD45RA+) são gradativamente substituídas pelas células TCD45RO+ (ou CD45RA-), que são marcadores de células T ativadas ou de memória (CD4+/CD45+ ou Th0), agindo sobre a regulação do crescimento e proliferação de linfócitos T e B31-35. A placenta constitui barreira eficaz contra a entrada de micro- organismos e antígenos ao feto, razão pela qual geralmente há um predomínio correspondente a 90% de subpopulações celulares T CD45+ na circulação e nos órgãos do feto e do recém-nascido. Com a idade, as células CD45RA+ são progressivamente substituídas pelas CD45RO+, até atingir um platô na adolescência. Assim, a observação de presença desproporcional de CD45RO+ no recém-nascido reflete resposta a estímulos antigênicos de origem intra-uteri- na5,11,36. Recentemente, demonstrou-se haver similarida- de entre neonatos e adultos quanto à cinética de resposta à mudança de fenótipo CD45RA+ para CD45RO+, ao pri- meiro estímulo com fito-hemaglutinina A (PHA)35, bem como aumento no percentual destas células (CD45RO+) no sangue de cordão umbilical de crianças que desenvolveram doença alérgica até o final do primeiro ano de vida37. A partir da ativação de clones celulares Th0, foram identificadas inicialmente em camundongos e, a seguir em humanos, duas subpopulações celulares, segundo seu pa- drão de secreção de citocinas e atividade funcional: células Th1 produzindo IL-2, INF-g e linfotoxinas; células Th2 produzindo IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 e, finalmente, células Th1 e Th2 produzindo IL-6, IL-10, fator de necrose tumo- ral-ß (TNF-ß) e GM-CSF4,33,38. As células Th cooperam com a resposta de células B à maioria dos antígenos, influenciando significativamente o desenvolvimento da competência imune5. Células T, quan- do numericamente inferiores em filhos de pais atópicos no período neonatal, tanto podem significar supressão na ati- vação de tais células, como ausência de sensibilização antigênica, ou ainda, paucidade de células Th de memória que produzem citocinas com padrão Th0/Th1, predominan- do, então, o padrão Th2-símile naqueles neonatos com predisposição à atopia5-7,31,33,38,40. As células Th1 não estimulam a secreção de anticorpos por linfócitos B, possivelmente por sua capacidade de suprimí-los pela secreção de INF-g . A expressão dessas células está relacionada às respostas de hipersensibilidade do tipo tardio e à ativação de macrófagos. As doenças auto- imunes e a rejeição a enxertos ocorrem quando há desequi- líbrio na diferenciação de células Th0 para Th1 10,13. As células Th2 são encontradas em abundância nos indivíduos atópicos13. Sua diferenciação e proliferação seletivas estão relacionadas à indução da síntese de IgE e à secreção de citocinas que atuam sobre a imunidade humoral por influência de IL-4, desviando os genes das imunoglobu- linas para o locus e e eosinofilia por ação de IL-5 sobre esses clones celulares7,10. Linfócitos B Após contato com antígeno, os linfócitos bursa-equiva- lente derivados (B) são diferenciados a partir da célula primordial linfóide em plasmócitos secretores de imuno- globulinas, identificadas conforme sua estrutura e fun- ção40. Sua produção é extremamente baixa no feto e recém- nascido, exceto quando há estímulo infeccioso ou antigêni- co5,23. Das cinco classes de imunoglobulinas conhecidas até o presente (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), a IgG é a única que, indubitavelmente, atravessa a barreira placentária e, desse modo, representa quase a totalidade desses anticor- pos no neonato23,41. Durante o primeiro ano de vida, o sistema imune expõe- se a uma ampla variedade de antígenos, sobretudo alimen- tares, os quais podem ativar a resposta imune mediada por IgG, IgA, IgM e IgE42,43. Além disso, a falta de atuação protetora da IgA secretora, ainda que transitória, também eleva o risco de exposição a tais antígenos, possibilitando atopia subseqüente16. Os linfócitos B de recém-nascidos