Avaliação do potencial de carreadores lipídicos nanoestruturados para co-encapsulação de curcumina e fluconazol dispersos em hidrogéis termorresponsivos no tratamento de candidíase vulvovaginal - Araujo, Victor Hugo Sousa [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2023)
Candidíase vulvovaginal (CVV) é uma patologia que acomete boa parte da população de sexo feminino. O tratamento com agentes azólicos é amplamente prescrito e o número de isolados resistentes vem crescendo. Desta forma, se faz necessária a pesquisa de novas alternativas terapêuticas. Curcumina (CUR) demonstra ser uma alternativa promissora visto a sua bioatividade versátil e amplamente discutida na literatura. Em estudos, a associação de CUR com outros insumos farmacêuticos ativos (IFAs), como o fluconazol (FL) proporcionou otimização de atividade. Em virtude da baixa solubilidade da CUR, sua incorporação em sistemas de liberação nanoestruturados, como carreador lipídico nanoestruturado (CLN) pode ser interessante, de forma a otimizar sua ação biológica. Considerando a alta fluidez de CLN e aplicação intravaginal, o estudo avaliou a sua dispersão em hidrogel termorresponsivo. Desta forma, este projeto buscou avaliar o potencial de CLN para co-encapsulação de CUR e FL dispersos em hidrogéis termorresponsivos no tratamento de CVV. O desenvolvimento do CLN foi realizado com a abordagem Quality by Design (QbD) com intuito de obter um desenvolvimento baseado na qualidade. Desta forma, um estudo Box-Behnken (3³) foi conduzido. Diferentes técnicas de caracterização físico-químicas foram abordadas e foi possível obter CLN monodispersa, com diâmetro hidrodinâmico médio de 142,5 nm, com alta eficiência de encapsulação de CUR e FLU, liberação prolongada, índice de cristalinidade reduzido e forma esférica. Os hidrogéis foram obtidos utilizando CLN como fase aquosa (H-CLN) e a avaliação das propriedades mecânicas de H-CLN demonstrou que cada hidrogel teve um comportamento diferente de acordo com a CLN utilizada. A atividade da combinação CUR e FLU, a nanoestruturada (CLNFC) e hidrogel (H-CLNFC) foi avaliada em modelos in vitro com células planctônicas. Avaliação in vitro com biofilmes de C.albicans e C.glabrata, in vivo em modelo de Galleria melonella e anti-inflamatória in vitro (doseamento de TNF-alfa, IL-6, IL-10, IL-2) foram realizados com CLNFC. Os resultados indicaram o potencial anti-cândida da combinação CUR + FL e a otimização da atividade quando em CLNFC. Os resultados de H-CLNFC demonstraram redução do potencial antifúngico demonstrado por CLNFC. A citotoxicidade das amostras foi avaliada indicando que CLNFC não se apresentou tóxica em linhagens de macrófagos murinos e de células epiteliais de mucosa vaginal, além de exercer atividade anti-inflamatória. Desta forma, o sistema desenvolvido tem potencial no tratamento de CVV, visto as atividades antifúngica e anti-inflamatória demonstradas.

Vulvovaginal candidiasis (CVV) is a pathology that affects a large part of the female population. Treatment with azole agents is widely prescribed and the number of isolates resistant to these agents has been growing. Thus, it is necessary to research new therapeutic alternatives. Curcumin (CUR) proves to be a promising alternative given its versatile bioactivity. In other studies, the combination of CUR with other APIs provided activity optimization. Thus, the present study evaluated the potential of the combination of CUR and fluconazole (FL) against strains of Candida spp. in a nanostructured lipid carrier (NLC), in view of the potential optimization intermediated by CLN. Considering the high fluidity of CLN and intravaginal application, the study evaluated its dispersion in thermoresponsive hydrogel. Thus, this project sought to evaluate the potential of CLN for co-encapsulation of CUR and FL dispersed in thermoresponsive hydrogels in the treatment of CVV. The development of CLN was carried out with the Quality by Design (QbD) approach in order to obtain a development based on quality. In order to obtain a working region based on the established quality criteria, a Box-Behnken study (3³) was conducted. Different physicochemical characterization techniques were approached and it was possible to obtain monodisperse CLN, with an average hydrodynamic diameter of 142.5 nm, with high encapsulation efficiency of CUR and FLU, prolonged release, reduced crystallinity index and spherical shape. The hydrogels were made using CLN as the aqueous phase (H-CLN) and the evaluation of the mechanical properties of H-CLN showed that each hydrogel had a different behavior according to the CLN used. The activity of the combination CUR and FLU, and the same nanostructured (CLNFC) was evaluated in in vitro models with planktonic cells and biofilms of C. albicans and C.glabrata, as well as in vivo model. The results indicated the anti-candida potential of the CUR + FL combination and the optimization of the activity when in CLNFC. The cytotoxic potential of the samples was evaluated and it indicated that CLNFC is innocuous in murine macrophage and epithelial cells of the vaginal mucosa. The anti-inflammatory activity was evaluated by the determination of TNF-alpha, IL-6, IL-10, IL-2, in which anti-inflammatory activity of CLNFC was evidenced. Thus, the developed system has potential in the treatment of CVV, given the antifungal and anti-inflammatory activities demonstrated.
Evaluation of the potential of nanostructured lipid carriers for co-encapsulation of curcumin and fluconazole dispersed in thermoresponsive hydrogels in the treatment of vulvovaginal candidiasis
Keywords: Candidíase vulvovaginal; Carreador Lipídico Nanoestruturado; Curcumina; Fluconazol; Hidrogel