UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 

JÚLIO DE MESQUITA FILHO 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efeito da cafeína e do cádmio na próstata do rato 

Wistar púbere: proliferação e morte de células 

epiteliais e alterações estromais. 

 
 

 

 

 

 

Lívia Maria Lacorte 
 

 

 

 

 

 

 

Botucatu - SP 

2008



 

UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA 

JÚLIO DE MESQUITA FILHO 
 
 

 

 

 

Efeito da cafeína e do cádmio na próstata do rato 

Wistar púbere: proliferação e morte de células 

epiteliais e alterações estromais. 
 

 

 

Lívia Maria Lacorte 

Orientador: Profº Dr. Sérgio Luis Felisbino 

Co-orientador: Profº Dr. Antônio Francisco Godinho 
 

 

 

Dissertação apresentada à Universidade Estadual 

Paulista Julio de Mesquita Filho - Instituto de 

Biociências, para obtenção do título em Mestre em 

Biologia Geral e Aplicada, área de concentração: 

Biologia Celular Estrutural e Funcional. 

 

 

 
 

 
Botucatu - SP 

2008 



 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO 
 DA INFORMAÇÃO 

DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP 
BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: Selma Maria de Jesus 

 
Lacorte, Lívia Maria. 
    Efeito da cafeína e do cádmio nas células epiteliais da próstata do rato 
Wistar púbere: proliferação e morte celular / Lívia Maria Lacorte. – Botucatu: 
[s.n.], 2008.    
 
    Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista, Instituto de 
Biociências, Botucatu, 2008. 
    Orientador: Sérgio Luis Felisbino 
    Co-orientador: Antônio Francisco Godinho 
    Assunto CAPES: 20601000 
 

1. Biologia celular     2. Morfologia (Biologia)     3. Próstata 
 

                                                                   CDD 574.8 
      
Palavras-chave: Cádmio; Cafeína; Morfologia; Proliferação celular; Próstata 

 



 

Botucatu, 11 de setembro de 2008. 

 

 

Efeito da cafeína e do cádmio nas células epiteliais da próstata do rato 

Wistar púbere: proliferação e morte celular. 

 

 

Banca Examinadora: 

 
Profº Drº Sérgio Luis Felisbino (orientador)   _______________________ 

 

 

Profº Drº Sebastião Roberto Taboga              _______________________ 

 

 

Profª Drª Patrícia Aline Bôer                          _______________________ 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

Dedicatória 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 
 

 

 

 

Dedico à elaboração deste trabalho 

 aos meus pais, Maurício e Neide.  



 

 

Agradecimentos Especiais 
 

Aos meus pais,  

A minha eterna gratidão por estarem presentes em todos os momentos, pelo incentivo, por acreditar 

nos meus sonhos e apoiar minhas decisões. Obrigada por não pouparem esforços, mesmo nos 

momentos mais difíceis para que eu pudesse continuar minha jornada. Vocês são meus exemplos de 

determinação, dedicação, trabalho e amor. 

 
Ao meu namorado Guilherme 

Agradeço pelo amor intenso e sereno que compartilhamos, pela cumplicidade de todos os momentos 

vividos, pela sua dedicação amorosa, seus cuidados, sua compreensão pelos momentos ausentes e é 

claro, por todos os auxílios com o “mundo da informática”. 

 

Ao meu irmão Mateus, cunhada Rosália e sobrinho Guilherme 

Agradeço o companheirismo, carinho e preocupação para que eu estivesse sempre bem. Ao Gui 

agradeço por ter mudado tanto a minha família, e fazer de cada fim de semana que eu voltava para 

casa o mais “cansativo”.... sou a tia mais feliz do mundo! 

 

A Deus  

Por permitir que eu VIVA. Por ter permitido que eu concluísse mais este objetivo de vida. Obrigada 

pelas pessoas maravilhosas que tenho ao meu lado e por todas aquelas que conviveram comigo nestes 

2 anos de aprendizagem. Abençoe a todos! 



 

 

Agradecimentos 
 

Ao Professor e orientador Sérgio Luis Felisbino, pela acolhida, pelo respeito, confiança e 

principalmente pela paciência e dedicação com que orientou este trabalho. Certamente levarei seus 

ensinamentos para o resto da minha vida. Exemplo de competência e amizade. Muito Obrigada! 

Ao Professor e co-orientador Antônio Francisco Godinho, que é um exemplo de sabedoria. Agradeço 

por me apoiar nos momentos decisivos, obrigada por ficar sempre por perto, pelas palavras 

confortantes e por acreditar em mim. 

Ao Professor João Cleber Theodoro de Andrade, da USC-Bauru, meu eterno “Mestre”, obrigada por 

todos os ensinamentos e oportunidades durante a graduação que refletiram diretamente neste 

momento. 

A Professora Patrícia Fernanda Felipe Pinheiro, por sua disponibilidade e dedicação em algumas 

etapas deste trabalho e pelas valiosas sugestões. 

A Professora Renée Laufer de Amorim pela colaboração durante as análises das lâminas. 

Ao Professor Sebastião Roberto Taboga por ter aceitado o convite de compor a banca examinadora. 

A Professora Patrícia Aline Bôer por ter aceitado o convite de compor a banca examinadora, além 

da energia positiva que transmite no departamento. 

Ao Professor Luis Fernando Barbisan, por ter feito parte da qualificação e pelas valiosas criticas 

para a melhoria deste trabalho. 

Aos funcionários e professores do Departamento de Morfologia da Unesp-Botucatu, pela 

colaboração e convívio diário; em especial á técnica Sueli e á secretária Luciana. 

Aos funcionários do Departamento de Anatomia da USC-Bauru, Dmorais e Amaral pelos 

ensinamentos iniciais e amizade conquistada. 

A Rita, Denise, Aninha, Alaor, Godinho, Pardal e Amauri (in memorian) do Ceatox da Unesp-

Botucatu, por toda atenção sempre dispensadas e à amizade. 

A coordenadoria e professores do programa de pós-graduação em Biologia Geral e Aplicada pelos 

ensinamentos e determinação para que o programa melhore ainda mais. 

Aos secretários: Luciana, Maria Helena, Eriberto e Sérgio da seção de Pós-Graduação por todo o 

trabalho empregado para facilitar a execução dos parâmetros burocráticos. 

A Flávia Karina Delella pela disposição e paciência em me ensinar todas as técnicas necessárias. 

Valeu a “co-orientação”. 



 

 

Ao Luiz Antonio Justulin Junior, Elaine Manoela Porto e Alexandre Sérgio Alcântara pela 

contribuição para que o trabalho chegasse ao fim. 

As novas e verdadeiras amizades conquistadas no período. Agradeço a Flávia, Elaine, Kelly e 

Fernanda os ótimos momentos que passamos dentro e fora do laboratório. 

A minha grande amiga Érica, por todos os momentos felizes e tristes que compartilhamos e 

compartilharemos. Amigos são assim... Um brinde ao nosso sucesso! Sabemos que tem que ser pelo 

caminho mais difícil, mas será! 

As mais novas amigas Satie e Eriquinha, por todos os momentos de descontração e as boas 

gargalhadas... 

Ao reencontro com os amigos da USC, especialmente ao Helam e Domingos.  

Aos colegas do departamento que deixaram cada novo dia sempre agradável: Joyce, Gisele, Juliana, 

Fernanda Carani, Fernanda Losi, Eduardo, Lucas, Ariane, Juliana, Ludmila, Camila, Andreo, 

Aline, Flavia, Kelly, Fernando, Olga, Justulin, Marcos, Ludmila, Alexandre, Danillo, Carolina 

Sarobo, Elaine, Francis, Glaura. 

As minhas amigas de Ibitinga, Paula e Priscila pela amizade sincera e eterna, que resiste à 

distância. 

As meninas que dividiram e dividem o espaço da nossa casinha: Andréia, Érica, Vanessa, Suzana. 

Obrigada pelo companheirismo, amizade e compreensão nos dias que não pude ajudar nos afazeres 

domésticos. 

A todos da minha família que torceram por mim, não esquecendo a minha vózinha Cida (in 

memorian) que sempre se preocupou com meu lado profissional mesmo sem entender bem o que eu 

fazia. Fica o exemplo da mulher honesta, humilde e digna que foi. Um orgulho para mim. 

A Vânia Simão Prado (in memorian), pela grande mulher que foi e tive o prazer de conhecer. 

Agradeço por toda a preocupação a mim dispensada no momento que achei que tudo tivesse dado 

errado. Esteja em PAZ. 

A FAPESP, pela bolsa concedida e me manter em dedicação exclusiva. 

Aos animais experimentais, que sem eles nada teria sentido. 

Bem, agradeço a todos que de uma forma ou de outra, não menos importante que ninguém, 

estiveram comigo nesta jornada. 



 

 

Sumário 
 

Resumo 

Abstract 
Introdução....................................................................................................... 16 

1. Próstata masculina .................................................................................... 18 

2. Afecções prostáticas.................................................................................. 23 

3. Modelos experimentais de indução de lesões proliferativas na próstata... 29 

4. Cádmio ...................................................................................................... 30 

Objetivos......................................................................................................... 39 

Referências Bibliográficas ............................................................................ 41 

Artigo............................................................................................................... 52 

Introdução...................................................................................................... 55 

Materiais e Métodos ...................................................................................... 57 

Resultados..................................................................................................... 62 

Discussão ...................................................................................................... 66 

Referências Bibliográficas ............................................................................. 69 

Legenda das Figuras..................................................................................... 74 

Conclusões Gerais......................................................................................... 86 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resumo 



 

 

O câncer de próstata e a hiperplasia prostática benigna são as duas principais 

afecções do sistema genital masculino após a quinta década de vida. Além de 

aspectos étnicos, etários, genéticos, estudos sobre a contaminação ambiental por 

agentes químicos carcinogênicos, dos hábitos alimentares e do estilo de vida vêm 

adquirindo importância no entendimento das causas destas afecções. A exposição a 

contaminantes ambientais, tais como o cádmio e a ingestão de bebidas contendo 

cafeína têm sido associados com o aparecimento do câncer de próstata e com a 

hiperplasia prostática benigna, respectivamente. Além disso, existem evidências 

experimentais de que a exposição da próstata em períodos críticos da sua 

morfogênese e de rápido crescimento a disruptores endócrinos pode gerar 

alterações permanentes que levarão ao aparecimento de afecções nos indivíduos 

adultos e idosos. Neste sentido, por exemplo, a partir da puberdade é comum os 

homens adquirirem o hábito de fumar e/ou de ingerir bebidas estimulantes, estando, 

portanto, expostos ao cádmio, presente na fumaça do cigarro, e/ou a cafeína, 

presente nas bebidas. Desta forma, este trabalho avaliou os efeitos, isolados e 

combinados, do cádmio e da cafeína, em baixas concentrações, sobre a morfologia 

e fisiologia da próstata de ratos púberes. Para isto, ratos Wistar com 60 dias de 

idade foram divididos em quatro grupos (n=15), os quais receberam, via oral, na 

água de beber, pelo período de 30 dias: Água, Cádmio (10ppm), Cafeína (10mg/l) ou 

Cafeína+Cádmio, e as próstatas dorsolaterais e ventrais foram processadas 

histologicamente e foram feitas análises morfológicas, citoquímicas para fibras de 

colágeno, morfométricas e imunocitoquímicas. Também foram determinadas as 

concentrações plasmáticas de cádmio e testosterona e intra-prostática de cádmio no 

lobo ventral. A concentração plasmática e intra-prostática de cádmio aumentaram 

significativamente nos animais expostos ao cádmio e ao cádmio mais cafeína. O 

período de exposição aos agentes não alterou significativamente o peso dos lobos 

prostáticos, nem a concentração plasmática de testosterona, nem a morfologia 

glandular e nem a disposição das fibras colágenas e reticulares no estroma. 

