Modelling vaccination in an ongoing epidemics of SARS-CoV-2 - Ferreira, Leonardo Souto [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
A pandemia de SARS-CoV-2 representou um grande desafio para a Saúde Pública em todo o mundo. O vírus se espalhou por quase todos os países e causou mais de 500 milhões de casos e 6 milhões de mortes até os dias de hoje (2022-04-20). No entanto, devido a investimentos maciços e fortes colaborações internacionais, várias vacinas contra a COVID-19 estavam disponíveis até o final de 2020. Isto levantou questões sobre como estas vacinas deveriam ser alocadas neste cenário de alta demanda e estoque escasso. Este trabalho contribui para esta discussão, desenvolvendo vários modelos relacionados à vacinação COVID-19. Primeiro fornecemos uma revisão da COVID-19 no Brasil, seguida por uma introdução à modelagem matemática de epidemias, com ênfase nos modelos de vacinação. Em seguida, mostramos três aplicações desta teoria às estratégias de vacinação contra a COVID-19 no Brasil. Como a maioria das vacinas desenvolvidas foram projetadas com uma implementação de duas doses de vacinação, uma das questões levantadas foi o intervalo ideal para cada vacina neste cenário de escassez de doses. Para responder a isto, desenvolvemos um modelo de equações diferenciais com atraso acoplado a um modelo de otimização para alocar entre a primeira e a segunda dose sem exigir reservas de doses. Concluímos que, se a eficácia da primeira dose em relação à segunda for inferior a 50%, a melhor estratégia para reduzir as mortes é inocular a segunda dose o mais rápido possível, enquanto se a eficácia relativa for superior a 50%, a estratégia depende fortemente da taxa de produção de doses de vacina ao longo do tempo. Se a taxa de produção for baixa, a melhor estratégia é retardar o máximo possível, enquanto que se a taxa de produção for maior, a estratégia ótima depende da eficácia relativa. Mostramos também que a janela de tempo ideal entre as doses não depende do número de reprodução efetivo da doença, mas este tem um papel na magnitude das mortes evitadas pela vacinação. À medida que a pandemia avançava e a variante Gama emergia no Brasil, as recomendações precisaram ser revisitadas. Desenvolvemos um modelo de vacinação estático de tempo discreto para avaliar a melhor estratégia para alocar doses de AZD1222 (AstraZeneca/Oxford/Fiocruz) com as novas estimativas de efetividade da vacina. Primeiro descobrimos que, em uma implementação baseada na idade, pelo menos 80% de um grupo etário mais velho deveria ser vacinado antes de disponibilizar as vacinas para os indivíduos mais jovens, tendo mortes adicionais em geral, caso contrário. Em seguida, mostramos que o intervalo entre doses de AZD1222 deve ser reduzido de 12 para 8 semanas em uma epidemia dominada pela Gama e em um cenário ideal de disponibilidade de doses. Entretanto, mostramos que esta mudança de política só teria um efeito mensurável se o número de doses aumentasse em pelo menos 50% da quantidade suprida pelo governo brasileiro até o final de 2021. No final de 2021, as vacinas infantis foram aprovadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) ao mesmo tempo em que a variante Delta estava sendo substituída pela variante Ômicron no Brasil. Desenvolvemos, então, um modelo dinâmico de duas linhagens em tempo discreto com reinfecção para avaliar o impacto da vacinação infantil (5 a 11 anos) em um cenário de substituição de variantes no Brasil. Estimamos que cerca de 2,4 mil internações e 180 mortes de crianças poderiam ser evitadas com o número de doses adquiridas pelo governo brasileiro, com um efeito indireto de redução de quase 10 mil internações e 1,5 mil mortes em todas as faixas etárias, entre meados de janeiro e abril de 2022. Mostramos também que o impacto da vacinação de crianças mais que duplica em uma implementação ótima (e alcançável) de 1 milhão de doses inoculadas por dia, com 5,4 mil internações e 410 mortes evitadas em crianças, com um efeito indireto de 26,5 mil internações e 4,2 mil mortes pela COVID-19 evitadas em todas as faixas etárias, evidenciando a necessidade de aumentar o número de doses supridas pelo governo brasileiro. Continuamos com uma introdução básica à modelagem estatística Bayesiana e uma visão geral da relativamente nova Integrated Nested Laplace Approximation (INLA). Em seguida, continuamos a desenvolver um modelo estatístico usando o INLA para estimar o impacto inicial da vacinação contra a COVID-19 no Brasil. Realizando uma análise contrafactual de um modelo autorregressivo com covariáveis de cobertura de vacinação explícitas, estimamos que a vacinação evitou diretamente cerca de 167 mil hospitalizações e 76 mil mortes pela COVID-19 no Brasil na faixa etária de alto risco de 60+ anos até o final de agosto de 2021. Ao deslocar a implementação da vacinação 4 e 8 semanas antes, estimamos que estes números aumentariam para 219 mil internações e 101 mil mortes, e 268 mil internações e 124 mil mortes, respectivamente, evidenciando o impacto se o planejamento e a aquisição de vacinas adequadas tivessem sido feitos pelo governo brasileiro. Terminamos este trabalho com algumas observações sobre o uso de modelagem matemática na saúde pública no Brasil.

