A influência do letrozol sobre a qualidade oocitária em pacientes com câncer de mama - Bercaire, Ludmila Machado Neves [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2018)
Introdução: O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente em mulheres. A redução da morbimortalidade aumentou a possibilidade de maternidade em mulheres em idade fértil após o tratamento, assim como a preocupação com a preservação da fertilidade diante da toxicidade ovariana relacionada aos tratamentos adjuvantes. A estimulação ovariana com letrozol e gonadotrofinas para a criopreservação de oócitos é procedimento bem estabelecido em pacientes com câncer de mama e desejo reprodutivo futuro. Entretanto, estudo recente comparando pacientes submetidas a preservação oncológica da fertilidade com protocolo utilizando gonadotrofinas e letrozol, com pacientes inférteis submetidas a fertilização in vitro mostrou maior taxa de oócitos imaturos e menor taxa de fertilização entre as pacientes que realizaram criopreservação de oócitos, sugerindo um possível efeito deletério do letrozol sobre a qualidade oocitária. Objetivo: Avaliar a influência do letrozol sobre a qualidade oocitária em pacientes com câncer de mama submetidas a estimulação ovariana para preservação da fertilidade. Métodos: Enstudo clínico de corte transversal realizado em hospital público terciário de São Paulo, por meio de análise de banco de dados e prontuários médicos. Foram avaliados parâmetros morfolóficos de 750 oócitos obtidos de pacientes com câncer de mama submetidas a estimulação ovariana com letrozol e gonadotrofinas para preservação da fertilidade no período de 2015 a 2016. Os dados foram comparados a 699 oócitos de mulheres sem câncer de mama apresentando infertilidade por fator masculino, submetidas a estimulação ovariana para fertilização in vitro, através de pareamento por idade (grupo controle). A estimulação ovariana em pacientes com câncer de mama foi realizada com letrozol em combinação a gonadotrofinas em protocolo com antagonista do hormônio liberador de gonadotrofofina (GnRH). No grupo controle a estimulação ovariana foi realizada apenas com gonadotrofinas e a supressão hipofisária obtida com antagonista de GnRH. Os oócitos maduros obtidos foram analisados quanto à presença de corpos refráteis, cor e regularidade do ooplasma, grau de granulação central, cor e espessura da zona pelúcida, tamanho do espaço perivitelínico, presença de vacúolos e retração no oócito. Os resultados obtidos foram comparados ao grupo controle por análise estatística pelos testes de Qui-quadrado e Mann-Whitney. Estimou-se o odds ratio (OR) e o intervalo de confiança de 95% (CI) através de regressão logística para observar as possíveis associações entre uso de letrozol e os parâmetros morfológicos oocitários. Resultados: Foram analiados 750 oócitos obtidos de 69 pacientes com câncer de mama e comparados a 699 oócitos obtidos de 92 pacientes do grupo controle. A média de idade no grupo câncer de mama foi de 31,5 ± 4,1 anos e no grupo controle de 33,1 ± 7,1 anos (p=0,210). Foi observada maior incidência de dismorfismos oocitários no grupo câncer de mama que utilizou letrozol comparado ao grupo controle: espaço perivitelínico aumentado (p=0,007), zona pelúcida irregular (p<0,001), corpos refráteis (p<0,001), ooplasma escuro (p<0,001), ooplasma granuloso (p<0,001), ooplasma irregular (p<0,001) e presença de granulação central (p<0,001). Outras alterações morfológicas foram mais frequentes nos oócitos do grupo controle comparado ao grupo câncer de mama com letrozol: grânulos corticais (p<0,001), zona pelúcida de coloração alterada (p<0,001) e alterações de retículo endoplasmático liso (p<0,001). Não houve diferença estatística entre os grupos em relação aos parâmetros: retração (p=0,254) e vacúolos (p=0,974). Conclusão: A avaliação dos parâmetros morfológicos dos oócitos de mulheres com câncer de mama, submetidas a estimulação ovariana com letrozol e gonadotrofinas revelou maior ocorrência de dismorfismos quando comparado a mulheres sem câncer de mama submetidas a estimulação ovariana com gonadotrofinas. A utilização do letrozol mostrou-se como fator de risco para a presença de dismorfismos oocitários que podem ser traduzidos em pior qualidade oocitária.