Entretanto, o índice de proliferação celular aumentou nas próstatas dos animais do 

grupo que recebeu cádmio isoladamente e foram encontradas áreas de proliferação 

atípicas associadas com alterações de desprendimento das células epiteliais nos 

lobos dorsais. Além disso, foi observada diminuição nas áreas ocupadas pelas fibras 

colágenas e na altura das células epiteliais nos lobos ventral e dorsal nos três 

diferentes tratamentos. Portanto, nossos resultados sugerem que, nas condições 



 

 

experimentais deste estudo, o cádmio, mesmo em baixas doses, já é capaz de 

aumentar o índice de proliferação das células epiteliais e alterar a matriz extracelular 

do estroma glandular, mudanças que favorecem o desenvolvimento de neoplasias 

na próstata na idade adulta. Já a cafeína, apesar de aumentar a incidência de 

prostatites nos lobos prostáticos, não aumentou a proliferação das células epiteliais 

e, ainda, antagonizou os efeitos de indução de proliferação do cádmio, sugerindo 

ação protetora contra alguns efeitos deste metal.  

 
Palavras chaves: Próstata, cádmio, cafeína, morfologia e proliferação celular. 



 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Abstract 
 



 

 

 

 

14 

The prostate cancer and the benign prostate hyperplasia are the main male 

genitourinary system diseases after the fifty. Besides ethic, age and genetic aspects, 

studies about environmental contamination, diet and life stile have also emerged as 

important factors involved in the etiology of these diseases.  The exposure to 

cadmium and the intake of caffeine-containing beverage have been associated with 

appearing of the prostate cancer and benign prostate hyperplasia, respectively. 

Furthermore, there are experimental evidences that prostate exposures to endocrine 

disruptors during a critic period of its morphogenesis and growth may influence the 

onset of late-life disease. In this sense, for example, from puberty on, many males 

became smokers and/or start to intake energetic beverage or even yet coffee, thus 

being exposed to cadmium, from cigarettes and/or to caffeine, from beverage. So, 

here we investigated the effects of cadmium and caffeine, isolated or combined, in 

low doses, on rat prostate morphology during puberty. For this, male Wistar rats 

(n=60), 2 months-old, were divided into four experimental groups (n=15), that 

received by drinking water and during 30 days: tap water, cadmium (10ppm), caffeine 

(10ppm), cadmium plus caffeine. The prostatic lobes ventral and dorsolateral were 

dissected out, weighted and processed for histology. It were made morphological and 

morphometrical analyses; cytochemistry for collagen and reticular fibers and 

immunocytochemistry for Ki-67. It were also determined the plasma concentrations of 

testosterone and cadmium and the ventral lobe intraprostatic concentration of 

cadmium. The plasma and intraprostatic concentrations of cadmium were increased 

in the animals treated with cadmium and cadmium plus caffeine. In the conditions of 

this experiment, the exposure to these two agents did not alter significantly neither 

the prostatic lobes weights,   plasma testosterone concentration, glandular 

morphology and stromal collagen and reticular fibers organization. However, 

cadmium exposures increased the proliferation of the ventral e dorsal prostatic lobes, 

including atypical proliferative activity in the dorsal. Moreover, it was observed a 

reduction in the collagen fibers volume fraction area and in the epithelial cell height of 

the ventral and dorsal lobes from the three different treatment. Thus, our results 

suggest that, in the conditions of this study, cadmium, even in low doses, can 

increase prostate epithelial cell proliferation and alters collagen conten in the 

glandular stroma, changes that favour the onset of the neoplasias in late-life. In 



 

 

 

 

15 

contrast, caffeine, in spite of to increase the prostatite incidence, do not increase the 

proliferation of the epithelial cells, but antagonizes the cadmium effect on cell 

proliferation, suggesting a protective action against cadmium effects.  

 

Keys words: Prostate, cadmium, caffeine, morphology e cell proliferation. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Introdução



 

 

 

 

17 

Com o aumento da expectativa da vida mundial, esta crescendo 

conseqüentemente, a incidência de doenças associadas ao envelhecimento. Entre 

os homens, é muito comum surgir afecções na próstata (MARCELLI & 

CUNNINGHAM, 1999). Alterações hormonais, o crescimento prostático e suas 

alterações morfológicas referentes à idade na patogenia das lesões são os principais 

alvos de estudo para a compreensão dos mecanismos envolvidos no 

desenvolvimento de doenças. 

Os mecanismos que desencadeiam ou fazem progredir rapidamente as 

afecções prostáticas ainda não estão compreendidas. Sabe-se que desequilíbrio na 

interação homeostática entre o epitélio e o estroma prostático pode iniciar e 

promover as lesões na próstata (SUNG & CHUNG, 2002), outros fatores também 

são relacionados com o surgimento de lesões, como os hormônios androgênicos, 

suscetibilidade genética, estilo de vida, hábitos nutricionais (HAYWARD et al., 1997; 

HSING, 2002; HO et al. 2004) e contaminantes ambientais (MUIR et al., 1991). 

Os indivíduos estão expostos a vários agentes químicos 

simultaneamente, os quais podem ser do tipo contaminante ambiental ou alimentar, 

fármacos, drogas lícitas e de abuso etc., advindos das mais variadas fontes. Muitos 

destes agentes são capazes de, além das ações próprias, também interagir com 

outros compostos, provocando efeitos diversos e até potencializados, 

diferentemente dos que provocariam ao agir isoladamente no organismo. 

O Cádmio, um metal pesado conhecido como agente carcinogênico 

humano (IARC, 1991) parece agir como um iniciador cancerígeno prostático em 

trabalhadores em contato com o metal (ZENG et al., 2004) e experimentalmente 

também tem demonstrado ter participação importante na carcinogênese prostática 

(WAALKES et al., 2000; RIANSAREZ et al., 2005). Podemos estar em contato com o 

metal por exposição ocupacional ou ambiental, como, por exemplo, pela dieta ou 

pelo contato com a fumaça de cigarros (LEWIS, 1972; JARUP et al., 1998).   

A cafeína tem sido motivo de estudo entre os profissionais da saúde 

devido ao seu consumo em larga escala por vários segmentos da população e  

por exercer importantes efeitos farmacológicos (IARC, 1993).  

Dados experimentais têm mostrado que a cafeína é capaz de agir em 

diferentes sistemas do organismo, apresentando efeitos prejudiciais sobre o sistema 



 

 

 

 

18 

reprodutor masculino e glândulas sexuais acessórias (GANS 1984; WEINBERGER 

et al., 1978), podendo também atuar como desregulador endócrino (EZZAT & EL-

GOHARY, 1994). Há, dados epidemiológicos que demonstram relação positiva, 

diretamente relacionada com o consumo de café e hiperplasia prostática benigna em 

homens (GLYNN, et. al, 1985; MORRISSON, 1990; GASS, 2002), em contraste 

outros dados demonstram que em baixas doses não apresenta risco algum ao 

organismo humano (NAWROT et al., 2003). Porém, os dados ainda são conflitantes 

e é preciso estudos mais detalhados para o risco e/ou benefícios da ingestão de 

cafeína. 

Como a grande maioria da população humana está exposta 

simultaneamente ao cádmio e à cafeína, principalmente porque no Brasil o hábito de 

fumar está geralmente associado com o alto consumo de café e pelo fato de não 

existirem estudos determinando as conseqüências da interação entre esses dois 

agentes, e ambos demonstrarem efeitos sobre a próstata, o cádmio como agente 

indutor de lesões e a cafeína como alcalóide com propriedades que podem proteger 

o efeito do cádmio ou então potenciar seus efeitos, torna-se extremamente relevante 

estudar os efeitos isolados e combinados de cádmio e cafeína sobre a próstata. 

 

1. Próstata masculina  

 

A próstata é um órgão acessório do sistema genital masculino que 

contribui com uma fração importante do líquido seminal e com a capacitação e 

sobrevivência dos espermatozóides. É um órgão andrógeno-dependente e o seu 

crescimento, manutenção estrutural e funcional necessita de níveis constantes de 

andrógenos circulantes (ISAACS, 1984). A secreção prostática contém proteínas, 

enzimas, açúcares, íons, lipídios estruturais de membrana, substâncias 

imunossupressoras e antiinflamatórias. Outra característica importante do fluido 

prostático é de ser levemente alcalino. O pH acima de 7 é fundamental para 

neutralizar o pH levemente ácido do sistema genital feminino, para que a motilidade 

dos espermatozóides e a fecundação do óvulo ocorram com sucesso (GUYTON & 

HALL, 2000).  



 

 

 

 

19 

No organismo masculino, a próstata permanece rudimentar até a 

puberdade, fase em que ocorre considerável aumento da produção de andrógenos e 

desenvolvimento da glândula (NAZIAN, 1986). No homem adulto, é uma glândula 

compacta sem divisão em lobos, aproximadamente pesa 20g e mede 4,0 cm x 3,0 

cm. Localiza-se abaixo da bexiga e ao redor da uretra (ROY-BURMAN et al., 2004). 