e lactentes mais jovens expressam uma proporção dobrada de receptores de baixa afinidade para IgE (CD23 ou FceRII) em comparação aos adultos. Por isso, os níveis de fragmentos solúveis Imunidade relacionada à resposta alérgica... - Correa JMM et alii 444 Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 destes receptores (sCD23) são mais elevados ao nascimen- to e declinam com a progressão da idade, ao contrário da IgE, possivelmente por mecanismos de feedback negativo do sistema imune11,44. As doenças alérgicas estão relacio- nadas ao aumento da expressão de CD23 nas células ativa- das que os possuem (células B e T, macrófagos, eosinófilos e plaquetas), refletindo de certo modo o aumento na síntese de IL-4 nessas doenças, bem como a capacidade desta citocina hiperativar a expressão de tais receptores45. Citocinas As citocinas, alternativamente chamadas linfocinas, monocinas, interleucinas, fatores de crescimento hemato- poiético ou peptídeos e neuropeptídeos – dependendo da ordem de sua descoberta e/ou mecanismos de ação – são moléculas solúveis que mediam a resposta imune intercelu- lar. Devido a essas características, as citocinas permitem uniformidade, diversidade e especificidade nas respostas celulares e nos processos fisiológicos e patológicos, como a inflamação alérgica, por sua capacidade de regular a imunidade inespecífica (IL-1, TNF, IL-6, quimiocininas), promover ativação, crescimento e regulação linfocitária (IL-2, IL-4, fator-ß de crescimento e transformação – TGF- ß), ativar células inflamatórias (INF-g , IL-5, fator inibidor de migração de macrófagos – MIF, linfotoxina, IL-10, IL- 12) ou induzir crescimento e diferenciação de colônias celulares (IL-3, IL-7, IL-9, IL-11, GM-CSF, fator estimu- lante de colônias de granulócitos – G-CSF, fator estimulan- te de colônias de macrófagos – M-CSF)46. A produção de citocinas na gravidez provavelmente resulta da resposta imune ao padrão que o feto representa como antígeno à gestante. Assim, para o implante do blastocisto, são necessários IL-1ß e M-CSF, e, para o crescimento trofoblástico, IL-3, M-CSF e GM-CSF. Os hormônios placentários também têm participação de citoci- nas para sua síntese, e as IL-1, IL-2 e IL-6 induzem o aumento da produção de prostaglandinas, que atuam no trabalho de parto15. As células NK na interface mãe-feto são ativadas por interleucinas derivadas de células Th1, podendo levar à redução do crescimento ou morte fetal. Por outro lado, as IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, derivadas das células Th2, agem de maneira contrária, deixando evidente, então, que o êxito da evolução gestacional ao termo deve ser um fenô- meno Th25,15. A partir da vigésima segunda semana de gestação, há resposta proliferativa antigênica após estímulo com PHA, resultando em produção de citocinas provenientes de célu- las Th2. O padrão qualitativo de resposta de IL-4, IL-6, IL- 13, INF-g e GM-CSF de neonatos in vitro, sob estímulos adequados, é igual ao de adultos, embora numericamente diferente, o que pode favorecer suscetibilidade à sensibili- zação alergênica5,11. Nesse mesmo período gestacional, há também produção espontânea e inespecífica de INF-g por células mononucleares no sangue periférico fetal, prova- velmente com a finalidade de neutralizar os efeitos de IL- 4 e IL-10, produzidas pela placenta e/ou mãe e, como um mecanismo para prevenção do fenótipo alérgico via Th25. Entretanto, a produção quantitativa de INF-g no recém- nascido corresponde a 10% do adulto, possivelmente por deficiência intrínseca em sua capacidade de síntese por células T, ou por atividade acessória ineficiente de células mononucleares e, certamente, devido à baixa exposição dos aparelhos gastrintestinal e respiratório do feto e recém- nascido aos antígenos ambientais11,47. Ainda assim, Early & Reen35 puderam demonstrar similaridade entre neonatos e adultos quanto ao perfil cinético de produção de IL-2, IL- 