Mecanismos de danos mitocondriais induzidos pelo Diuron e seus metabólitos em mitocôndrias hepáticas - Seloto, Danielle Gabriel [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021)
A utilização de praguicidas é motivo de preocupação devido aos possíveis efeitos tóxicos para a saúde humana. Entre os praguicidas, o Diuron, um composto derivado da ureia, é o décimo segundo herbicida mais vendido no Brasil, apesar de sua classificação pela Agência de Proteção Ambiental norte-americana (USEPA) como “provável cancerígeno para a espécie humana”. Sucessivos estudos sobre o potencial modo de ação (MoA) cancerígeno do Diuron no urotélio de ratos foram publicados por nosso grupo de pesquisa TOXICAM em periódicos com política editorial seletiva no exterior. No entanto, permanecem desconhecidos qual é o mecanismo de ação citotóxica deste herbicida, e qual de suas formas é responsável pela citotoxicidade, se o Diuron parental ou algum de seus metabólitos. Os estudos sobre o MoA do herbicida permitiram levantar a hipótese de que ele exerce sua toxicidade por provocar dano mitocondrial (mitotoxicidade). Levando em consideração que a biotransformação inicial do Diuron ocorre no fígado, o presente estudo procurou explorar aquela hipótese pela avaliação in vitro dos danos de mitocôndrias isoladas do fígado de ratos Wistar jovens. As mitocôndrias foram expostas ao Diuron ou a cada um de seus dois principais metabólitos, já demonstrados como citotóxicos para células humanas: 3,4-diclorofenilureia (DCPU) e 3,4-dicloroanilina (DCA). Nossos achados sugerem que o Diuron e seus metabólitos provocam ação desacopladora da fosforilação oxidativa, o que foi evidenciado pela dissipação do potencial de membrana mitocondrial e do consumo de oxigênio basal. Também, demonstramos que o metabólito DCA causou inchamento mitocondrial na sua maior concentração testada, um indicador morfofuncional de grave dano da organela. Nossos achados sugerem que o Diuron e seus metabólitos DCA e DCPU podem ser classificados como mitotoxicantes, uma vez que foi observada disfunção mitocondrial.

The use of pesticides is of concern because of the possible toxic effects on human health. Among pesticides, Diuron, a compound derived from urea, is the twelfth best-selling herbicide in Brazil, despite its classification by the North American Environmental Protection Agency (USEPA) as "probable carcinogen for the human species". Successive studies on the potential carcinogenic mode of action (MoA) of Diuron in the urothelium of rats have been published by our research group TOXICAM in journals with selective editorial policy abroad. However, it remains unknown what is the mechanism of cytotoxic action of this herbicide, and which of its forms is responsible for cytotoxicity, whether the parental Diuron or any of its metabolites. Studies on the herbicide's MoA have raised the hypothesis that it exerts its toxicity by causing mitochondrial damage (mitotoxicity). Taking into account that the initial biotransformation of Diuron occurs in the liver, the present study sought to explore that hypothesis by assessing the in vitro damage of mitochondria isolated from the liver of young Wistar rats. Mitochondria were exposed to Diuron or to each of its two main metabolites, which have already been shown to be cytotoxic to human cells: 3,4-dichlorophenylurea (DCPU) and 3,4-dichloroaniline (DCA). Our findings suggest that Diuron and its metabolites cause decoupling action from oxidative phosphorylation, which was evidenced by the dissipation of the mitochondrial membrane potential and the consumption of basal oxygen. We also demonstrated that the DCA metabolite caused mitochondrial swelling at its highest tested concentration, a morphofunctional indicator of severe organelle damage. Our findings suggest that Diuron and its metabolites DCA and DCPU can be classified as mitotoxicants, since mitochondrial dysfunction has been observed.
Mechanisms of mitochondrial damage induced by Diuron and its metabolites in hepatic mitochondria
Keywords: Análises toxicológicas; Mitocôndria; Patologia toxicológica