Estudos computacionais e síntese de derivados ftalimídicos como potenciais inibidores do citocromo bc1, visando atividade antimalárica - Luiz, Rodrigo Ferreira [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
A malária segue sendo uma doença de alto risco, mesmo que não seja mais considerada uma doença negligenciada, visto que seus tratamentos apresentam uma presente tendência de estagnação, conforme as métricas da OMS (Organização Mundial da Saúde). Neste trabalho de pesquisa é feita a descrição da aplicação de uma metodologia computacional de seleção de derivados de ftalimidas, por aplicação de modelagem molecular e docagem de 50 destes derivados na molécula alvo, o complexo do citocromo bc1, em um sítio ativo anteriormente selecionado, em que atua a estiguimatelina A, causando a inibição do complexo. Esse estudo foi realizado visando validar a metodologia computacional como forma de seleção de possíveis compostos relevantes para estudos farmacológicos em alternativa à seleção manual de derivados, dessa forma foi realizada apenas a síntese dos compostos ditos como de maior atividade, prevista segundo o método de cálculo semiempírico PM7, que usa como base o formalismo Hartree–Fock e aproximações para alguns parâmetros. Feita a seleção dos 8 derivados com maior atividade, a síntese dos compostos foi realizada e descrita, com destaque para os desafios encontrados no processo, e possíveis alternativas aplicadas e propostas para estes desafios, sendo então 3 de 8 compostos selecionados sintetizados conforme o proposto, e sua identificação preliminar foi feita por meio de espectroscopia no infravermelho e RMN (Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear). Também é aferida a eficácia relativa da síntese e das metodologias de purificação aplicadas por meio de testes de pontos de fusão dos produtos obtidos, cuja faixa de fusão, em todos os casos, foi menor que o intervalo de 1 ºC, demonstrando pureza dos compostos sintetizados. Mais testes identificativos, como espectrometria de massas, ainda precisam ser realizados para garantir o êxito do processo sintético, além de testes farmacológicos in vitro para aferir a eficácia apontada pela metodologia computacional, contudo, o objetivo de se demonstrar a maior agilidade do processo em comparação ao método manual foi atingido, e um processo tentativo de síntese foi proposto com êxito.

Malaria remains a high-risk disease, even though it is no longer considered a neglected disease, as its treatments are currently trending toward stagnation, according to WHO (World Health Organization) metrics. This research describes the application of a computational methodology for selecting phthalimide derivatives, using molecular modeling and docking 50 of these derivatives onto the target molecule, the cytochrome bc1 complex, at a previously selected active site from which stiguimatelin A acts, causing inhibition of the complex. This study is aimed at the validation of the computational methodology as a means of selecting potential relevant compounds for pharmacological studies, as an alternative to manual compound selection. Therefore, only the compounds deemed to have the highest activity were synthesized, as predicted by the PM7 semiempirical calculation method, which uses the Hartree–Fock formalism and approximations for relevant parameters. Once the eight derivatives with the highest activity were selected, the compounds were synthesized and described, highlighting the challenges encountered during the process and potential alternatives applied and proposed to address these challenges. Three of the eight selected compounds were synthesized as proposed, and their preliminary identification was performed using infrared spectroscopy and NMR (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy). The relative effectiveness of the synthesis and purification methodologies was also assessed by testing the melting points of the obtained products. The melting range, in all cases, was below 1 °C, demonstrating the purity of the synthesized compounds. Further identification tests, such as mass spectrometry, still need to be performed to ensure the success of the synthetic process, in addition to in vitro pharmacological tests to assess the effectiveness indicated by the computational methodology. However, the main objective, to demonstrate the greater agility of the process compared to the manual selection method was successfully achieved and a tentative synthesis was successfully proposed.
Computational studies and synthesis of phthalimide derivatives as potential cytochrome bc1 inhibitors, aiming at antimalarial activity
Keywords: Química; Síntese orgânica; Moléculas Modelos; Malária; Malária Tratamento