4 e INF-g , após estímulo adicional com PHA. As produções de IL-4 e células NK também são expres- sivamente mais baixas no recém-nascido do que no adulto, e aumentam progressivamente com a idade11, tendo-se verificado recentemente a presença de IL-4 no epitélio amniótico humano a partir do primeiro trimestre de gesta- ção48. Recentemente, foi possível observar IL-4, IL-5 e IL- 13 alérgeno-induzidas, mas não de INF-g , significativa- mente mais elevadas em sangue de cordão umbilical de neonatos que desenvolveram doença alérgica até a idade de um ano do que nos não alérgicos, que apresentaram apenas IL-10 em resposta ao estímulo alergênico, sugerindo a existência de defeito no mecanismo regulador da produção de INF-g 37. A predisposição atópica, portanto, parece determinar- se no início da vida, sendo originada por fenômenos ocor- ridos no período de vida intra-uterino e na fase inicial da infância, os quais influenciam o sistema imune a uma síntese mais elevada de IgE49,50. Uma vez que a resposta imune é heterogênea e envolve uma variedade de anticor- pos e citocinas, dentre outros elementos e interações com outros sistemas, frente ao estímulo antigênico, esse conjun- to compõe o arsenal de marcadores precoces – genéticos, imunológicos e bioquímicos – de sensibilização alérgi- ca50-54. Assim sendo, torna-se necessário ampliar o conhe- cimento sobre tais marcadores e sua participação nos meca- nismos alergopatológicos, particularmente na faixa etária pediátrica, considerando-se que seu perfil imune mostra características quantitativas e funcionais distintas durante o desenvolvimento, o que possibilita, então, direcionar me- lhor as estratégias preditivas, preventivas e terapêuticas das doenças alérgicas. Referências bibliográficas 1. Sorensen RU, Moore C. Doenças alérgicas. Clin Pediatr Am Norte 1994; 4: 733-47. 2. Costa JJ, Weller PF, Galli SJ. As células da resposta alérgica. JAMA 1997; 2: 771-88. 3. Annesi-Maesano I, Oryszczyn MP. L’apport de l’épidémiologie dans l’éstude de la réponse allergique infantile. Études épidémi- ologiques de l’allergie infantile. Rev Mal Respir 1994; 11: 325-44. Imunidade relacionada à resposta alérgica... - Correa JMM et alii Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 445 4. Kelso A. TH1 and TH2 subsets: paradigms lost? Immunol Today 1995; 16: 374-9. 5. Warner JA, Jones AC, Miles EA, Colwell BM, Warner JO. Prenatal origins of asthma and allergy. Ciba Found Symp 1997; 206: 220-32. 6. Hanrahan JP, Halonen M. Antenatal interventions in childhood asthma. Eur Respir J 1998; 12: 46s-51s. 7. Blanco-Quirós A. Síntesis y modulación de la IgE en el recién nascido. Allergiol Immunopathol 1998; 63: 87-90. 8. Carneiro-Sampaio MMS. O desenvolvimento da resposta imune da criança. In: Carneiro-Sampaio MMS, Grumach AS, eds. Alergia e Imunologia em Pediatria. São Paulo: Sarvier; 1992. p.15-27. 9. Zuliani A, Carvalho BC, Naspitz CK. Sistema imune – desen- volvimento imunitário do recém-nascido. In: Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP, eds. Condutas em Pediatria. 2a ed. Rio de Janeiro: EPUB; 1999. p.735-45. 10. Leung DYM. Mecanismos da resposta alérgica humana. Clin Pediatr Am Norte 1994; 4: 761-77. 11. Koning H, Baert MRM, Orange AP, Savelkoul HFJ, Neijens HJ. Development of immune functions related to allergic mecha- nisms in young children. Pediatr Res 1996; 40: 363-75. 12. Brown MA, Halonen MJ, Martinez FD. Cutting the cord: is birth already too late for primary prevention of allergy? Clin Exp Allergy 19997; 27: 4-6. 13. Umetsu DT, Dekruyff RH. TH1 and TH2 CD4+ cells in the pathogenesis of allergic diseases. Proc Soc Exp Biol Med 1997; 215: 11-20. 14. Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 129-34. 15. Hanson LA, Dahlman-Höglund A, Karisson M, Lundin S, Ahlstedt S, Dahlgren U, Telemo E. Mother-infant interactions during fetal and neonatal life with special reference to atopy. Pediatr Pulmonol 1997; supl. 16: 8-9. 