Síntese, atividades antibacteriana, antimicobacteriana e toxicidade de bavachalcona e análogos - Costa, Maria Beatriz Silva [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
As enfermidades causadas por bactérias apresentam um desafio para a saúde mundial, afetando milhões de indivíduos em escala global. No contexto brasileiro, uma das doenças bacterianas mais comuns e capaz de ocasionar complicações graves é a tuberculose, sendo uma das dez principais causas de mortalidade. Assim, os fármacos antibacterianos, incluindo os tuberculostáticos, são cruciais à manutenção da expectativa de vida. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antibacterianos, destacando-se a elevada taxa de morbimortalidade e o surgimento de cepas resistentes a antibióticos. Diante disso, a presente tese teve como objetivo a síntese e avaliação antibacteriana e antimicobacteriana de bavachalcona (BVC), uma chalcona tri-hidroxilada e C-isoprenilada. Considerando as evidências das propriedades farmacológicas de BVC, foi planejada e sintetizada uma série de 16 análogos chalcônicos de BVC com modificações no anel B. Dentre esses, onze análogos são chalconas conhecidas e oito são substâncias inéditas. As substâncias foram sintetizadas em cinco etapas, incluindo iodação regiosseletiva, condensação de Claisen-Schmidt, proteção/desproteção com o grupo metoximetila e acoplamento de Suzuki-Miyuara, obtendo rendimentos globais de 1 a 22%. A atividade antibacteriana da BVC e análogos foi avaliada in vitro contra espécies Gram-positivas, Gram-negativas e micobactérias. BVC e seus análogos tiveram ação antibacteriana contra Streptococcus sanguinis (CIM = 6,25 - 12,5 μg/mL), Streptococcus sobrinus (CIM = 3,12‒25 μg/mL), e Streptococcus mutans (CIM = 3,12 – 25 μg/mL). A atividade antimicobacteriana de BVC e análogos foi avaliada contra M. tuberculosis H37Rv e mostraram efeitos contra M. tuberculosis (CIM90= 2,56 -18,64 μg/mL). Os análogos BVC 12, BVC 14 e BVC 16 foram os mais promissores, uma vez que apresentaram os menores valores de CIM contra M. tuberculosis H37Rv e baixa toxicidade contra fibroblastos de pulmão humano e larvas de Galleria mellonella. Esses resultados corroboraram BVC e análogos como hits para a descoberta de novos agentes capazes de combater bactérias patogênicas humanas.

Diseases caused by bacteria present a challenge to global health, affecting millions of individuals on a global scale. In the Brazilian context, one of the most common bacterial diseases capable of causing serious complications is tuberculosis, being one of the ten main causes of mortality. Thus, antibacterial drugs, including tuberculostatics, are crucial ones for maintaining life expectancy. Several reasons justify the need for new antibacterial agents, highlighting the high morbidity and mortality rates and the emergence of antibiotic-resistant strains. Therefore, the present thesis aimed the synthesis and amtibacterial ealuation of bavachalcone (BVC), a trihydroxylated and C-isoprenylated chalcone. Considering the evidences of the pharmacological properties of BVC, a series of 16 chalconic analogs of BVC was designed and synthesized with modifications in the B ring. Among these, eleven analogs are known chalcones and eight are new ones. Compounds were synthesized in five steps, including regioselective iodination, Claisen-Schmidt condensation, protection/deprotection with methoymethyl group and Suzuki-Miyuara coupling, obtaining overall yields ranging from 1 to 22%. The antibacterial activity of BVC and analogs was evaluated in vitro against Gram-positive, Gram-negative and mycobacteria species.BVC and its analogs have antibacterial activity against Streptococcus sanguinis (MIC = 6,25 - 12,5 μg/mL), Streptococcus sobrinus (MIC = 3,12‒25 μg/mL) and Streptococcus mutans (MIC = 3,12 – 25 μg/mL). The antimycobacterial activity of BVC and analogs was evaluated against M. tuberculosis H37Rv and demonstrated effects against M. tuberculosis (MIC90=2.56 -18.64 μg/mL). The analogs BVC 12, BVC 14 and BVC 16 were the most promising compounds, and they presented the lowest MIC values against M. tuberculosis H37Rv and low toxicity against human lung fibroblasts and Galleria mellonella larvae. These results corroborated BVC and analogs as hits for the discovery of new agents able to combat human pathogenic bacteria.
Synthesis, antibacterial, antimycobacterial activities and toxicity of bavachalcone and analogs
Keywords: Antibacteriana; Antimicobacteriana; Bavachalcona; Tuberculose; Antibacterial; Antimycobacterial; Bavachalcone; Tuberculosis