Ácidos graxos poli-insaturados da série marinha na progressão do câncer de próstata: avaliação do microambiente tumoral e da resposta inflamatória - Amaro, Gustavo Matheus [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
O câncer de próstata (CaP) é uma das neoplasias mais incidentes em homens em todo mundo e a segunda em número de óbitos por câncer, no Brasil. Os processos inflamatórios assumem importância preponderante no desenvolvimento e progressão do CaP. Os ácidos graxos poli-insaturados omêga-3 possuem diversas propriedades anti-tumorais e apesar das evidências que o seu consumo mitiga o risco e gravidade do CaP, o impacto sobre o microambiente inflamatório precisa ser melhor compreendido. O presente trabalho avaliou os efeitos do consumo do omêga-3 ácido docosahexaenoico (DHA) sobre a progressão tumoral de camundongos transgênicos para adenocarcinoma de próstata (TRAMP), em estágio inicial e tardio da doença. Os resultados obtidos enfatizaram a resposta do microambiente tumoral e a modulação da população de linfócitos e macrófagos, o processo de transição epitélio-mesenquimal, a proteína anti-inflamatória Anexina A1 (ANXA1) e os processos de morte celular regulada. Os animais foram alimentados com uma dieta rica em DHA (DHA-d) por quatro (8ª-12ª semana de vida) ou por dez semanas (8ª-18ª semana de vida). Os lobos ventrais da próstata foram processados para análises morfológicas, imuno-histoquímicas e de Western Blotting, e amostras de sangue foram coletadas para dosagem sistêmica de mediadores inflamatórios. O consumo da DHA-d reduziu a incidência de lesões pré-malignas e malignas, efeitos associados à redução da proliferação celular e aumento da apoptose. Mecanisticamente, esses efeitos se deram pela ativação da via ERK1/2 no estágio inicial da doença e inativação da via da Akt no estágio tardio. Ainda, a DHA-d reduziu a piroptose em ambos os estágios e aumentou a necroptose no estágio avançado. Independentemente do período, também reduziu os linfócitos CD4+ e macrófagos M2, levando ao aumento de linfócitos CD8+, no estágio tardio da doença. No estágio tardio da doença, a DHA-d levou à redução da expressão de marcadores do estroma reativo e da transição epitélio-mesenquimal. O consumo da DHA-d modulou diferencialmente a expressão de ANXA1 na próstata, pois aumentou sua expressão no epitélio acinar e reduziu nos fibroblastos associados ao câncer. A DHA-d reduziu os níveis séricos de TNF-α e da prostaglandina PGE2, em ambos os estágios, e os níveis teciduais de TNF-R1 e PTGS2, no estágio tardio. Os dados com este modelo pré-clínico reforçam as propriedades anti-tumorais do DHA e mostram que elas ocorrem pela modulação do microambiente tumoral em direção a um espectro anti-tumoral, anti-inflamatório, e inibição da transição epitélio-mesenquimal indicando que intervenções dietéticas com esse ômega-3 podem ser eficazes para mitigar a progressão da doença, e que podem ser associadas a outras abordagens terapêuticas como possível adjuvante.

Prostate cancer (PCa) is one of the most frequent malignancies in men worldwide and the second cause of death by cancer-related cases in Brazil. Inflammation has a pivotal role in PCa development and progression. The omega-3 polyunsaturated fatty acids have several anti-tumor effects, and although recent reports attest that its intake can mitigate PCa aggressiveness, the effects upon the inflammatory microenvironment need to be better elucidated. This study aimed to assess the effect of omega-3 docosahexaenoic acid (DHA) intake upon tumor progression in an early- and late-stage disease in the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP), emphasizing tumor microenvironment response, lymphocyte and macrophage infiltration, epithelial-to-mesenchymal transition process, annexin A1 (ANXA1) expression, and programmed cell death pathways. Animals were fed with a DHA-enriched diet (DHA-d) for four (8-12th weeks of age) or ten weeks (8-18th weeks of age). The ventral prostate was processed for morphological, immunohistochemistry, and Western Blotting analyses, and blood samples were collected for serum measurement of inflammatory molecules. The DHA-d intake reduced pre-malignant and malignant lesions in mice prostate which was linked to reduction of cell proliferation and increased apoptosis. Mechanistically, DHA-d intake leads to activation of ERK1/2 in early-stage disease and inhibition of Akt in late-stage disease. For both disease stages, pyroptosis was down-regualated while necroptosis increased in late-stage disease. In addition, regardless of disease stage, DHA-d reduced CD4+ lymphocyte and M2 macrophage infiltration, resulting in increased CD8+ lymphocyte in the late-stage disease. In late-stage disease, DHA-d reduced the expression of reactive stroma markers and impaired epithelial-to-mesenchymal transition. The DHA-d intake differentially modulated anxA1 expression in the ventral prostate, up-regulating epithelial expression, and down-regulating in cancer-associated fibroblast in late-stage disease. Reduction of serum levels of PGE2 and TNF-α were observed for both disease stages, however, only late-stage disease exhibited down-regulation of TNF-R1 and PTGS2 tissue protein levels. Our data obtained with this pre-clinal model reinforces the anti-tumor effects of DHA and demonstrates that this occurs via modulation of the tumor microenvironment into an anti-tumoral and anti-inflammatory state with decreased epithelial-to-mesenchymal transition process. This indicates that dietary intervention with this omega-3 might be efficient in mitigating disease progression and even be used as a possible adjuvant in other therapeutical approaches.
Marine polyunsaturated fatty acids on prostate cancer progression: effects of tumor microenvironment and inflammatory response
Keywords: Ácido docosahexaenoic; Linfócitos; Macrófagos associado a tumor; Morte celular regulada; TRAMP; Docosahexaenoic acid; Lymphocyte; Tumor-associated macrophages; Regulated cell death