É dividida anatomicamente em quatro regiões glandulares: zona periférica (70%), 

zona central (25%), zona de transição (5%) e tecido glandular periuretral (<1%) além 

de uma quinta região não glandular, o estroma fibromuscular (COAKLEY & HRICAK, 

2000). Este estroma se estende anterior e lateralmente formando uma cápsula, que 

separa a próstata da gordura periprostática (ROY-BURMAN et al., 2004). Estas 

zonas além de anatomicamente, também são histologicamente reconhecíveis. 

O estroma fibromuscular é denso, rico em colágeno e células musculares 

lisas, anteriormente se funde com o diafragma urogenital (EPSTEIN, 1997; ROY-

BURMAN et al., 2004). 

A zona central envolve o ducto ejaculatório compreendendo o espaço de 

onde o ducto se conecta com a uretra, próximo ao utrículo prostático, na base. Os 

alvéolos encontrados nesta porção glandular são mais largos se comparados às 

outras regiões e estão envoltos por uma fina e compacta camada de músculo liso. 

As células secretoras têm o citoplasma granular com núcleo grande. A proporção de 

células epiteliais para célula estromais é de 2:1, respectivamente (ROY BURMAN et 

al., 2004) 

A zona periférica está localizada na face lateral e posterior da próstata, ao 

redor da zona central e de transição. As células secretoras dos alvéolos têm um 

citoplasma claro, o núcleo normalmente está localizado do centro para o pólo basal. 

O epitélio é composto por uma camada de células colunares secretoras e uma 

camada de células basais. A proporção de células epiteliais para célula estromais é 

de 1:1, respectivamente (ROY-BURMAN et al., 2004). 

A zona de transição está localizada ao redor da uretra proximal, sendo 

contornada totalmente pelas zonas central e periférica. O estroma ao redor dos 

alvéolos é denso entrelaçado com fibras de músculo liso (ROY BURMAN et al., 

2004). Em adultos em que a glândula não apresenta alterações, não é possível 



 

 

 

 

20 

visualizar diferenças histológicas entre as zonas de transição e periférica (EPSTEIN, 

1997).  

Os modelos experimentais com roedores são muito utilizados nos estudos 

da fisiologia e fisiopatologia da próstata (ROY-BURMAN et al., 2004). 

Nos ratos adultos, a próstata é composta por um complexo sistema de 

ramificações constituído por estruturas ductais e túbulo-alveolares. Localiza-se 

caudal à bexiga e incompletamente ao redor da uretra (ROY-BURMAN et al., 2004). 

Anatomicamente é dividida em 4 lobos conforme a posição: lobo ventral, lobo dorsal, 

lobo lateral e lobo anterior. Cada lobo apresenta uma forma diferente devido a sua 

ramificação (LEE et al., 1990; MARKER et al., 2003). 

O lobo ventral de ratos é composto por um conjunto de estruturas túbulo-

alveolares, nas quais as estruturas epiteliais encontram-se envolvidas por um 

estroma mais estreito, em relação ao que envolve a próstata humana (AÜMULLER 

et al., 1990). Neste lobo, cada lóbulo prostático consiste de oito conjuntos de ductos 

que se originam a partir da uretra como estrutura tubular simples que se ramifica 

distalmente. Esse conjunto de ductos é dividido em três regiões morfológicas e 

funcionalmente distintas, denominadas distal, intermediária e proximal, de acordo 

com sua posição em relação à uretra (LEE et al., 1990; SHABSIGH et al., 1999). Na 

região distal, são encontradas células epiteliais colunares altas com atividade 

proliferativa, circundada por células musculares lisas que formam uma camada 

esparsa e descontínua, associada a grande número de fibroblastos (NEMETH & 

LEE, 1996). Na região intermediária, as células epiteliais também são colunares 

altas, apresentando características de células secretoras, com baixa atividade 

proliferativa. Nessa região, a camada de células musculares lisas é delgada e 

contínua. Na região proximal, as células epiteliais são cúbicas e baixas, sendo 

freqüentes células apoptóticas, além das células musculares lisas que formam uma 

camada espessa. Tanto na região intermediária como na proximal, o tecido fibroso 

está presente no espaço entre os ductos e, ocasionalmente, intercalando a camada 

de células musculares lisas (LEE et al., 1990). 

O lobo anterior, também conhecido como glândula de coagulação, tem 

forma tubular, aparência gelatinosa e é adjacente à vesícula seminal. As células 

epiteliais são colunares simples com núcleo central, pode apresentar um padrão 



 

 

 

 

21 

cribiforme por ser o lobo que apresenta maior número de dobras do epitélio bem 

como o estroma ao redor dos ácinos, que é o mais notável. O produto de secreção é 

abundante e homogêneo (ROY-BURMAN et al., 2004).   

O lobo dorsal origina-se da base da vesícula seminal, bilateralmente. O 

epitélio é cilíndrico simples com algumas dobras, o citoplasma das células 

secretoras é granular e claro. O lobo lateral apresenta epitélio cilíndrico simples, 

basofilia citoplasmática, menos dobras epiteliais e o estroma muito delgado (ROY-

BURMAN et al., 2004). 

Em termos de homologia com as porções da próstata humana, os lobos 

anteriores dos ratos são considerados homólogos às glândulas da zona central, 

enquanto os lobos dorsolaterais são considerados homólogos às glândulas da zona 

periférica da próstata humana. Os lobos ventrais do rato não têm um homólogo 

humano e a zona de transição humana não tem um lobo homólogo no rato (ROY-

BURMAN et al., 2004). 

Tanto na próstata humana como na dos roedores, a porção glandular e 

ductos são constituídos por diferentes tipos celulares: as células epiteliais luminais, 

geralmente cilíndricas altas e diferenciadas com capacidade secretora; as células 

epiteliais basais, menores e achatadas ou arredondadas, com capacidade de 

proliferação (HUDSON et al., 2001), e um terceiro tipo celular, de localização 

intermediária, são as células neuroendócrinas. 

Este epitélio é sustentado por estroma composto principalmente por 

células musculares lisas e fibroblastos, além de mastócitos, macrófagos, nervos e 

vasos sanguíneos (MARKER et al., 2003). Ao redor destas células estromais, existe 

a complexa matriz extracelular composta principalmente de fibras colágenas, fibras 

reticulares, fibras do sistema elástico, proteoglicanos e diversas glicoproteínas 

(VILAMAIOR et al., 2000). O estroma é bem espesso na próstata humana e mais 

delgado nos lobos prostáticos dos roedores (NEMETH & LEE, 1996; MCNEAL, 

1988).  

A distinção entre os diferentes tipos celulares do tecido prostático é 

possível utilizando-se marcadores específicos. As células epiteliais luminais 

expressam atividade para enzimas específicas, como a fosfatase ácida prostática e 

antígeno prostático específico (PSA). Estas células também podem ser distinguidas 



 

 

 

 

22 

por marcação imunocitoquímica seletiva para citoqueratinas (CK), tais como CK8 e 

CK18 (HUDSON et al., 2001) ou antígenos de superfície, tais como os CD25, CD40 

e CD147, dentre outros 25 sub-tipos (LIU & TRUE 2002). Já as células basais 

expressam a proteína nuclear p63 (SIGNORETTI et al., 2000) e podem ser 

identificadas pela expressão diferencial das citoqueratinas CK5 e CK14 (PRINS et 

al., 1991; HAYWARD et al., 1996; HUDSON et al., 2001). As células 

neuroendócrinas do epitélio prostático têm sido diferencialmente marcadas das 

demais por responderem positivamente à reação histoquímica de impregnação por 

prata, assim como as células neuroendócrinas da ilhota pancreática demonstrado 

por Grimelius (1968), e à reação imunocitoquímica para anticorpos anti-

cromogranina A (SIGNORETTI et al., 2000). Há ainda a possibilidade de se 

distinguir as células prostáticas em um quarto subtipo, as células intermediárias, que 

expressam, numa fase transitória, citoqueratinas comuns às células basais e 

luminais (HUDSON et al., 2001).  

Existem algumas diferenças e similaridade entre a morfologia prostática 

humana e de roedores que devem ser levadas em consideração, principalmente 

quando modelos roedores são usados para o estudo das fisiopatologias prostáticas 

humanas. Ambos possuem células epiteliais colunares secretoras que secretam 

proteínas prostáticas e fluidos da sua superfície apical em direção ao lúmen (ROY-

BURMAN et al., 2004). Humanos possuem uma camada contínua de células basais 

entre as células secretoras e a membrana basal, enquanto os roedores possuem 

poucas células basais (MARKER et al., 2003). As células neuroendócrinas são 

escassas na próstata humana e raras nos roedores (GARABEDIAN et al., 1998). As 

próstatas de ambos são formadas por glândulas e ductos, mas existem diferenças 

na composição estromal. A próstata humana possui estroma fibromuscular denso, 

com abundância em musculatura lisa, fibroblastos e colágeno, que circundam os 

elementos glandulares. O estroma prostático dos roedores é menos fibromuscular e 

é grandemente preenchido por tecido conjuntivo frouxo (ROY-BURMAN et al., 2004).  

A interação epitélio-estroma desempenha papel fundamental na 

regulação e manutenção da atividade funcional da próstata (LEE, 1990). Além das 

células musculares lisas e fibroblastos, outros tipos celulares também são 

encontrados no estroma, como mastócitos, células endoteliais e pericitos, 



 

 

 

 

23 

juntamente com terminações nervosas. Cada célula desempenha papel importante e 

específico na manutenção e função secretora da próstata. 

Entre as células epiteliais e o estroma encontra-se a membrana basal. 

Essa estrutura é extremamente importante no controle das atividades celulares e 

principalmente, na manutenção da fisiologia das células epiteliais (HAYWARD et al., 

1998). Composta principalmente de colágeno tipo IV, proteoglicanos e laminina, a 

membrana basal é essencial para a manutenção do fenótipo diferenciado e secretor 

das células epiteliais glandulares (LABAT-ROBERT et al., 1990).  

A função secretora do epitélio prostático é regulada por andrógenos, que 

participam na diferenciação e na manutenção do estado ativo da glândula (CUNHA 

et al., 1985; DONJACOUR & CUNHA, 1993). A testosterona (T) é o principal 

andrógeno atuante na próstata. No organismo masculino origina-se da produção 

testicular (95%) e da produção das glândulas adrenais (5%) (AUMÜLLER & SEITZ, 

1990). Esse andrógeno é convertido, pela ação da enzima 5 α-redutase, em 

composto mais funcional, a diidrotestosterona (DHT). Ambos andrógenos, T e DHT, 

interagem com o mesmo receptor androgênico, porém, a DHT tem de 5-10 vezes 

mais afinidade pelos receptores de andrógenos que a T (PRINS, 1991). 

