Estudo de ADME de compostos derivados do ácido pirazinóico com atividade antimicobacteriana - Franchin, Taísa Busaranho [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2019)
A tuberculose é uma doença infectocontagiosa provocada pelo Mycobacterium tuberculosis que apesar de reconhecida a muitos anos, ainda tem ocorrência frequente na sociedade, assim como os casos de resistência aos medicamentos, que tem apresentado aumento significativo nos últimos anos. Na busca de novas estratégias para o tratamento, pesquisadores da Unifesp-Diadema desenvolveram novos compostos com potencial atividade antimicobacteriana, denominados pirazinoato de metila (I), pirazinoato de etila (II), pirazinoato de butila (III) e 2-(pirazina-2-carboniloxi)etill pirazina-2-carboxilato (IV), derivados do ácido pirazinóico, principal metabólito da pirazinamida. Ensaios in vitro como a avalição de propriedades físico-químicas e ensaios que avaliam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), auxiliam na predição das características farmacocinéticas em um estágio inicial do desenvolvimento, permitindo a seleção dos melhores candidatos a novos fármacos. O presente estudo teve como objetivo a realização de screening físico-químico (determinação do coeficiente de partição e da estabilidade química nos pHs de 1,2; 7,4 e 8,8) e ensaios de ADME (cálculo da permeabilidade aparente em monocamada de células Caco-2, a avaliação da estabilidade metabólica em microssoma de ratos e de humanos e avaliação da estabilidade em plasma de rato). Os compostos apresentaram logP de valor negativo, indicando hidrofilicidade e foi observada estabilidade frente os três pHs avaliados. A permeabilidade aparente calculada para os compostos I, II, III e IV resultou em valores de 4,66 x10-6; 4,14 x10-6; 66 x10-6 e 1,61x10-6 cm/s, e estes valores indicam boa expectativa de absorção, com destaque para III, cujo resultado traz expectativas de absorção completa. Os compostos apresentaram estabilidade metabólica frente as enzimas microssomais, de humanos e de ratos. Os compostos I e IV apresentaram instabilidade em plasma de rato em 8 horas, e os compostos II e III em 6 horas. Considerando o tempo prolongado para a ocorrência da degradação significativa, não há expectativas de que esta instabilidade comprometa a ação in vivo dos compostos. Os resultados obtidos trazem expectativas favoráveis a continuidade do desenvolvimento para as moléculas avaliadas, além de servirem como base para interpretação e planejamento de ensaios in vivo futuros.

Tuberculosis is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis which, although recognized for many years, still occurs frequently in society, as well as cases of drug resistance, which has shown a significant increase in recent years. In the search for new treatment strategies, researchers at Unifesp-Diadema have developed new compounds with potential antimycobacterial activity called methyl pyrazinoate (I), ethyl pyrazinoate (II), butyl pyrazinoate (III) and 2- (pyrazine-2 -carbonyloxy) ethyl] pyrazine-2-carboxylate (IV), derivatives of pyrazinoic acid, pyrazinamide's main metabolite. In vitro assays such as the evaluation of physicochemical properties and assays that evaluate absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME), aid in the prediction of pharmacokinetic characteristics at an early stage of development, allowing the selection of the best candidates for new drugs. The objective of the present study was the physical-chemical screening (determination of partition coefficient and chemical stability at pHs of 1.2, 7.4 and 8.8) and ADME tests (calculation of the apparent permeability in monolayer of Caco-2 cells, evaluation of metabolic stability in rat and human microsomes and evaluation of stability in rat plasma). The compounds presented logP negative value, indicating hydrophilicity and stability was observed the three pHs evaluated. The apparent permeability calculated for compounds I, II, III and IV resulted in values of 4.66 x10-6; 4.14 x10-6; 66 x10-6 and 1.61x10-6 cm/s, these values indicate a good expectation of absorption, especially for III, whose result brings expectations of complete absorption. The compounds showed metabolic stability front human and rat microsomal enzymes. Compounds I and IV showed instability in rat plasma at 8 hours, and compounds II and III at 6 hours. Considering the prolonged time for the occurrence of significant degradation, there is no expectation that this instability will compromise the in vivo action of the compounds. The results bring favorable expectations for the continuity of the development of the evaluated molecules, besides serving as a basis for interpretation and planning of future in vivo assays.
ADME study of compounds derived from pyrazinoic acid with antimycobacterial activity
Keywords: Tuberculose; ADME; Caco2; Microssomas; Tuberculosis; Microsomes