Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de ácidos borônicos como inibidores da protease principal de SARS-COV-2 - Lopes, Juliana Romano [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
O SARS-CoV-2, causador da COVID-19, é um vírus do gênero β-coronavírus identificado em 2019. Até o mês de Agosto de 2023 estima-se mais de 769 milhões de casos confirmados de COVID-19 e mais de 6 milhões de mortes relacionadas a infecção por esse novo coronavírus no mundo. Com aprovação das vacinas, a letalidade da COVID-19 diminuiu consideravelmente atingindo atualmente um patamar de 1,9%, mas a infecção pelo vírus ainda é comum mesmo em pessoas com esquema vacinal completo. A grande circulação do vírus causa também o aparecimento de diferentes cepas, que pode representar uma preocupação futura. Poucas intervenções terapêuticas são possíveis para o tratamento da COVID-19. O Paxlovid, um dos únicos medicamentos efetivos contra o vírus foi aprovado recentemente no Brasil, mas ainda apresenta incertezas frente ao seu uso no tratamento de casos severos. O planejamento e desenvolvimento de novos compostos antivirais frente a SARS-CoV-2 e outros coronavírus é de grande importância para que haja diferentes alternativas para o tratamento da COVID-19, bem como, no aparecimento de novos vírus desse gênero. A protease principal desses coronavírus (3CLpro) é essencial para as etapas de replicação viral e constituí um alvo potencial para o planejamento de compostos ativos. O composto FL-166, identificado em estudos frente ao vírus SARS-CoV, demonstrou um valor potente de Ki = 40 nM. Com base em sua estrutura química, derivados de ácidos borônicos foram planejados com uso de docking molecular e sintetizados. Dos 34 compostos sintetizados, 16 foram avaliados em estudos de inibição enzimática frente as proteases 3CLpro e PLpro de SARS-CoV-2 e apresentaram atividade de inibição <5%, com isso, não foram selecionados para determinação de IC50. Dessa forma, conclui-se que os derivados de ácidos borônicos neste estudo foram inativos frente a inibição do alvo proposto.

SARS-CoV-2, which causes COVID-19, is a virus of the β-coronavirus genus identified in 2019. To date (August 2023) there are an estimated 769 million confirmed cases of COVID-19 and more of 6 million deaths related to infection by this new coronavirus in the world. With the approval of vaccines, the lethality of COVID-19 has decreased considerably, currently reaching a level of 1.9%, but infection with the virus is still common even in people with a complete vaccination schedule. The large circulation of the virus also causes the appearance of different strains, which may represent a future concern. Few therapeutic interventions are possible for the treatment of COVID-19. Paxlovid, one of the only effective drugs against the virus, was recently approved in Brazil, but there are still uncertainties regarding its use in the treatment of severe cases. The planning and development of new antiviral compounds against SARS-CoV-2 and other coronaviruses is of great importance so that there are different alternatives for the treatment of COVID-19, as well as the appearance of new viruses of this type. The main protease of these coronaviruses (3CLpro) is essential for viral replication steps and constitutes a potential target for designing active compounds. The FL-166 compound, identified in studies against the SARS-CoV virus, demonstrated a potent Ki value = 40 nM. Based on this chemical structure, derivatives of boronic acids were designed using molecular docking and synthesized. Of the 34 synthesized compounds, 16 were evaluated in enzymatic inhibition studies against the SARS-CoV-2 proteases 3CLpro and Plpro and showed inhibition activity <5%, therefore, they were not selected for IC50 determination. Therefore, it is concluded that the boronic acid derivatives in this study were inactive against the inhibition of the proposed target.
Design, synthesis and pharmacological evaluation of boronic acid derivatives as inhibitors of the main protease of SARS-COV-2
Keywords: COVID-19; enzimas proteolíticas; proteases - inibidores; chalcona; medicamentos - desenvolvimento