A próstata tem despertado grande interesse médico-científico devido ao 

grande número de diagnósticos de lesões, por ser comum entre os homens com o 

avanço da idade, o aparecimento de doenças na próstata (MARCELLI & 

CUNNINGHAM, 1999). 

 

2. Afecções prostáticas 

 
Prostatite:  

 

É um processo, caracterizado pela infiltração de células inflamatórias no 

estroma prostático e para o interior das glândulas (SHAPPELL et al., 2004). Pode 

ser dividida em aguda ou crônica, de acordo com o tipo de infiltrado encontrado.  

A prostatite aguda é a infecção causada por bactérias Gram-negativas, 

como Escherichia coli, Serratia, Enterobacter, entre outras, resultantes do refluxo 



 

 

 

 

24 

intra-prostático de urina infectada ou, ainda, por via linfática a partir de focos de 

infecção distantes (BILLIS, 1997). Histologicamente é reconhecida pela presença de 

neutrófilos e/ou células inflamatórias dentro do epitélio glandular e/ou no lúmen 

(SHAPPELL et al., 2004). O diagnóstico apenas pela presença de infiltrados 

inflamatórios espalhados no estroma é inviável, pois tanto na próstata humana 

quanto de roedores é comum encontrá-las (SUWA et al., 2001). 

Prostatite crônica são inflamações decorrentes da prostatite aguda não 

tratada que evolui. Este processo inflamatório subdivide-se em dois tipos: 

inespecífica e granulomatosa. A prostatite crônica inespecífica geralmente não tem 

prostatite aguda evidente e podem ser causadas pelos mesmos agentes infecciosos 

da aguda ou sem detecção de nenhuma bactéria. Nesta última, admite-se que 

resulta do extravasamento de secreção prostática no estroma obstruído, como 

freqüentemente é diagnosticado (BILLIS, 1997). Já a granulomatosa é o tipo de 

inflamação crônica, caracterizado pela presença de granulomas ou células típicas de 

granulomas, como macrófagos e histiócitos. Os histiócitos são células derivadas de 

macrófagos, onde formam aglomerados gigantes de células. Na próstata, os 

granulomas são encontrados no centro, ao redor de ácinos obstruídos ou no 

estroma e pode estar acompanhado por necrose ou não (SHAPPELL et al., 2004). 

Geralmente estão presentes como parte de infecções sistêmicas causadas por 

fungos ou tuberculose (EPSTEIN, 1997). 

 

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) 

 

HPB trata-se de crescimento tumoral não neoplásico que resulta da 

hiperplasia do estroma, principalmente das células musculares lisas e do tecido 

epitelial glandular em diferentes graus e, sempre, em arranjos nodulares detectados 

micro (SHAPELL et al., 2004) ou macroscopicamente (BILLIS, 1997).  

Nos homens, ocorre especialmente nas glândulas da zona de transição e 

clinicamente é caracterizada por provocar obstrução do canal da uretra, resultando 

em retenção urinária dolorosa (CARSON & RITTMASTER, 2003). 

Nos ratos, pode ser detectada nos 4 lobos prostáticos. Pode estar 

associado com infiltrado inflamatório, onde é chamada de Hiperplasia Reativa ou 



 

 

 

 

25 

apresentar morfologia normal onde ocorre apenas o aumento das dobras epiteliais e 

diminuição da secreção intra-alveolar, neste caso é conhecido por Hiperplasia 

Funcional e um terceiro subtipo é a Hiperplasia Atípica onde a lesão envolve poucos 

alvéolos adjacentes e é caracterizado pela perda da polaridade das células epiteliais 

e aumento das camadas epiteliais (BOSLAND, 1992). 

A hiperplasia é a afecção mais comum da próstata entre os homens com 

o avanço da idade. A prevalência de cirurgia para HPB aumentou de 15% nos 

homens de 65 anos para 41% até os 80 anos de idade (GASS, 2002).  

Entre as espécies que têm a glândula prostática, somente o homem, 

chimpanzé e cachorro desenvolvem com maior freqüência, espontaneamente 

hiperplasia prostática benigna (DE MARZO et al., 1999). Nos cães, a doença ao 

exame microscópico apresenta-se como hiperplasia de tecido difusa e não nodular 

como no humano; além disso, o estroma fibromuscular quase não sofre alteração e, 

portanto, os cães não têm distúrbios urinários (BILLIS, 1997). 

Os mecanismos da HPB são multifatoriais e ainda não estão 

definitivamente estabelecidos. Existem dois fatores que são bastante aceitos: 1) a 

presença de andrógenos circulantes e 2) o avanço da idade (ISAACS, 1994). 

Estudos em homens e animais sugerem que o desenvolvimento da HPB vincula-se a 

um desequilíbrio da homeostasia, mantida pelo hormônio diidrotestosterona (DHT), 

entre proliferação e morte celular (RITTMASTER, 2003). 

 As interações específicas entre o epitélio e o estroma também parecem 

ser cruciais na patogênese da HPB. A homeostasia do tecido é mantida pela 

interação entre o epitélio glandular e o estroma, que são mediados por fatores de 

crescimento (UNTERGASSER et al., 2005). As células basais expressam e 

secretam alguns fatores de crescimento fibroblástico, por exemplo, o bFGF  

(DESHMUKH et al., 1997) e fator de crescimento TGF-β (MORI et al., 1990) que são 

encontrados em níveis elevados na HPB (MORI et al., 1990). Seus receptores são 

encontrados tanto nas próprias células basais quanto no estroma (MORI et al., 1990; 

BOGET et al., 2001). Células estromais em cultura responderam ao bFGF 

aumentando a proliferação (JANSSEN et al., 2000) e em relação ao TGF- β, quando 

as células em cultura foram expostas a nível baixo de TGF-β também aumentou a 



 

 

 

 

26 

proliferação, mas em níveis altos houve inibição do crescimento celular (KASSEN et 

al., 1996). 

 

Neoplasia Intra-Epitelial Prostática (NIP) 

 

Neoplasia intra-epitelial prostática é a lesão considerada precursora do 

carcinoma invasivo, sendo caracterizada por proliferação e anaplasia celular de 

ductos e ácinos (BOSTTWICK & BRAWER, 1987). A proliferação neoplásica de 

células epiteliais ocorre dentro de glândulas já existentes, onde a membrana basal 

continua íntegra e normal (SHAPPELL et al., 2004). 

O termo NIP, conhecido como PIN na língua inglesa, foi posposto por 

Bostwick e Brawer em 1987 e endossado consensualmente em 1989, com o intuito 

de substituir os termos como displasia intra-ductal, hiperplasia atípica acinar, 

hiperplasia com alterações malignas, marcada atipia e displasia ducto acinar, 

unificando a terminologia PIN para designar as alterações displásicas intra-epiteliais 

da próstata humana (BOSTWICK, 1995).  

Uma nova graduação foi proposta em 1989, onde o NIP foi dividido em 

dois grupos. O NIP de baixo grau (do inglês LGPIN ou low grade prostatic 

intraepithelial neoplasia), correspondente ao NIP 1 e o de alto grau (do inglês HGPIN 

ou high grade prostatic intraepithelial neoplasia), onde os graus 2 e 3 foram 

agrupados (BOSTWICK, 1995). 

O NIP de baixo grau caracteriza-se por apresentar ductos ou ácinos 

contendo epitélio com muitas células, condensado e irregular, com marcada 

variação do tamanho nuclear. Núcleos alongados, hipercromáticos e pequenos 

nucléolos podem estar presentes. O NIP de alto grau se diferencia do de baixo grau 

por apresentar o epitélio com mais células, evidenciando a estratificação celular, 

além da variação do volume nuclear entre as células ser menor, pois a maioria 

possui núcleo aumentado. A presença de nucléolo proeminente, freqüentemente 

múltiplo, é típica no NIP de alto grau e de grande utilidade diagnóstica (SHAPELL et 

al., 2004).  

Para o diagnóstico de NIP em modelos experimentais como os roedores, 

deve ter o reconhecimento histológico de alguma destas características ou a 



 

 

 

 

27 

combinação delas. As células epiteliais tornam-se estratificadas, adquirem focos 

epiteliais em forma de tufos, formação de micropapilas e crescimento num padrão 

cribiforme; também é visível alterações de atipia nuclear que pode ser o aumento do 

tamanho nuclear, irregularidade da membrana, hipercromasia, acúmulo de 

cromatina e nucléolo evidente. A categoria de hiperplasia epitelial pode ter muita 

destas características histológicas descritas acima, faz-se então importante a 

presença de outras duas características para diagnosticar NIP, que são focalidade e 

progressão. Focalidade se refere ao início da lesão onde, antes de se estender por 

toda a próstata, é limitada a uma região e progressão é a extensão da lesão por toda 

a próstata justamente com a presença das atipias nucleares (SHAPPELL et al., 

2004). 

Em humanos, NIP ocorre predominantemente na zona periférica 

(BOSTWICK, 1996; EPSTEIN, 1997;). Segundo Helpap (1998), em humanos, o 

mecanismo de proliferação e diferenciação celular está alterado na NIP, pois são 

observadas células basais diferenciadas atipicamente, com potencial proliferativo, 

migrando para o compartimento secretor, enquanto no tecido normal ou hiperplásico 

a capacidade proliferativa é restrita à camada basal. Com esta progressiva 

indiferenciação celular, tende a ocorrer também à perda gradativa das células 

basais, facilitando a extensão da lesão para o estroma e sua transformação em 

carcinoma invasivo (ALGABA, 1997). 

 

Lesões proliferativas malignas 

 

Um desequilíbrio na interação homeostática entre epitélio e o estroma 

prostático pode iniciar e promover as lesões na próstata (SUNG & CHUNG, 2002). 

O câncer de próstata é a segunda causa de óbitos por câncer em 

homens, afetando um em cada seis homens com o avanço da idade (THOMPSON 

et al., 2003; HO et al., 2004), sendo superado apenas pelo de pulmão. No Brasil, 

estima-se para 2008, a ocorrência de 49.530 casos para este tipo de câncer, 

tornando-se o primeiro entre os tipos mais comuns de cânceres entre os homens 

(INCA, 2008).  