The SARS-CoV-2 pandemic represented a great challenge for Public Health around the world. The virus has spread to almost all countries in the world and caused more than 500 million cases and 6 million deaths to this day (2022-04-20). Yet, due to massive investments and strong international collaborations, several COVID-19 vaccines were available by the end of 2020. This sparkled questions on how these vaccines should be allocated in this scenario of high demand and scarce stock. This work contributes to this discussion by developing several models related to COVID-19 vaccination. We first provide a review of COVID-19 in Brazil, followed by an introduction to mathematical modelling to epidemics, with an emphasis on vaccination models. We then show three applications of this theory to vaccination strategies against COVID-19 in Brazil. As most vaccines developed were designed with a two-dose vaccination rollout, one of the questions raised was the optimal interval for each vaccine in this scenario of scarcity of doses. To answer this, we develop a delay differential equations model coupled with an optimization model to allocate between first and second doses without requiring reserves of doses. We conclude that, if the effectivity of the first dose compared to the second one is lower than 50%, the best strategy to reduce deaths is to inoculate the second dose as fast as possible, whereas if the relative effectivity is higher than 50%, the strategy is strongly dependent on the production rates of vaccine over time. If the production rate is low, the best strategy is to delay as much as possible, whereas if the production rate is higher, the optimal strategy is dependent on the relative effectivity. We also show that the optimal time window between doses is not dependent on the effective reproduction number of the disease, but it has a role in the magnitude of deaths averted by vaccination. As the pandemic progressed and the Gamma variant emerged in Brazil, the recommendations needed to be revisited. We developed a discrete-time static vaccination model to assess the best strategy to allocate doses of AZD1222 (AstraZeneca/Oxford/Fiocruz) with the new estimates of vaccine effectiveness. We first found that, following an age-based rollout, at least 80% of an older age group should be vaccinated before making vaccines available to younger individuals, having additional overall deaths otherwise. We then proceed to show that the interval between doses of AZD1222 should be reduced from 12 to 8 weeks in a Gamma dominated epidemic and in an ideal scenario of availability of doses. However, we show that this change in policy would only have a measurable effect if the number of doses increases by at least 50% of the quantity procured by the Brazilian government until the end of 2021. At the end of 2021, child vaccines were approved by the Brazilian National Agency of Sanitary Vigilance (ANVISA) at the same time that the Delta variant was being substituted by the Omicron variant in Brazil. We then developed a two-strain discrete-time dynamic model with reinfection to assess the impact of children (5 to 11 years old) vaccination in a scenario of variant substitution in Brazil. We estimate that around 2.4 thousand hospitalizations and 180 deaths of children could be averted with the number of doses procured by the Brazilian government, with an indirect effect of reducing almost 10 thousand hospitalizations and 1.5 thousand deaths in all age groups, between mid-January and April 2022. We also show that the impact of vaccinating children more than doubles in an optimal (and achievable) rollout of 1 million doses inoculated per day, with 5.4 thousand hospitalizations and 410 deaths averted in children, with an indirect effect of 26.5 thousand hospitalizations and 4.2 thousand deaths by COVID-19 averted in all age groups, evidencing the necessity of increasing the number of doses procured by the Brazilian government. We continue with a basic introduction to Bayesian statistical modelling and an overview of the relatively new Integrated Nested Laplace Approximation (INLA). We then proceed to develop a statistical model using INLA to estimate the early impact of vaccination against COVID-19 in Brazil. By doing a counterfactual analysis of an autoregressive model with explicit vaccination coverage covariates, we estimated that the vaccination directly averted around 167 thousand hospitalizations and 76 thousand deaths by COVID-19 in Brazil in the high risk age group of 60+ years old until the end of August 2021. By shifting the vaccination rollout by 4 and 8 weeks earlier, we estimated that these figures would increase to 219 mil hospitalizations and 101 thousand deaths, and 268 thousand hospitalizations and 124 thousand deaths, respectively, evidencing the impact if proper planning and vaccine procurement were done by the Brazilian government. We end this work with some remarks regarding the usage of mathematical modelling in public health in Brazil.
Modelando vacinação em uma epidemia de SARS-CoV-2 em andamento
Keywords: COVID-19 (Doença); Vacinação; Modelos matemáticos