Híbridos chalcona-inibidores de histona desacetilase como agentes antiproliferativos: síntese e avaliação em células de mama e em histona desacetilases - Santos, Mariana Bastos dos [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2019)
Câncer de mama é o câncer que mais acomete mulheres no mundo. Os tratamentos atuais têm demonstrado resistência e taxas de reincidência, de acordo com cada subtipo da doença, portanto a busca por novas substâncias capazes de atuar contra essas neoplasias se torna premente. No presente trabalho objetivou-se a síntese de chalconas, híbridos chalconas-inibidores de Histona Desacetilases (HDAC) e análogos, bem como a avaliação biológica dessas substâncias para o câncer de mama por ensaios celulares, moleculares e enzimáticos. No segundo capítulo discorre-se da síntese de 20 aminochalconas pela condensação de ClaisenSchmidt com rendimentos variando de 30 a 96 %. Essas substâncias foram avaliadas contra as linhagens de células de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231. As cinco substâncias mais ativas contra cada linhagem tiveram seus valores de CI50 determinados, destacando-se as substâncias 11 ((E)-2-flúor-4'-aminochalcona) e 17 ((E)-3-piridil-4'-aminochalcona), que foram as mais ativas contra ambas linhagens com valores de CI50 de 13,2 ± 3,5 e 15,7 ± 5,9 μmol L-1 respectivamente, contra MCF-7, e de 33,9 ± 7,1 e 34,7 ± 5,2 μmol L-1 respectivamente, contra MDA-MB-231. Essas chalconas induziram a morte celular por apoptose em ambas linhagens, e aumentaram a expressão da proteína pró-apoptótica p53 na linhagem MCF-7. As chalconas 11 e 17 foram ainda capazes inibir a proliferação celular mesmo em condições de acidose, demonstrando serem substâncias promissoras para o tratamento de câncer de mama. No capítulo III foi planejada e realizada a síntese de dois novos híbridos chalcona-inibidor de HDAC, utilizando subunidades de chalconas, dos fármacos belinostato e entinostato, bem como, de análogos sulfonamídicos, com rendimentos variando de 14 a 83 %. Essas substâncias foram testadas contra cinco isoformas de HDAC (HDAC1, 2, 4, 6 e 11) a 10 μmol L-1. A substância 23a foi o híbrido mais potente, e seu análogo 27c a substância mais potente triada, exibindo valores de CI50 de 3,6 e 0,15 μmol L-1, respectivamente, contra HDAC2. O análogo sulfonamídico 27c foi tão potente quanto o inibidor de HDAC, ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA). O híbrido 23a demonstrou ser classe I-seletivo, enquanto 27c foi ativa contra as classes I e II. As substâncias 23a e 27c tiveram a atividade antiproliferativa contra células de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231) avaliadas e exibiram valores de CI50 que variaram de 9,10 ± 2,5 a 10,51 ± 1,0 μmol L-1. Portanto, o trabalho realizado conduziu a substâncias potentes inibidoras de HDAC e antiproliferativas contra o câncer de mama.

Breast cancer is the type of cancer more incident in women worldwide. Current treatments have demonstrated resistance and recurrence rate, according to each subtype of disease, therefore the search for new compounds capable to act against these neoplasms becomes urgent. In the present work it was aimed the synthesis of chalcones, chalcone-HDAC inhibitors hybrids and analogues, as well as, biological evaluation of these compounds to breast cancer by cellular, molecular and enzymatic assays. In the second chapter is discussed the synthesis of 20 aminochalcones by Claisen-Schmidt condensation in yields ranging from 30 to 96 %. These compounds were evaluated against breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231. The five most active compounds against each line had their IC50 values determined, highlighting 11 ((E)-2-fluoro-4'-aminochalcone) and 17 ((E)-3-pyridil-4'-aminochalcone) were the most active compounds against both cell lines with IC50 value of 13.2 ± 3.5 and 15.7 ± 5.9 μmol L-1 respectively, against MCF-7, and of 33,9 ± 7,1 and 34.7 ± 5.2 μmol L-1 against MDA-MB-231. These chalcones induced apoptosis death on both lines, and upregulated the p53 pro-apoptotic protein expression on MCF-7 cells. Chalcones 11 and 17 were capable to inhibit cell proliferation even in acidosis condition, demonstrating to be promising compounds to breast cancer treatment. In the chapter III it was designed and synthesized two new chalcone-HDAC inhibitor hybrids, using chalcones, belinostat and entinostat subunits, as well as sulfonamidic analogues, in yields ranging from 14 to 83 %. These compounds were tested against five HDAC isoforms (HDAC1, 2, 4, 6 and 11) at 10 μmol L-1. Compound 23a was the most potent hybrid, and analogue 27c was the most potent compound, showing IC50 values of 3.6 e 0.15 μmol L-1, respectively, against HDAC2. Sulfonamidic analogue 27c was as potent as the HDAC inhibitor suberanilohydroxamic acid (SAHA). Hybrid 23a demonstrated to be class Iselective, and 27c was active against class I and II. Compounds 23a and 27c had their antiproliferative activity against breast cancer cells (MCF-7 and MDA-MB-231) evaluated and exhibited IC50 values ranging from 9.10 ± 2.5 to 10.51 ± 1.0 μmol L-1. Therefore, the work has led to potent HDAC-inhibitors compounds and antiproliferative against breast cancer.
Chalcone-histone deacetylase inhibitors hybrids as antiproliferative agents: synthesis and evaluation in breast cancer cells and histone deacetylases
Keywords: Chalconas; Câncer de mama; P53; Inibidor de HDAC; Híbridos; Chalcones; Breast cancer; HDAC-inhibitor; Hybrids