 

 

 

 

28 

A discrepância entre a incidência clínica e mortalidade revela que o 

câncer de próstata não tem comportamento similar em todos os casos. O câncer em 

muitos homens pode permanecer latente e nunca se manifestar clinicamente. Pode 

ser encontrado em 33% dos homens com idade acima dos 50 anos (JEMAL et al., 

2006). Assim como na NIP, a zona glandular periférica da próstata é a mais afetada; 

principalmente na região posterior atingindo percentual de 70 a 75 % dos casos; em 

seguida é a zona central com 15% e a menos afetada é a zona de transição com 10 

a15% (QIAN et al., 1997). 

A ocorrência espontânea de tumor prostático entre as diferentes espécies 

de animais é rara, com exceção do adenocarcinoma no cão (BONKHOLFF & 

REMBENGER, 1998) e na próstata ventral de ratos da linhagem ACI/SegHapBR 

(WARD et al., 1980; ISAACS, 1984). As manifestações de proliferações malignas 

podem ocorrer de diferentes formas.  

O Carcinoma Microinvasivo é a primeira forma diagnosticável de 

carcinoma invasivo. Ocorre penetração das células malignas através da membrana 

basal da glândula com foco de NIP para dentro do estroma (TABOGA & VIDAL, 

2003; SHAPPELL et al., 2004). 

Carcinoma Invasivo é definido pelo potencial que o tumor maligno tem em 

exibir crescimento destrutivo no parênquima da próstata (SHAPPELL et al., 2004). 

Ao contrário da neoplasia intra-epitelial prostática, o carcinoma é incompatível com a 

arquitetura normal das glândulas e algumas características histológicas permitem 

seu reconhecimento (QIAN et al., 1997). O carcinoma invasivo pode exibir 

diferenciação glandular, onde é classificado como adenocarcinoma, também pode 

exibir características citológicas de outros tipos de carcinoma como os carcinomas 

das células escamosas e das células neuroendócrinas ou ainda exibir nenhuma 

característica morfológica específica e é conhecido por carcinoma indiferenciado. Os 

adenocarcinomas correspondem às lesões malignas resultantes da transformação 

das células epiteliais de ácinos ou ductos, onde fica evidente a formação glandular. 

O carcinoma das células neuroendócrinas é caracterizado pela presença da 

diferenciação destes tipos celulares (SHAPPELL et al., 2004). 

O estroma dos tumores prostáticos malignos sofre transformações que 

derivam da alteração do tecido conjuntivo da glândula, favorecendo o crescimento 



 

 

 

 

29 

do carcinoma e o seu potencial invasivo, provocada principalmente pela intensa 

angiogênese e desintegração das fibras colágenas (MORRISON et al., 2000). 

 

3. Modelos experimentais de indução de lesões proliferativas na 

próstata 

 

A indução de lesões proliferativas por agentes químicos para a 

experimentação animal é muito comum. São utilizados por permitirem explorar os 

mecanismos moleculares do desenvolvimento de doenças que podem chegar ao 

câncer de próstata ou para o desenvolvimento de novas drogas e novas terapias, 

além de medidas de profilaxia. 

O desenvolvimento do câncer ou carcinogênese química é um processo 

extremamente complexo dividido em no mínimo três principais etapas: iniciação, 

promoção e progressão (DRAGAN & PITOT, 1991). Na carcinogênese química, a 

iniciação é caracterizada pela exposição de células-alvo a uma dose apropriada de 

algum cancerígeno (chamado iniciador), o que resulta em lesões permanentes no 

DNA, após um ciclo de divisão celular.   

Muitos grupos de agentes químicos estão relacionados ao surgimento do 

câncer. Alguns exemplos de carcinógenos químicos conhecidos incluem: 

hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (tabaco, defumados, álcool etc.), aflatoxinas 

(fungo dos cereais), carcinógenos inorgânicos (arsênico, cromo, cádmio etc.), 

aminas aromáticas, azocompostos (corantes de alimentos), alquilantes etc. (FILHO, 

1994). 

Existem somente dois agentes orgânicos químicos iniciadores que 

induzem tumor na próstata de ratos, o N-nitrosobis(oxopropyl)amine (BOP) (POUR, 

1983) e o 3-2dimetil 4-aminobifenil (DMAB) (SHIRAI et al., 1993). A administração 

crônica de testosterona em algumas linhagens de ratos é outra forma de induzir 

tumor prostático (POLLARD et al, 1982; POUR & STEPAN, 1987). 

Outros fatores como, por exemplo, a radiação local também pode produzir 

câncer de próstata em animais como demonstrado em camundongos (HIROSE et 

al., 1976) e em ratos Sprague-Dawley (TARIZAWA & HIROSE, 1978). Porém, os 



 

 

 

 

30 

autores constataram câncer de próstata somente nos ratos castrados que tiveram 

reposição hormonal antes da radiação ionizante, sugerindo que a testosterona é 

necessária para o desenvolvimento do tumor. 

Há trabalhos ainda, que demonstram a indução de lesões proliferativas 

provocadas pela exposição ao cádmio (um carcinógeno inorgânico), na próstata 

ventral de ratos (Wallkes et al., 2000; Waalkes et al., 2003; Riansarez, 2005). 

 

4. Cádmio 

 

O cádmio é um metal pesado, existente na crosta terrestre em baixas 

concentrações, associado geralmente ao zinco, na forma de depósito de sulfito. É 

um metal de cor prata claro, pertence à família dos elementos II B da tabela 

periódica, apresenta massa molecular 112,41 e número atômico 48 (FRIBERG et al., 

1974). 

Naturalmente, o cádmio está presente na atmosfera durante as atividades 

vulcânicas, incêndios nas florestas ou carregado pelo vento sob forma de partículas 

sólidas. A origem antropogênica começou por volta de 1940, quando começou seu 

refinamento e passou a ser usado para a fusão do níquel e cobre e queima de 

combustível fóssil (IRWIN et al., 1997). 

O uso do cádmio na fusão entre metais está diminuindo bastante 

(WAISBERG et al., 2003) e aumentando na fabricação de baterias de veículos, de 

pedra-pome, pastas de limpeza, pisos, como componente em metalúrgicas, em 

pigmentos, acabamentos de peças, plásticos e vidros, além dos fertilizantes 

fosfatados (IARC, 1993). É importante ressaltar que a origem antropogênica do 

cádmio é 3 a 10 vezes maior do que a origem natural atmosférica (IRWIN et al., 

1997).  

Cádmio é classificado como um agente carcinogênico de categoria 1 

(evidências epidemiológicas suficientes para a ação carcinogênica em humanos) 

pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC, 1993). É responsável 

por grande parte de intoxicações ocupacionais e ambientais (NORDBERG, 1978). 

Como resultado das emissões industriais e por causa da contaminação dos 



 

 

 

 

31 

fertilizantes utilizados nas plantações, no Século XX tem aumentado bastante a 

concentração do cádmio no solo, implicando em maior retenção pelos vegetais 

(SATARUG et al., 2003), que serão utilizados pelos animais e/ou homem, inclusive 

como alimentos. 

A principal exposição não ocupacional vem da fumaça do cigarro, que 

contém relativamente alta concentração deste metal. Fumantes ativos e passivos 

estão expostos a concentrações de cádmio presente na fumaça do tabaco (LEWIS, 

1972; JARUP et al., 1998), sendo um dos componentes importantes para os efeitos 

tóxicos do cigarro no organismo. Cada cigarro contém aproximadamente de 1 a 2 μg 

cádmio e fumantes absorvem pelo trato respiratório cerca de 1 a 3 μg de cádmio por 

dia a mais do que uma pessoa que não tem contato com cigarros. Para pessoas que 

não estão em contato com cigarros, a dieta é a principal via de exposição ao cádmio 

(WHO, 1992). 

Outra importante via de exposição ao metal é a perinatal. Estudo mostrou 

que o metal foi detectado no leite materno humano em concentração significativa e 

que provavelmente está relacionado à contaminação ambiental sofrida pelas mães 

(NASCIMENTO et al., 2005).  

Dentre as exposições ocupacionais, são de maior risco as que afetam 

trabalhadores ligados diretamente com a produção e processamento do metal, fusão 

de metais e os que reciclam materiais eletrônicos (WHO, 1992). 

A meia vida do metal no organismo humano é de 15 anos (KJELLSTRÖM 

& NORDBERG, 1978) e superior a 200 dias em ratos (WEB, 1975). Por esse motivo, 

efeitos adversos à saúde podem aparecer ou continuar mesmo após a redução ou a 

cessação da exposição ao cádmio. 

O cádmio pode se acumular em órgãos como o hipotálamo, hipófise e 

gônadas (MARQUEZ et al., 1998). Por ter longa meia-vida, esta acumulação pode 

acarretar desordens do sistema endócrino, afetar a atividade do eixo hipotalâmico-

hipofisário-testicular (ANTONIO et al., 1999), alterar o mecanismo de secreção de 

hormônios como prolactina, luteinizante (LH), tireoestimulante (TSH) e 

adrenocorticotrofico (ACTH) (LAFUENTE et al., 1999). Laskey & Phelps (1991), 

observaram diminuição nos níveis de testosterona e aumento nos níveis de ACTH 

em ratos. 



 

 

 

 

32 

A exposição ocupacional ao cádmio tem sido considerada como uma das 

causas de câncer de pulmão (IARC, 1993). Estudo, com duração de 18 meses 

expôs ratos continuamente, pela via inalatória, a um aerossol com baixa 

concentração de cloreto de cádmio. Os resultados mostraram incidência elevada de 

câncer de pulmão, com evidência significativa da relação entre dose e resposta 

(IARC, 1993). A exposição em longo prazo por inalação e a administração 

intratraqueal causaram danos inflamatórios crônicos nos pulmões e a inalação do 

cádmio em níveis elevados parece causar edema pulmonar letal (WHO, 1992).  

Em estudo pela via oral, foi observado que a ingestão de dose elevada 

causou a necrose do ovário e dos testículos de inúmeros animais, além da não-

ovulação e vários danos no fígado. As doses maiores danificaram a mucosa gástrica 

e intestinal. A administração oral por longo prazo produziu efeitos prejudiciais no 

fígado, nos sistemas imunológico, ósseo e cardiovascular (WHO, 1992), além de 

apresentar propriedades nefrotóxicas sendo carcinogênico em rim de roedores 

(WALLKES & REHN, 1994).  

