Modelagem molecular e síntese de novos agentes reversores de latência dos reservatórios do vírus HIV - Rodrigues, Beatriz Meduqui [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Apesar de terem ocorridos muitos avanços com o desenvolvimento da terapia antirretroviral (TARV), dados de 2021 mostraram que 38,4 milhões de pessoas no mundo viviam com o HIV, ocorrendo 1,5 milhão de novos casos no referente ano e 650.000 mortes por doenças relacionadas a SIDA. A TARV não é capaz de eliminar totalmente o vírus do organismo do indivíduo contaminado, permanecendo um reservatório latente em locais como o sistema linfático, que possui acesso restrito aos fármacos. Com a interrupção do tratamento, o vírus volta a se replicar novamente. O uso de agentes reversores de latência (ARLs) do vírus HIV têm sido empregados na estratégia “kick and kill”, com o objetivo de reativação do vírus latente (“kick”) e sua posterior eliminação (“kill”). Dentre os ARLs, temos os Inibidores de Histona Deacetilase (HDACi). Além disso, estratégias de direcionamento de fármacos ao sistema linfático através do aumento da massa molecular e da lipofilicidade dos compostos, vem sendo descritas na literatura. Neste trabalho, realizamos a modelagem molecular, síntese e caracterização de inibidores de HDAC-3 acoplados com ácidos graxos visando promover o aumento da lipofilicidade e direcionamento ao sistema linfático. Os compostos foram inicialmente avaliados por meio de estudos in silico e tiveram seus valores de Log P teóricos determinados. A caracterização foi realizada por RMN de 1H e 13C e infravermelho (IV). Os valores de Log P experimentais foram determinados por HPLC-UV (C18, fase móvel MeOH:H2O, fluxo 1mL/min, λ = 210 nm). A caracterização por meio do RMN e IV sugerem a obtenção dos compostos de interesse, com rendimentos globais de 45- 53%. Os testes in silico demonstram potencial capacidade de inibição da enzima HDAC, com docking score variando de -8,369 à -6,078. Os valores de Log P experimental (de 4,89 a >6,5) justificam que esses compostos podem ser direcionados ao sistema linfático.

The human immunodeficiency virus (HIV) is the cause of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Although there have been many advances with the discovery of antiretroviral therapy (ART), data from 2021 showed that 38.4 million people in the world were living with HIV, with 1.5 million new cases that year and 650,000 deaths from AIDS-related illnesses. ART is not able to completely eliminate the virus from the infected individual's body, leaving a latent reservoir in places like the lymphatic system, which has restricted access to the drugs. With the interruption of treatment, the virus starts replicating again. The use of HIV latency reversal agents (LRAs) has been employed in the "kick and kill" strategy, with the objective of reactivating the latent virus ("kick") and its subsequent elimination ("kill"). Among the ARLs, we have the Histone Deacetylase Inhibitors (HDACi). In addition, strategies to target drugs to the lymphatic system by increasing the molecular mass and lipophilicity of the compounds have been described in the literature. In this work, we performed the molecular modeling, synthesis and characterization of HDAC-3 inhibitors coupled with fatty acids aiming to promote increased lipophilicity and targeting to the lymphatic system. The compounds were initially evaluated by in silico studies and had their theoretical Log P values determined. Characterization was performed by 1H and 13C NMR and infrared (IR). The experimental Log P values were determined by HPLC-UV (C18, mobile phase MeOH:H2O, flow rate 1mL/min, λ = 210 nm). Characterization by NMR and IR suggest obtaining the compounds of interest, with global yields of 45-53%. The in silico tests demonstrate potential capacity to inhibit the HDAC enzyme, with docking scores ranging from -8.369 to -6.078. The experimental Log P values (from 4.89 to >6.5) justify that these compounds can be directed to the lymphatic system.
Molecular modeling and synthesis of new HIV latency-reversing agents targeting the lymphatic system
Keywords: HIV; Kick and kill; Agentes reversores de latência; HDAC; Latency reversal agentes