16. Vandenplas Y. Myths and facts about breastfeeding: Does it prevent later atopic disease? Acta Paediatr 1997; 86: 1283-7. 17. Douglas SD, Hassan NF, Blaese RM. The mononuclear phago- cytic system. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. 3ª ed. Philadelphia: WB Saunders; 1989. p.81-96. 18. English KB, Wilson CB. The neonatal immune system. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clinical Immunology: principles and practice. 4ª ed. St Louis: Mosby; 1996. p.779-87. 19. Upham JW, Hayes LM, Lundahl J, Sehmi R, Denburg JA. Reduced expression of hemopoietic cytokine receptors on cord blood progenitor cells in neonates at risk for atopy. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 370-5. 20. Frenkel L, Bryson YJ. Ontogeny of phytohemagglutinin-in- duced gamma interferon by leukocytes of healthy infants and children: evidence for decreased production in infants younger than 2 months of age. J Pediatr 1986; 11: 97-100. 21. Kondo N, Kobayashi Y, Shinoda S, Takenaka R, Teramoto T, Kaneko H, et al. Reduced interferon gamma production by antigen-stimulated cord blood mononuclear cells is a risk factor of allergic disorders – 6-year follow-up study. Clin Exp Allergy 1998; 28: 1340-4. 22. Lawton AR, Cooper MD. Ontogeny of immunity. In: Stiehm ER, ed. Immunologic disorders in infants and children. 3ª ed. Philadelphia: WB Saunders; 1989. p.1-14. 23. Noelle RJ, Snow EC. B cell differentiation. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clin- ical Immunology: principles and pratice. 4ª ed. St Louis: Mosby; 1996. p.149-56. 24. Jenmalm MC, Björkstén, B. Cord blood levels of immunoglob- ulin G subclass antibodies to food and inhalant allergens in relation to maternal atopy and the development of atopic disease during the first 8 years of life. Clin Exp Allergy 2000; 30: 34-40. 25. Prescott SL, Holt PG, Lenmalm MC, Björkstén, B. Effects of maternal allergen-specific IgG in cord blood on early postnatal development of allergen-specific T-cell immunity. Allergy 2000; 55: 470-5. 26. Bacharier LB, Jabara H, Geha RS. Molecular mechanisms of immunoglobulin E regulation. Int Arch Allergy Immunol 1998; 115: 257-69. 27. Vasconcelos DM, Spalter SH, Duarte AJS. Imunodeficiências primárias celulares e combinadas. In: Carneiro-Sampaio MMS, Grumach AS, eds. Alergia e Imunologia em Pediatria. São Paulo: Sarvier; 1992. p.141-56. 28. Punt JA, Singer A. T cell development. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clinical Immu- nology: principles and pratice. 4ª ed. St Louis: Mosby; 1996. p.157-75. 29. Melnik B, Plewig G. Are disturbances of ?-6-fatty acid metab- olism involved in the pathogenesis of atopic dermatitis? Acta Derm Venereol 1992; 176: 77-85. 30. Prescott SL, Macaubas C, Smallacombe T, Holt BJ, Sly PD, Loh R, et al. Reciprocal age-related patterns of allergen-specific T- cell immunity in normal vs. atopic infants. Clin Exp Allergy 1998; 28: 39-44. 31. Akbar AN, Salmon M, Janossy G. The synergy between naive and memory T cells during activation. Immunol Today 1991; 12: 184-8. 32. Pohl D, Bockelmann C, Förster K, Rieger CHL, Schauer U. Neonates at risk of atopy show impaired production of interfer- on-gamma after stimulation with bacterial products (LPS and SEE). Allergy 1997; 52: 732-8. 33. Sasama J, Vyas B, Vukmanovic-Stejic M, Kemeny DM. Effect of IL-4, IFN-g and IL-12 on cytokine production from human CD45RA and CD45RO CD4 T cell precursors. Int Arch Allergy Immunol 1998 117: 255-62. 34. Zilch CF, Walker AM, Timón M, Golf LK, Wallace DL, Beverley CL. A point mutation within CD45 exon A is the cause of variant CD45RA splicing in humans. Eur J Immunol 1998; 28: 22-9. 35. Early E, Reen DJ. Rapid conversion of naive to effector T cell function counteracts diminished primary human newborn T cell responses. Clin Exp Immunol 1999; 116: 527-33. 