Muito da toxicidade do cádmio se deve à capacidade de substituir o zinco 

em reações biológicas. Zinco é um metal essencial necessário para a síntese de 

DNA, RNA e proteínas e para proceder à atividade enzimática de enzimas 

dependentes do metal (COUSINS et al. 2003). Estudos em modelos animais apóiam 

esta relação de antagonismo entre os metais, mostrando que o tratamento com 

zinco reduz os efeitos carcinogênicos do cádmio (WAALKES, 2003; RIÁNSARES et 

al., 2005). 

O mecanismo celular e molecular implicado na carcinogenecidade do 

cádmio inclui ativação de proto-oncogenes, inativação dos genes supressores de 

tumor, rompimento da adesão celular e inibição do reparo de DNA (WAALKES, 

2003).  

Em relação á próstata, estudos epidemiológicos e em animais fornecem 

importantes evidências implicando o cádmio como um agente carcinogênico sobre a 

glândula prostática (WAALKES, 2000; NAKAMURA et al., 2002).  

A exposição ocupacional ao cádmio tem sido considerada como uma das 

causas de câncer de próstata e testículos (WAALKES & REHM, 1994; RIÁNSARES 

et al., 2005) em humanos.  



 

 

 

 

33 

Zeng e colaboradores (2004) em estudo de caso controle avaliaram os 

efeitos da exposição ocupacional sobre a próstata humana e observaram uma 

relação tipo dose-resposta entre trabalhadores expostos ocupacionalmente ao 

cádmio e a prevalência de valores anormais de antígeno específico da próstata 

(PSA), sugerindo que a exposição crônica ao metal está relacionada a danos na 

próstata.  

Há estudos que sugere a forte influência ambiental na transformação do 

estado latente do câncer de próstata em forma agressiva, como o estudo 

epidemiológico em relação ao aumento da incidência da manifestação clínica entre 

homens japoneses e chineses após migração dos Estados Unidos (MUIR et al., 

1991). 

Alvarez e colaboradores (2004), em modelo experimental, avaliaram os 

efeitos do cádmio em exposição crônica, utilizando dose e via de administração que 

mimetiza a exposição ambiental, sobre a próstata. Observaram mudanças 

significativas no aumento do lúmen dos ácinos e perda de invaginações típicas das 

células epiteliais prostáticas comparados ao grupo controle. Os autores sugerem 

que estas alterações, provavelmente foram provocadas por stress oxidativo.  

A enzima, glutation S-transferase, faz parte do sistema que protege o 

organismo contra espécies reativas de oxigênio. Esta enzima está presente em 

pouca quantidade no tecido prostático normal, porém, num experimento com ratos 

intoxicados pelo cádmio, houve aumento significativo dos níveis desta enzima, 

sugerindo que desenvolve importante papel na resposta ao stress oxidativo, no início 

das lesões provocadas pelo metal (RIÁNSARES et al., 2005). 

Riánsares e colaboradores (2005), ainda no mesmo experimento, 

avaliaram as mudanças pré-neoplásicas na próstata induzidas pelo cádmio e 

observaram que houve aumento na proliferação celular nestes ácinos displásicos.  

Shirai e colaboradores (1993) demonstraram que o cádmio pode 

aumentar os efeitos carcinogênicos do composto 3,2-dimetil-4-aminobifenil (DMAB) 

sobre a próstata de ratos que receberam tal composto iniciador.  

As razões exatas para o desenvolvimento do câncer ainda é 

desconhecida, conhece-se apenas alguns fatores de risco relacionados à doença. 

Porém cada vez mais está aumentando o número de diagnósticos para câncer de 



 

 

 

 

34 

próstata, sendo considerado atualmente o sexto tipo de câncer mais comum no 

mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca de 10% do total de 

câncer (INCA, 2007).  

Portanto, estudos experimentais e epidemiológicos com o cádmio têm 

demonstrado que ele pode ser considerado como mais um fator de risco para o 

desenvolvimento do câncer na próstata. 

 

5. Cafeína  
 

Cafeína (1,3,7-trimetilxantina) é uma substância branca, cristalina, 

inodora, de sabor muito amargo (IARC, 1991). As fontes mais comuns de cafeína 

são: o café, a semente de cacau (utilizada na fabricação do chocolate), a semente 

de cola (utilizada na fabricação de refrigerantes) e os chás. É também adicionada a 

medicamentos contra gripe, como por exemplo, analgésicos e medicamentos 

utilizados para estimular a capacidade mental.  A quantidade de cafeína nos 

alimentos varia dependendo do tamanho da porção, do tipo do produto e do método 

de preparo.  

Por ser facilmente encontrada em diferentes fontes, a cafeína é uma das 

substâncias farmacologicamente ativa mais freqüentemente ingerida no mundo, por 

todos os segmentos da população (IARC, 1991).  

A absorção da cafeína pelo trato gastrintestinal é rápida, nos humanos 

chega próximo dos 99% 45 minutos após sua ingestão (BLANCHARD & SAWERS, 

1983), nos animais a absorção também é completa. Após alguns minutos já está na 

corrente sanguínea sendo levada para todos os órgãos do corpo.  Ao atingir o córtex 

cerebral, diminui a fadiga e ao atuar sobre os receptores do hormônio adenosina, 

situados nas células nervosas, exerce ação inibidora a este hormônio (NAWROT et 

al., 2003), impedindo que ele aja como redutor da freqüência cardíaca, da pressão 

sangüínea e da temperatura corporal, fatores responsáveis pela sensação de torpor 

e do sono.  

Ela exerce também ação indireta estimulando a liberação de 

neurotransmissores e de alguns hormônios tais como a adrenalina (NAWROT et al., 

2003). Nestes casos, a ação da cafeína ocorre pelo bloqueio da enzima 



 

 

 

 

35 

fosfodiesterase, responsável pelo metabolismo intracelular do AMPc, ou seja, há 

aumento da concentração do AMPc intracelular (MANDEL, 2002). Assim, os efeitos 

da adrenalina persistem por mais tempo e, com o aumento da atividade neuronal, a 

glândula pituitária age libertando grandes quantidades de hormônios que levam à 

liberação de adrenalina pelas supra-renais.  

A adrenalina circulante pode estimular a secreção de enzima lípase, uma 

lipoproteína que mobiliza os depósitos de gordura para utilizá-la como fonte de 

energia no lugar do glicogênio muscular. Esse efeito de poupar o glicogênio torna o 

corpo mais resistente à fadiga (NAWROT et al., 2003). Por esta razão, 

provavelmente, a cafeína é tão utilizada pelos atletas como substância ergogênica. 

Estudos mostram que qualquer efeito farmacológico da cafeína é 

passageiro. Ela não se acumula no organismo e é normalmente excretada dentro de 

algumas horas após o consumo. Em doses baixas, por via oral, menores do que 10 

mg/kg, a cafeína alcança o pico plasmático entre 2,5 a 4,5 horas em adultos 

saudáveis, 0,7 a 1,2 horas em camundongos e ratos e 3 a 5 horas em macacos 

(ARNAUD, 1987). O fumo aumenta o metabolismo da cafeína reduzindo este 

período de 30 a 50% (JOERES et al., 1988) e aproximadamente dobra em mulheres 

que fazem o uso de contraceptivos orais (PATWARDHAN et al., 1980). Com o 

consumo regular há o desenvolvimento de tolerância para seus efeitos. Por 

exemplo, uma pessoa que consome cafeína regularmente pode beber vários copos 

de café em poucas horas e notar mínimos efeitos, enquanto outra pessoa que não é 

consumidora regular de café pode sentir os efeitos estimulantes após ingerir uma ou 

duas porções.  

A cafeína é metabolizada no fígado e deriva alguns metabólitos como 

dimetilxantinas, ácidos úricos dimetil e monometil, trimetil-alantoina, dimetil-alantoina 

e derivados de uracil. Estes metabólitos passarão por demetilação, oxidação e 

formação de uracil. A principal diferença entre os roedores e humanos é que nos 

ratos, 40% dos metabólitos da cafeína são derivados trimetil enquanto que estes, 

não excedem 6% nos humanos. Do mesmo modo, em humanos a demetilação de 

trimetil conduz a formação de paraxantina que representa 72-80% do metabolismo 

da cafeína (ARNAUD, 1987). 



 

 

 

 

36 

Os efeitos da cafeína sobre os sistemas do organismo humano têm sido 

extensivamente investigados, porém muitos dos dados destas pesquisas ainda são 

contraditórios. 

Ingestão moderada de cafeína com dose de até 400 mg por dia 

(equivalente a 6 mg/kg de peso corpóreo em uma pessoa com 65 kg) não está 

associada com toxicidade ou efeitos adversos como cardiovasculares, prejuízos na 

massa óssea, no balanço de cálcio, mudanças de comportamento no adulto, 

aumento de incidência de câncer ou efeitos na fertilidade masculina. Entretanto, os 

dados também mostram que mulheres em idade reprodutiva e crianças são 

subgrupos de risco, que requerem alerta específico para controlar o seu consumo 

diário (NAWROT et al., 2003). No caso das crianças, com o avanço da idade os 

níveis plasmáticos vão se tornando normais. 

Há autores que defendem o consumo da cafeína para o tratamento e 

prevenção de algumas doenças, tais como o mal de Parkinson, a diabetes mellitus 

do tipo 2 e a cirrose hepática (HIGDON & FREI , 2006).  

Na diabetes mellitus do tipo 2, o café quando ingerido em doses 

moderadas, parece melhorar o controle da glicose, como demonstrado em pesquisa 

com pacientes diabéticos (RANHEIN & HALVORSEN, 2005). O mecanismo foi 

atribuído á ação da cafeína como possível inibidor da enzima glucose-6-

phosphatase, que controla o nível de glicose no sangue. Entretanto, exposições 

crônicas com altas doses de cafeína esta relacionada com o aumento da 

sensitividade à insulina (RANHEIN & HALVORSEN, 2005). 

Estudo epidemiológico demonstrou que em homens fumantes o risco do 

desenvolvimento de câncer no pulmão aumentou entre os que consumiam café, e 

observaram ainda relação positiva proporcional à quantidade de copos de café 

ingeridos (BAKER, 2005). 

