Meta-análise integrativa secretoma-proteoma para identificação de potenciais biomarcadores de adenocarcinoma ductal pancreático - Oliveira, Grasieli de [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2020)
Adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC) é extremamente agressivo, possui prognóstico desfavorável e não existem biomarcadores satisfatório para a doença ou identificação de indivíduos com alto risco de morbidade e mortalidade. A complexidade celular e molecular do câncer de pâncreas leva a inconsistências nas validações clínicas de muitas proteínas que foram avaliadas como biomarcadores prognósticos da doença. O secretoma tumoral desempenha um papel crucial na proliferação e metástase de células PDAC, bem como na resistência a tratamentos terapêuticos, que juntos contribuem para um pior resultado clínico. Assim, a enorme quantidade de dados proteômicos do câncer de pâncreas que foram gerados a partir de diferentes tipos de amostras e técnicas de espectrometria de massa pode ser integrada para a seleção de proteínas secretadas compartilhadas relevantes para o diagnóstico e prognóstico da doença. O objetivo do presente estudo foi realizar uma meta-análise combinando dados do proteoma do câncer de pâncreas e secretome publicamente para identificar novos potenciais biomarcadores de doenças. Realizamos uma meta-análise integrando dados de espectrometria de massa obtidos de duas revisões sistemáticas da literatura sobre câncer de pâncreas, que selecionaram independentemente 20 estudos do secretoma e 35 do proteoma. Em seguida, realizamos análises de predição de proteínas secretadas usando sete ferramentas ou bancos de dados “in silico”, que identificaram 39 proteínas compartilhadas entre o secretoma e os dados do proteoma. Notavelmente, a expressão de 31 genes dessas proteínas foi aumentada em amostras de adenocarcinoma do pâncreas do The Cancer Genome Atlas (TCGA) quando comparadas às amostras de controle do TCGA e The Genotype-Tissue Expression (GTEx). O valor prognóstico dessas 39 proteínas secretadas para prever o resultado da sobrevida foi confirmado usando dados de expressão gênica de quatro conjuntos de dados do PDAC (conjunto de validação). A expressão gênica dessas proteínas secretadas também foi capaz de distinguir pacientes de alta e baixa sobrevida em nove tipos de tumores adicionais do TCGA, demonstrando que a desregulação dessas proteínas secretadas também pode contribuir para o prognóstico em vários tipos de câncer. Finalmente, comparamos o valor prognóstico das proteínas secretadas identificadas em vários estudos de biomarcadores do PDAC. Essa análise revelou que nossa assinatura genética teve um desempenho semelhante ou melhor do que as assinaturas encontradas em estudos anteriores. Em conclusão, o proteoma e o secretome de tumores e células pancreáticos compartilham 39 proteínas secretadas, e o perfil de expressão gênica do tumor dessas proteínas em pacientes com PDAC está associado a pior sobrevida global.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is extremely aggressive, has an unfavorable prognosis and there are no satisfactory biomarkers for the disease or identification of individuals at high risk of morbidity and mortality. The cellular and molecular complexity of pancreatic cancer leads to inconsistences in clinical validations of many proteins that have been evaluated as prognostic biomarkers of the disease. Tumor secretome plays a crucial role in PDAC cell proliferation and metastasis, as well as in resistance to therapeutic treatments, which together contribute to a worse clinical outcome. Thus, the massive amount of proteomic data from pancreatic cancer that have been generated from different studies can be integrated into the selection of shared secreted proteins relevant to the prognosis of the disease. The aim of the present study was to perform a metaanalysis combining pancreatic cancer proteome and secretome publicly data to identify new potential disease biomarkers. We performed a meta-analysis integrating mass spectrometry data obtained from two systematic reviews of the pancreatic cancer literature, which independently selected 20 studies of the secretome and 35 of the proteome. Next, we performed prediction analyses of secreted proteins using seven “in silico” tools or databases, which identified 39 proteins shared between the secretome and the proteome data. Notably, the expression of 31 genes of these proteins was upregulated in pancreatic adenocarcinoma samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA) when compared to control samples from TCGA and The Genotype-Tissue Expression (GTEx). The prognostic value of these 39 secreted proteins for predicting survival outcome was confirmed using gene expression data from four PAAD datasets (validation set). The gene expression of these secreted proteins was also capable of distinguishing high- and lowsurvival patients in nine additional tumor types from TCGA, demonstrating that the deregulation of these secreted proteins may also contribute to the prognosis in multiple cancers types. Finally, we compared the prognostic value of the identified secreted proteins within various PDAC biomarkers studies. This analysis revealed that our genetic signature performed similarly or better than the signatures found in previous studies. In conclusion, the proteome and secretome from pancreatic tumors and cells share 39 secreted proteins, and tumor gene expression profile of these proteins in patients with PDAC is associated with worse overall survival.
Integrated meta-analysis of secretome and proteome identify potential biomarkers of pancreatic ductal adenocarcinoma
Keywords: PAAD; Espectrometria de massas; Bioinformática; Biomarcadores prognósticos; Mass spectrometry; Bioinformatics; Prognostic biomarkers