36. Miles EA, Warner JA, Lane AC, Jones AC, Colwell BM, Warner JO. Altered T lymphocyte phenotype at birth in babies born to atopic parents. Pediatr Allergy Immunol 1994; 5: 202-8. 37. van der Velden VH, Laan MP, Baert MR, de Waal Malefyt R, Neijens HJ, Savelkoul HF. Selective development of a strong TH2 cytokine profile in high-risk children who develop atopy: risk factors and regulatory role of IFN-gamma, IL-4 and IL-10. Clin Exp Allergy 2001; 31: 997-1006. 38. Mosmann T. Cytokines and immune regulation. In: Rich RR, Fleisher TA, Schwartz BD, Shearer WT, Strober W, eds. Clin- ical Immunology: principles and pratice. 4a ed. St Louis: Mosby; 1996. p.217-30. 39. Piccini MP, Beloni L, Giannarini L, Livi C, Scarselli G, Romag- nani S, Maggi E. Abnormal production of T helper 2 cytokines interleukin-4 and interleukin-5 by T cells from newborns with atopic parents. Eur J Immunol 1996; 26: 2293-8. Imunidade relacionada à resposta alérgica... - Correa JMM et alii 446 Jornal de Pediatria - Vol. 77, Nº6, 2001 Endereço para correspondência: Dra. Joaquina Maria de M. Correa Depto. de Pediatria – Faculdade de Medicina de Botucatu- UNESP – Rubião Júnior CEP 18618-970 – Botucatu, SP Fone: (14) 6802.6274 / Fone/fax: (14) 6822.0421 E-mail: jmmc.blv@terra.com.br 40. Lydyard P, Grossi C. Células envolvidas na resposta imune. In: Roitt I, Brostoff J, Male D, eds. Imunologia. 3ª ed. São Paulo: Manole; 1992. p.2.1-2.18. 41. Avrech OM, Samra Z, Lazarovich Z, Caspi E, Jacobovich A, Sompolinsky D. Efficacy of the placental barrier for immuno- globulins: correlations between maternal, paternal and fetal immunoglobulin levels. Int Arch Allergy Immunol 1994; 103: 160-5. 42. Renz H, Vestner R, Petzoldt S, Brehler C, Prinz H, Rieger CHL. Elevated concentration of salivary secretory immunoglobulin A anti-cow’s milk protein in newborns at risk of allergy. Int Arch Allergy Appl Immunol 1990; 92: 247-53. 43. Kemny DM, Price JF, Richardson V, Richardson D, Lessof MH. The IgE and subclass antibody response to foods in babies during the first year of life and their relationship to feeding regimen and the development of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 920-9. 44. Jyonouchi H, Voss RM, Krishna S, Urval K, Sjahli H, Welty PB, et al. Soluble FceRII levels in normal children and patients with immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 965-70. 45. Mudde GC, Bheekha R, Bruijnzeel-Koomen CAFM. Conse- quences of IgE/CD23-mediated antigen presentation in allergy. Immunol Today 1995; 16: 380-3. 46. Denburg JA. Rede de citocinas nas doenças alérgicas. In: Hol- gate ST, Church MK, eds. Alergia. São Paulo: Manole; 1996. p.3.1-4.14. 47. Sopo SM, Pesaresi MA, Minchilli G, Maraglino V, Guerrini B, Rossodivita A, et al. In vitro IgE synthesis in neonates with different family history of atopy. Allergol Immunopathol 1997; 25: 73-9. 48. Jones CA, Williams KA, Finlay-Jones JF, Hart PH. Interleukin 4 production by human amnion epithelial cells and regulation of its activity by glycosaminoglycan binding. Biol Reprod 1995; 52: 839-47. 49. Howarth PH. Is allergy increasing? – early life influences. Clin Exp Allergy 1998; 28:2-7. 50. Warner JA. Allergens avoidance in primary and secondary prevention of allergic asthma. In: IAACI. Perspectives of Aller- gy: update in evidence based allergy. Córdoba; 1998. p.3-4. 51. Kobayashi Y, Kondo N, Shinji S, Agata H, Fukutomi O, Orii T. Predictive values of cord blood IgE and cord blood lymphocyte responses to food antigens in allergic disorders during infancy. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: 907-16. 52. Sasai K, Furukawa S, Muto T, Baba M, Yabuta K, Fukuwatari Y. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediatr 1996; 128: 834-40. 53. Wahn U, Lau S, Bergmann R, Kulig M, Guggenmoos-Holz- mann I. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 763-9. 54. Jones CA, Warner JA, Warner JO. Fetal swallowing of IgE. Lancet 1998; 351: 1859. Imunidade relacionada à resposta alérgica... - Correa JMM et alii