Estudo de modelagem molecular e síntese de derivados furoxânicos inibidores de histona deacetilase - Scomparin, Ana Clara Silveira [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
A Anemia Falciforme (AF) é uma doença genética hematológica, caracterizada por uma mutação no sexto códon da cadeia de beta globina, originando uma hemoglobina anormal (HbS). Em baixa tensão de oxigênio, a HbS se polimeriza e induz alterações na estrutura do citoesqueleto da hemácia, alterando seu formato (forma de foice). Dentre as diversas complicações é possível citar crises vaso-oclusivas, dores intensas, e maior susceptibilidade às infecções. Atualmente, o tratamento para a AF inclui os fármacos: hidroxiureia (HU), L-glutamina, voxelotor e crizanlizumab. Dentre essas abordagens, destaca-se a indução da produção de hemoglobina fetal (HbF) por ser capaz de reduzir a morbidade e mortalidade associadas à doença. Pesquisas mostraram que a inibição de enzimas epigenéticas, como as histonas deacetilases (HDACs), promovem o aumento de HbF, sendo as HDACs 1 e 2 os principais alvos. As HDACs são responsáveis pelo silenciamento do gene da gama-globina e sua inibição pode reativar a expressão da mesma e a produção de HbF em adultos, sendo uma abordagem importante no tratamento da AF. Além da inibição seletiva das HDACs, explorou-se também, na mesma molécula, a doação de óxido nítrico (NO) através da introdução de grupos furoxanos. O NO auxilia na farmacoterapia da AF por atuar como vasodilatador e também auxiliar em outras comorbidades cardiológicas resultantes da doença. Sendo assim, quinze novos híbridos foram planejados e avaliados in sílico através de modelagem molecular, os quais resultaram em docking scores (DS) que variaram entre -14.302 e -10.308. Todos os compostos apresentaram um padrão de interação com os resíduos de aminoácido do sitio ativo da HDAC-2, sendo eles: His145, His146, Gly154 e Phe155. Das moléculas propostas, três foram, inicialmente, selecionadas para síntese devido à maior acessibilidade sintética. Sendo assim, três novos híbridos contendo três diferentes grupos furoxânicos (metilado, fenilado e bisarilsulfonilfuroxano) foram sintetizados com rendimentos que variaram entre 6.36 e 29.54%, e caracterizados através de ressonância magnética nuclear e espectroscopia de infravermelho.

Sickle cell disease (SCD) is an inherited hematologic disorder caused by a single mutation in the β-globin gene, which results in an abnormal hemoglobin (HbS). At low tension of oxygen HbS polymerizes and induces alteration in the cytoskeleton and sickle shaped red blood cell. Vaso-occlusive crises, chronic inflammation, pain and increased infection susceptibility are among the current complications of the disease. Nowadays, the treatment for SCD includes hydroxyurea (HU), L-glutamine, voxelotor and crizanlizumab. Induction of fetal hemoglobin (HbF) production is one of the approaches of HU and is responsible for decreasing morbidity and mortality of the SCD patients. Recent studies have demonstrated that inhibition of epigenetic enzymes, such as Histone deacetylases (HDAC) 1 and 2, are responsible for increasing the HbF production. HDACs are the epigenetic enzymes responsible for the silencing of gama-globin gene and its inhibition results in the reactivation of this globin expression and HbF production in adults, being nowadays an important approach for SCD treatment. In addition to HDAC inhibition, our work also explored the nitric oxide donation by inserting furoxan subunits to the molecules. NO can help in the treatment of SCD for being a vasodilator and also for improving other cardiological comorbities of the SCD patients. Thus, fifteen new hybrids were designed and evaluated by molecular modeling, resulting in docking scores (DS) values from -14.302 to -10.308. All compounds presented a pattern in the interaction with the aminoacids residues in the active site of HDAC-2, being them: His145, His146, Gly154 e Phe155.Among the designed molecules, three of them were selected for the synthesis due to a higher synthetic accessibility. Three new hybrids containing three diferente furoxan subunits (methyl, phenyl and bisarilsulfonyl) were synthesized in yields ranging from 6.36 to 29.54%, and characterized by nuclear magnetic resonance (NMR) and infrared.
Molecular docking and synthesis of furoxan derivatives as histone deacetylase inhibitors
Keywords: anemia falciforme; HDAC; furoxanos; sickle cell disease; furoxan