Avaliação do efeito de antidepressivo da classe dos inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina em testículos de ratos adultos - Pinheiro Junior, Marcio José Viana [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
Nos testículos, as células de Sertoli (CS) e de Leydig (CL) são essenciais para a espermatogênese e esteroidogênese, respectivamente. Portanto, tratamentos medicamentosos que interferem nestas células podem prejudicar a homeostase hormonal, a produção de espermatozoides e causar infertilidade. A venlafaxina, um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina, vem sendo muito utilizada no tratamento de transtorno depressivo, de ansiedade, síndrome do pânico e fobia social. Entretanto, efeitos adversos como disfunção sexual, queda nos níveis de testosterona e ginecomastia têm sido relatados. No presente estudo, avaliamos o impacto da venlafaxina na histofisiologia dos testículos de ratos adultos, com ênfase na viabilidade das células germinativas e na integridade estrutural e funcional das CS, das CL e macrófagos. Foi também investigado se as alterações testiculares induzidas pelo fármaco seriam revertidas após a interrupção do tratamento por 30 dias. Foram utilizados 18 ratos divididos em 3 grupos (n=6). Os grupos Venlafaxina-35 dias (GVF-35) e Venlafaxina-65 dias (GVF-65) receberam 30mg/Kg p.c. de cloridrato de venlafaxina por via oral (gavagem) durante 35 dias consecutivos. Já o grupo Controle (GC) recebeu água destilada. Após 35 dias de tratamento, os grupos GC e GVF-35 foram eutanasiados, enquanto o grupo GVF-65 permaneceu 30 dias sem tratamento antes da eutanásia. Os testículos foram processados para inclusão em historesina e parafina. Os cortes de historesina foram corados pela H.E. para a avaliação morfológica e medida dos diâmetros maiores e menores dos núcleos das CL. Os cortes de parafina foram submetidos ao método do TUNEL (detecção de morte celular), à reação histoquímica de Perls (detecção de macrófagos) e à reação de imunofluorescência para detecção de conexina-43 (junções Gap) nas CL. Os dados foram submetidos à análise estatística One-Way ANOVA, seguido pelo teste de Tukey (p<0,05). O tratamento com venlafaxina induziu aumento dos diâmetros maior e menor dos núcleos das CL (hipertrofia) nos animais do GVF-35. No entanto, tais alterações não foram observadas 30 dias após interrupção do tratamento (GVF-65). O número de macrófagos também aumentou em ambos os grupos tratados, indicando que a hipertrofia das CL poderia estimular o aumento de macrófagos. Além disso, a imunoexpressão de conexina-43 nas CL aumentou apenas no GVF-35, indicando uma maior interação física e funcional entre as CLs hipertrofiadas, bem como entre CLs e macrófagos. O epitélio seminífero dos animais dos grupos tratados, mostrou descamação de células germinativas e redução no número de CS, além de um aumento de células germinativas e CS TUNEL-positivas. Portanto, considerando que a venlafaxina aumenta os níveis de estrógeno, podemos concluir que as alterações no epitélio sejam decorrentes do aumento estrogênico. A hipertrofia das CL, causada pelo aumento de noradrenalina induzido pela venlafaxina, condiz com o aumento de conexina-43 e coincide com o aumento no número de macrófagos, indicando uma interdependência macrófago-CL durante as alterações causadas pelo tratamento. Esta hipótese é reforçada pela reversão total das alterações nas CLs, em associação à reversão parcial do aumento no número de macrófagos, verificadas após interrupção do tratamento.

In the testes, Sertoli cells (SC) and Leydig cells (LC) are essential for spermatogenesis and steroidogenesis, respectively. Therefore, drug treatments that interfere with these cells may impair the hormonal homeostasis, sperm production and cause infertility. Venlafaxine, an antidepressant from the selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor class, has been widely used in the treatment of depressive disorder, anxiety, panic syndrome and social phobia. However, adverse effects such as sexual dysfunction, drop in testosterone levels and gynecomastia have been reported. In the present study, we evaluated the impact of venlafaxine on the testicular structure and function in adult rats, focusing on the germ cells viability and structural and functional integrity of SC, LC and macrophages. We also investigated whether the drug-induced testicular changes are reversed after the interruption of the treatment for 30 days. Eighteen rats divided into 3 groups (n=6) were used. The groups Venlafaxine-35 days (GVF-35) and Venlafaxine-65 days (GVF-65) received 30mg/Kg b.w. of venlafaxine hydrochloride through oral route (gavage) for 35 consecutive days. The Control group (GC) received distilled water. After 35 days of treatment, the GC and GVF-35 groups were euthanized, while the GVF-65 group remained untreated for 30 days before euthanasia. The testes were processed for embedding in historesin and paraffin. Historesin sections were stained by H.E. for morphological evaluation and measurement of major and minor diameters of LC nuclei. The paraffin sections were submitted to the TUNEL method (detection of cell death), to the Perls’ histochemical reaction (macrophage detection) and to the immunofluorescence reaction for the detection of connexin-43 (Gap junctions) in the LC. Data were submitted to One-Way ANOVA statistical analysis followed by Tukey's test (p<0.05). The treatment with venlafaxine induced an increase in the nuclear diameters of the LC (hypertrophy) in the animals of the GVF-35. However, such changes were not observed 30 days after the interruption of the treatment (GVF-65). The number of macrophages also increased in both treated groups, indicating that LC hypertrophy may stimulate the rise in macrophages. Furthermore, the immunoexpression of connexin-43 in LCs increased only in GVF-35, indicating a greater physical and functional interaction between hypertrophic LCs as well as between LCs and macrophages. In the seminiferous epithelium of animals from the treated groups, germ cells detachment, reduction of SC number and increased TUNEL-positive germ cells and SC were also observed. Therefore, considering that venlafaxine increases serum estrogen levels, we conclude that the changes in the epithelium were caused by the estrogenic increase. The LC hypertrophy, caused by increased noradrenaline induced by venlafaxine, corroborates the increase in both connexin-43 immunoexpression and macrophage number, indicating a LC macrophage interdependence during the changes caused by the treatment. This hypothesis is reinforced by the complete reversion of the changes in the LCs, associated with the partial reversion in the number of macrophages, observed after the treatment interruption.
Evaluation of the effect of an antidepressant from the class of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in testes of adult rats
Keywords: Testículo; Célula de Leydig; Macrófagos; Antidepressivos; Venlafaxina