Introduction: Breast cancer is the most common malignant neoplasm in women. Recent advances in early diagnosis and treatment have led to an increase in the survival rate. The reduction of morbidity and mortality increased the possibility of maternity after cancer in women of childbearing age and raised the concern about fertility preservation against gonadotoxic adjuvant treatments. Ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins for cryopreservation of oocytes in patients with breast cancer and reproductive desire has been shown to be effective. Although a recent study comparing patients submitted to oncological fertility preservation with protocol using gonadotropins and letrozole to infertile patients submitted to in vitro fertilization performed only with gonadrotopins showed a higher rate of immature oocytes and lower fertilization rate among patients who received letrozole, suggesting a possible deleterious effect of letrozole on oocyte quality. Objective: To evaluate the influence of letrozole on oocyte quality in patients with breast cancer submitted to fertility preservation. Methods: An analytical cross-sectional study performed in a public tertiary hospital in São Paulo through chart analysis and medical records. We evaluated morphological parameters of 750 oocytes obtained from all breast cancer patients submitted to ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins for fertility preservation between 2015 and 2016. They were compared to 699 oocytes from women without cancer submitted to ovarian stimulation for in vitro fertilization due to male factor infertility, matched by age (control group). Ovarian stimulation in patients with breast cancer was performed before chemotherapy with letrozole in combination with 14 gonadotropins in GnRH antagonist protocol. In control group, ovarian stimulation was performed with gonadotropins and pituitary suppression was obtained with GnRH antagonist. Mature oocytes obtained were analyzed for the presence of refractile bodies, color and regularity of the ooplasm, central granulation degree, zona pellucida thickness, the size of the perivitelinic space, presence of vacuoles and oocyte retraction. The obtained results were compared with the corresponding age control group through statistical analysis with Chi-square and Mann-Whitney tests. Analysis consisted to estimate the odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI), considering the group of letrozole to constitute a response compared with control group as reference (OR 1.0) to observe the possible associations between letrozole use (dependent variable) and the morphological oocytes parameters (independent variables). Results: We evaluated 750 oocytes obtained from 69 breast cancer patients and compared with 699 oocytes from 92 control patients. Mean age was 31.5 ± 4.1 years in the study group and 33.1 ± 7.1 years in control group (p=0.210). We observed higher incidence of in oocyte dysmorphisms in the letrozole group compared to the control group: increased perivitelinic space (p = 0.007), irregular zona pellucida (p<0.001), refractile bodies (p<0.001), dark ooplasm (p<0.001), granular ooplasm (p<0.001), irregular ooplasm (p<0.001) and dense central granulation (p<0.001). Other dysmorphisms were higher in the control group: cortical granules (p <0.001), zona pellucida with altered staining (p<0.001) and smooth-surfaced endoplasmic reticulum aggregates (p <0.001). There was no statistical difference between the groups in relation to the parameters: retraction (p=0.254) and vacuoles (p=0.974). 15 Conclusion: The evaluation of morphological parameters of oocytes from breast cancer patients submitted to ovarian stimulation protocol with letrozole and gonadotropins revealed greater occurrence of dysmorphisms when compared to infertile patients submitted to ovarian stimulation protocol with gonadotropins. The use of letrozole seems to be a risk factor for the presence of oocyte dysmorphisms that could be translated into poor oocyte quality.
The influence of letrozole on oocyte quality in breast cancer patients undergoing fertility preservation
Keywords: Morfologia oocitária; preservação de fertilidade; estimulação ovariana controlada; indução da ovulação; letrozole; câncer de mama