Existem muitos trabalhos que defendem os efeitos benéficos da cafeína 

sobre o fígado. Estudos epidemiológicos relacionam a menor incidência de doenças 

crônicas no fígado com a ingestão de café e redução no risco de desenvolver 

hepatocarcinoma (KUROZAWA et al., 2005 ; SHIMAZU  et al., 2005). Estudo 

realizado in vitro revelou que possivelmente o papel protetor da cafeína se deva por 

inibição da proliferação das células do hepatocarcinoma por induzir a parada do ciclo 



 

 

 

 

37 

celular independente da apoptose. Ocorre desregulação na cascata de sinalização, 

onde algumas quinases são ativadas e sinalizam a parada do ciclo celular (OKANO 

et al., 2008).  

Estudos in vitro sobre o ciclo celular quanto à proliferação e morte celular 

são muito contraditórios. Uma explicação para estas discrepâncias, é que os 

experimentos utilizaram diferentes tipos celulares em diferentes condições e em 

concentrações que vão desde micromolares até milimolares altas. Fisiologicamente, 

atingir tais níveis sangüíneos experimentais de cafeína seria extremamente difícil em 

humanos sem produzir efeitos colaterais adversos (BODE & DONG, 2006). Neste 

sentido, a relevância destes dados experimentais obtidos com altas concentrações 

de cafeína não está clara, mas ajudam a compreensão dos possíveis mecanismos 

que a célula pode responder. 

Ratos recebendo cafeína, teobromina e teofilina na sua dieta alimentar 

demonstraram atrofia nos testículos, além de varias mudanças atróficas nos órgãos 

sexuais acessórios, incluindo a próstata, sendo que a cafeína revelou maior 

toxicidade. Análises citogenéticas destes testículos demonstraram redução no 

número de células mitóticas e aumento no nível de testosterona, que foi 

correlacionado com a aparência hiperplásica das células intersticiais nos testículos 

atrofiados (WEINBERGER et al., 1978). Gans (1984) confirmou estes dados e 

também observou degeneração vacuolar nas células espermatogênicas.  

Disfunção simpática parece ter efeito de aceleração de mitoses sobre a 

próstata e o risco de desenvolvimento de HPB parece aumentar com ingestão de 

alimentos contendo cafeína por estimular a via simpática (GASS, 2002). 

Administração diária de cafeína em coelhos adultos por quatro semanas 

causou desequilíbrio nos hormônios esteróides e nos secretados pela glândula 

pituitária anterior (EZZAT & EL-GOHARY, 1994), o que sugere desequilíbrio 

homeostásico entre os tecidos dependentes de andrógenos e os não dependentes. 

Desta forma, a cafeína parece também desempenhar papel de desregulador 

endócrino. 

Estudo de caso-controle com homens de 65 a 80 anos de idade realizado 

na Suíça, intitulado “Sua próstata”, relacionou sintomas de HPB com o uso de álcool, 

cigarro e consumo de café. Foi encontrada relação positiva proporcionalmente direta 



 

 

 

 

38 

entre consumo de café e o aparecimento de hiperplasia prostática benigna (GASS, 

2002). Estudos anteriores já sugeriam esta correlação (GLYNN et al., 1985; 

MORRISSON, 1990). Por outro lado, há outros estudos caso-controle que não 

encontraram nenhuma relação entre o consumo de café e o risco de HPB 

(SIGNORELLO, 1999). Em contraste, há um estudo de caso-controle que encontrou 

diminuição do risco de HPB em homens que tinham o hábito de tomar café 

(MORRISON, 1992). 

Estudos in vitro em relação ao câncer têm demonstrado que a cafeína 

apresenta efeitos diretos sobre o ciclo celular, agindo sobre a proteína p53 de forma 

a induzir morte celular programada (ITO, et al., 2003; HE et al., 2005; NOMURA et 

al., 2005). 

Os dados ainda são conflitantes e pouco se conhece sobre a ingestão de 

alimentos contendo cafeína como fator de risco ou protetor para afecções 

prostáticas como HPB. Desta forma, mais estudos são necessários para o 

entendimento dos efeitos da cafeína sobre os diferentes sistemas do organismo, 

principalmente nas condições de doses crônicas que correspondem melhor à 

realidade dos hábitos das populações humanas. 



 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivos 
 



 

 

 

 

40 

Geral: 
 

Este projeto teve por objetivo investigar se a ingestão de baixas 

concentrações de cádmio e/ou cafeína durante crescimento prostático na puberdade 

promove alterações na morfologia e nos índices de proliferação e apoptose das 

células epiteliais das próstatas ventrais e dorsais do rato Wistar. 

 

Específicos: 
 

• Avaliar os efeitos do cádmio e da cafeína, isolados ou combinados, sobre 

parâmetros morfológicos e morfométricos de altura do epitélio glandular e da 

área de colágeno; 
 

• Avaliar os efeitos do cádmio e da cafeína, isolados ou combinados, sobre os 

índices de proliferação e morte celular das células epiteliais prostáticas; 

 

• Avaliar os efeitos do cádmio e da cafeína, isolados ou combinados, sobre a 

concentração plasmática de testosterona circulante no sangue; 

 

• Avaliar os efeitos do cádmio e da cafeína, isolados ou combinados, sobre a 

incidência de lesões prostáticas. 

 
 
 
 
 



 

 

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Artigo 
 



 

 

 

 

53 

Proliferação e morte de células epiteliais e alterações estromais da 

próstata de ratos Wistar expostos à cafeína e ao cádmio. 

 

Lívia M. Lacorte1, Flavia K. Delella2, Elaine M. Porto Amorim2, Luis A. Justulin Jr.2, 

Antonio F. Godinho3, Alaor A. Almeida3, Patrícia F. Felipe Pinheiro4, Renée L. 

Amorim5, Sérgio L. Felisbino1. 

 

1 Universidade Estadual Paulista (UNESP), IB, Depto. Morfologia, Botucatu, SP 

2 Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), IB, Depto. Biologia Celular, Campinas, SP 

3 Universidade Estadual Paulista (UNESP), IB, CEATOX, Botucatu, SP 

4 Universidade Estadual Paulista (UNESP), IB, Depto. Anatomia, Botucatu, SP 

5 Universidade Estadual Paulista (UNESP), FMVZ, Depto. Clinica Veterinária, Botucatu, SP 

 

 

 

Correspondência: Dr. Sérgio L. Felisbino, Depto. De Morfologia, Instituto de 

Biociências, Universidade Estadual Paulista, 18.618-000, Botucatu, SP, Brasil.  

Telefone/fax: +55 0XX 14 3811 6264 

E-mail: felisbin@ibb.unesp.br 

 

 

Este trabalho teve apoio financeiro pela FAPESP, número (2006/60115-2).  



 

 

 

 

54 

Resumo 

Além de fatores étnicos, etários e genéticos, a contaminação ambiental por agentes 

químicos carcinogênicos, os hábitos alimentares e o estilo de vida, tais como 

exposição ao cádmio e a ingestão de bebidas contendo cafeína, têm sido 

associados com o aparecimento do câncer de próstata e com a hiperplasia 

prostática benigna, respectivamente. Neste sentido, por exemplo, a partir da 

puberdade é comum os homens adquirirem o hábito de fumar e/ou de ingerir 

bebidas estimulantes, estando, portanto, expostos ao cádmio e/ou à cafeína, e em 

um período importante de rápido crescimento e maturação prostática. Desta forma, 

este trabalho avaliou os efeitos, isolados e combinados, do cádmio e da cafeína, em 

baixas concentrações, sobre a morfologia e fisiologia da próstata de ratos púberes. 

Para isto, ratos Wistar com 60 dias de idade foram divididos em quatro grupos 

(n=15), os quais receberam, via oral, na água de beber, por 30 dias: água, acetato 

de cádmio (10ppm de Cd+2), cafeína (10mg/l) ou cafeína+cádmio. Posteriormente, 

os lobos prostáticos dorso-laterais e ventrais foram processados hitologicamente e 

realizadas análises morfológicas, citoquímicas para fibras de colágeno, 

morfométricas e imunocitoquímicas para Ki-67. Também foram determinadas as 

concentrações plasmáticas de cádmio e de testosterona e intraprostática de cádmio 

no lobo ventral. As concentrações plasmática e intraprostática de cádmio 

aumentaram significativamente nos animais expostos ao cádmio e ao 

cádmio+cafeína. O período de exposição aos agentes não alterou significativamente 

o peso dos lobos prostáticos, a concentração plasmática de testosterona e a 

morfologia glandular. Entretanto, o índice de proliferação celular aumentou nas 

próstatas dos animais do grupo que recebeu cádmio isoladamente e foram 

encontradas áreas de proliferação atípicas em seu lobo dorsal. Além disso, foram 

observadas diminuição nas áreas ocupadas pelas fibras colágenas e na altura das 

células epiteliais nos lobos ventral e dorsal dos três grupos tratados e uma maior 

incidência de prostatite crônica no lobo ventral dos animais expostos à cafeína. 

Portanto, nossos resultados sugerem que, nas condições experimentais deste 

estudo, o cádmio, mesmo em baixas doses, é capaz de aumentar o índice de 

proliferação das células epiteliais e de alterar as fibras do estroma glandular, 



 

 

 

 

55 

mudanças que podem favorecer o desenvolvimento de neoplasias na próstata na 

idade adulta. Já a cafeína, apesar de aumentar a incidência de prostatite nos lobos 

prostáticos, não aumentou a proliferação das células epiteliais e, ainda, antagonizou 

os efeitos de indução de proliferação do cádmio, sugerindo ação protetora contra 

este efeito do metal. 

 

Introdução 

O câncer de próstata é atualmente a neoplasia mais comum entre 

homens, representando 29 e 21% de todos os novos casos de câncer nos Estados 

Unidos e no Brasil, respectivamente (Jemal et al. 2007; INCA, 2008). Apesar dos 

inúmeros estudos, a etiologia do câncer de próstata no homem é complexa e pode 

incluir idade, etnia, estilo de vida, fatores ambientais e genéticos, entre outros.  

Estudos que relacionam fatores ambientais, como exposição ao cádmio 

(Cd), com o diagnóstico desta doença parece ser menos investigados que os outros 

mencionados anteriormente. Contudo, existem evidências epidemiológicas e 

experimentais para associação entre exposição ao cádmio e o câncer de próstata 

em humanos e roedores (Waalkes et al. 1989; Goyer et al. 2004; Arriazu et al., 2006; 

Vinceti et al. 2007). 

