Estudo dos efeitos da regulação de carga em modelos teóricos de proteínas intrinsecamente desordenadas - Martos, Guilherme Henrique [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
Proteínas intrinsecamente desordenadas, ou IDPs (Intrinsically Disordered Proteins), são proteínas que não possuem uma estrutura bem definida como no caso das proteínas globulares. Apesar disso, essa classe de proteínas participa de diversos processos biológicos importantes. Devido ao seu comportamento, que desafia o paradigma estrutura-função, as IDPs foram por muito tempo consideradas apenas exceções a essa regra, sendo relativamente pouco estudadas em relação às proteínas globulares. Verifica-se que as interações eletrostáticas são as interações predominantes nos processos envolvendo sua ligação com uma molécula alvo e nos mecanismos de reconhecimento molecular que promovem a estruturação da IDP, mas muitos detalhes sobre esses mecanismos ainda são desconhecidos. Nesse sentido, podemos especular que o mecanismo de regulação de carga pode ser importante ao reconhecimento molecular, uma vez que, nesse processo, a distribuição de carga da IDP sofre alterações quando na presença de uma molécula alvo, promovendo uma complementaridade eletrostática e conformacional. Por esse motivo, este trabalho tem como objetivo estudar os efeitos da regulação de carga em modelos teóricos de IDPs. Partimos da função de partição de um modelo de proteína caracterizado por uma linha contínua cuja densidade linear de carga é dada pela posição específica de seus resíduos. A energia livre foi obtida considerando as interações eletrostáticas e de volume excluído de maneira efetiva em um comprimento de Kunh renormalizado. Partindo desse modelo teórico, foi possível obter a distribuição de carga com o efeito da regulação e as distâncias end-to-end para os três modelos de IDP em função do pH. Foi possível comparar a carga líquida regulada com a situação onde a regulação de carga não é considerada, mostrando que, a carga líquida regulada é menor, causando uma diminuição também na distância end-to-end. Os próximos passos consistem em adicionar as contribuições referentes à adição do sal, e a interação com outras macromoléculas.

Intrinsically Disordered Proteins (IDPs) are proteins that lack a stable conformation, unlike globular proteins. Despite this, this class of proteins plays a crucial role in various essential biological processes. Due to their behavior that defies the structure-function paradigm, IDPs have been considered exceptions to the rule, receiving relatively less attention compared to globular proteins. It was observed that electrostatic interactions are predominant in processes involving their binding to a target molecule and in the molecular recognition mechanisms that promote IDP structuring. However, many details about these mechanisms are still unknown. In this regard, it can be speculated that the charge regulation mechanism may be important in molecular recognition. In this process, the charge distribution of the IDP changes in the presence of a target molecule, promoting electrostatic and conformational complementarity. For this reason, this work aims to study the effects of charge regulation in theoretical models of IDPs. We start from the partition function of a protein model characterized by a continuous line whose linear charge density is given by the specific position of its residues. The free energy was obtained by considering electrostatic interactions and excluded volume interactions effectively over a renormalized Kuhn length. Based on this theoretical model, it was possible to obtain the charge distribution with the effect of regulation and the end-to-end distance for three IDP models as a function of pH. It was possible to compare the regulated net charge with the situation where charge regulation is not considered, showing that the regulated net charge is lower, causing a decrease in the end-to-end distance. The next steps involve adding contributions related to the addition of salt and the interaction with other macromolecules.
Study of the effects of charge regulation in theoretical models of intrinsically disordered proteins
Keywords: Regulação de carga; IDP; Energia livre; Interações eletrostáticas; Charge regulation; Free energy; Electrostatic interactions