O Cd é classificado como um carcinógeno humano pela Agência 

Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC, 1993). Naturalmente, o Cd está 

presente na atmosfera durante as atividades vulcânicas, incêndios nas florestas ou 

carregado pelo vento sob forma de partículas sólidas (Irwin et al., 1997). É 

onipresente no ambiente, devido à poluição industrial. É responsável por grande 

parte de intoxicações ocupacionais e ambientais (Nordberg, 1978). A exposição 

ocupacional está relacionada ao contato de trabalhadores das áreas principalmente 

de mineração, fusão de minérios, manufaturamento de baterias, pigmentos e 

plásticos (IARC, 1993). Em áreas contaminadas, o Cd satura o solo e as reservas de 

água, atingindo níveis altos como 0,21 mg/kg e aproximadamente 1,9 μM em 

alimentos (Yan et al., 2007). Fumantes também estão expostos ao Cd proveniente 

dos cigarros (Jarup et al., 1998). Entre os não fumantes, a dieta é a principal via de 

exposição ao Cd (Satarug & Moore, 2004). Em humanos, Cd é associado ao câncer 



 

 

 

 

56 

de pulmão, mas não está definitivamente associado ao de próstata (IARC, 1993), 

entretanto, em roedores o Cd reconhecidamente é capaz de induzir o 

desenvolvimento de neoplasias na próstata (Waalkes et al., 1989; Arriazu et al., 

2006). 

A meia vida do metal no organismo humano é de 15 anos (Kjellström & 

Nordberg, 1978) e superior a 200 dias em ratos (Web, 1975). Devido à baixa taxa de 

excreção (~ 0.001%/dia) o Cd é acumulado no organismo (Satarug & Moore, 2004), 

e a próstata é um dos órgãos com alta bioacumulação deste metal (0.45–28 μM) 

(Lindegaard et al. 1990; Achanzar et al. 2001). Pacientes com câncer de próstata 

demonstraram ter níveis mais altos do metal na próstata e na circulação (Brys et al. 

1997). 

Além disso, sabe-se que o Cd induz aumento na atividade proliferativa 

das células epiteliais (Waalkes, 2000; Arriazu et al., 2006; Bakshi et al., 2008) e 

induz às células a adquirem caráter maligno onde tornam-se resistentes à apoptse 

via super-expressão do gene Bcl2 e de seu produto (Qu et al., 2007; Arriazu et al., 

2006). 

Outros fatores relacionados ao estilo de vida, principalmente em relação à 

dieta, também são considerados grandes contribuintes para a promoção do câncer 

ou para proteção contra o mesmo. Dentre alguns componentes da dieta, a cafeína 

destaca-se por estar presente não só nos hábitos nutricionais como chás, cafés, 

chocolates, bebidas energéticas entre outros alimentos, como também em 

medicamentos da maioria dos segmentos da população.  

Os efeitos da cafeína sobre proliferação e morte celular têm sido 

extensivamente investigados entre os mais diferentes tipos celulares, entretanto os 

dados ainda são bastante contraditórios (Bode & Dong, 2006). Sabe-se que a 

cafeína estimula a via simpática, e disfunção simpática parece ter efeito de 

aceleração das mitoses na próstata, sugerindo aumento do risco de 

desenvolvimento de hiperplasia prostática benigna pela ingestão de alimentos que 

contenham cafeína (Yun & Doux, 2006). Além disso, estudos de caso-controle 

demonstraram correlação positiva direta entre o surgimento de hiperplasia prostática 

benigna e o consumo de alimentos contendo cafeína (café e chás) por homens na 

idade adulta (Glynn et al., 1985; Morrisson, 1990; Gass, 2002). Entretanto, outros 



 

 

 

 

57 

estudos caso-controle não encontraram nenhuma correlação ou encontraram 

correlação negativa entre o consumo de café e o risco de HPB (Signorello, 1999; 

Morrisson, 1992). 

Considerando que na puberdade a próstata, tanto de humanos como de 

roedores, apresenta expressivo crescimento glandular por processos proliferativos e 

secretórios (Risbridger et al., 2005; Vilamaior et al., 2006) e que na puberdade os 

homens são mais suscetíveis à adquirem o hábito de fumar  e ingerir bebidas 

energéticas, o presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos do cádmio e da 

cafeína, isolados ou combinados, em baixa concentração no período da puberdade 

sobre a histoarquitetura glandular e sobre os processos de proliferação e morte 

celular na próstata do rato Wistar adulto jovem.  

Materiais e Métodos 

 

Animais 

Foram utilizados 60 ratos Wistar púberes (60 dias de idade), pesando 

aproximadamente 200g, provenientes do Biotério Central da UNESP de Botucatu. 

Os animais foram mantidos no Biotério do Centro de Assistência Toxicológica 

(CEATOX) do Instituto de Biociências da UNESP/Botucatu, em caixas de polietileno 

com substrato de maravalha autoclavadas, em condições controladas de 

luminosidade e temperatura média de 25°C, sendo fornecidas água e ração ad 

libitum.  

Os animais foram pesados e randomizados em 4 grupos experimentais: 

grupo controle (Ct), grupo cádmio (Cd), grupo cafeína (Cf) e grupo cafeína mais 

cádmio (CC). No grupo Ct, os animais receberam água da torneira; no grupo Cd, os 

animais receberam solução de acetato de cádmio (Synth) diluído na água, na 

concentração de 10mg de Cd/l; no grupo Cf, os animais receberam solução de 

cafeína (Acros) na água, na concentração de 10mg/l; e o grupo CC, ambas as 

concentrações foram adicionados na água. 

Após 30 dias do início do experimento, os animais foram anestesiados 

com 200mg/kg de pentobarbital sódico, injetado intraperitonealmente. Logo em 

seguida, foi feita punção cardíaca para coletar sangue para quantificação da 



 

 

 

 

58 

concentração de cádmio e para concentração plasmática de testosterona. Após 

eutanásia, os dois lobos da próstata ventral, direito e esquerdo foram removidos e 

pesados, bem como os lobos das próstatas dorsolaterais, testículos, fígado e rins. 

Um dos lobos ventrais foi utilizado para determinar a concentração intra-prostática 

de cádmio e o outro para análises histológicas. Ambos os lobos prostáticos 

dorsolaterais foram processadas para análises histológicas. Os outros órgãos foram 

descartados após terem sido pesados. 

Durante o período da administração do cádmio e da cafeína, foi 

mensurado o consumo de ração e água dos diferentes grupos experimentais, 3 

vezes por semana, e o ganho de peso corporal, semanalmente. 

 

Determinação quantitativa de cádmio 

A concentração de cádmio foi avaliada utilizando-se a técnica de 

espectrofotometria de absorção atômica (espectrofotômetro E.A.A. – GBC 932 AA), 

em tecido prostático e sangue após digestão ácida em forno de microondas (DGT 

100 – PROVECTO) (BASSET, 1981; ATHANASOPOULOS, 1994). 

 

Dosagem hormonal 

Para dosagem de testosterona (T) o plasma foi separado por 

centrifugação e estocado a –80°C. A concentração foi determinada por método de 

rádio imunoensaio usando kit de detecção de testosterona total da empresa DPC 

Medilab. O Ensaio foi realizado no Laboratório de Biologia da Reprodução da Profa. 

Dra. Eunice Oba do Departamento de Clínica Veterinária da Faculdade de Medicina 

Veterinária e Zootecnia da UNESP – Campus de Botucatu. 

 

Obtenção de cortes em Paraplast e Resina 

Lobos de próstatas ventrais e dorsolaterais foram fixados em 

paraformaldeído a 4% dissolvido em tampão fosfato 0,2 M, pH 7,2, por 24 horas. 

Após a fixação, o material foi desidratado em série crescente de etanol, diafanizado 

em xilol e incluído em Paraplast. Cortes de 5 μm, produzidos em micrótomo rotativo, 

foram coletados em lâminas silanizadas e armazenados até o momento de uso. 

Alguns fragmentos foram desidratados até álcool 95% e embebidos em resina 



 

 

 

 

59 

metacrilato (Historesin – Leica). Após a embebição o material foi incluído em moldes 

plásticos. Cortes de 3μm foram produzidos com navalha de vidro em micrótomo 

rotativo automático, coletados e armazenados em estufa a 40ºC até o momento do 

uso. 

 

Análises Morfológicas e Citoquímicas 

Cortes em paraplast foram corados pela Hematoxilina-Eosina (H&E) para 

análise geral da estrutura glandular e pelo Picrossírius, para a análise das fibras 

colágenas (Junqueira et al., 1979); e pela Reticulina de Gömori (Gömori, 1937, 

modificado, em Taboga & Vidal 2003) para análise das fibras reticulares. Os cortes 

foram observados em luz normal e fotomicrografados em microscópio Leica DMLB. 

O critério morfológico usado para identificar as lesões displásicas, 

seguindo Arriazu et al. (2006) foi: (a) aumento do epitélio de revestimento das 

estruturas túbulo-alveolares comumente associado com pseudo-estratificação dos 

núcleos; (b) aumento da aparência basofílica do epitélio devido ao acúmulo de 

núcleos; (c) pleomorfismo nuclear; (d) núcleos com núcleos evidentes e de tamanho 

aumentado; (e) padrão cribiforme, com estratificação do epitélio e formação de arcos 

e pontes epiteliais. Quando três ou mais destes critérios eram encontrados em uma 

mesma área epitelial foi considerada a presença de displasia epitelial ou lesão.  

Além disso, foi avaliada a incidência de prostatite crônica e prostatite 

aguda nos lobos ventrais e dorsolaterais dos animais dos diferentes grupos 

experimentais. Como critério de prostatite crônica foi considerado a presença de 

células infamatórias, tais como linfócitos, plasmócitos e macrófagos no espaço 

estromal ao redor das porções glandulares e para prostatite aguda a presença de 

neutrófilos no interior das glândulas, entre as células epiteliais e no espaço estromal, 

de acordo com Shappell et al. (2004).  

Considerando que a presença de prostatite nos lobos prostáticos interfere 

nos parâmetros morfológicos e nos índices de proliferação e morte celular, 

decidimos não avaliar o lobo lateral, pois o mesmo apresenta grande incidência 

desta afecção, e as análises quantitativas foram realizadas apenas no lobo dorsal do 

complexo dorso-lateral. Além disso, os lobos ventrais e dorsais que apresentavam 



 

 

 

 

60 

prostatite crônicas ou agudas também não foram utilizados para as aná