Efeitos da exposição de ratos machos Wistar adultos a estatinas e inibidores de recaptura de neurotransmissores sobre parâmetros reprodutivos e a fertilidade - Silva, Patrícia Villela e [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2018)
A obesidade é um problema mundial de saúde pública associada ao aumento do risco de síndrome metabólica, dislipidemia, entre outras comorbidades. Entre os fármacos utilizados no tratamento de pacientes obesos estão as estatinas, como a rosuvastatina e sinvastatina, as quais reduzem os níveis séricos de colesterol, precursor de testosterona, e os agentes inibidores de recaptura de neurotransmissores, como a sibutramina e a bupropiona, utilizados na redução do peso corpóreo. Estudos anteriores relataram efeitos adversos da exposição isolada a estes fármacos sobre parâmetros reprodutivos masculinos. Considerando a exposição de pacientes obesos a estatinas e inibidores da recaptura de neurotransmissores, o presente estudo objetivou investigar os efeitos da co-exposição à rosuvastatina e sibutramina, bem como a co-exposição à sinvastatina e bupropiona, sobre os parâmetros reprodutivos em ratos adultos. Para isso, foram realizados dois experimentos. No primeiro experimento, ratos adultos (90 dias) alocados nos grupos controle (salina e dimetilsulfóxido), rosuvastatina (5 mg/kg de rosuvastatina), sibutramina (10 mg/kg de sibutramina) e rosuvastatina associada à sibutramina (n = 26-28/grupo) foram tratados via oral por 70 dias. No segundo experimento, ratos adultos (70 dias) alocados nos grupos controle (água destilada), sinvastatina (50 mg/kg de sinvastatina), bupropiona (30 mg/kg de bupropiona) e sinvastatina associada à bupropiona (n = 20/grupo) foram tratados via oral por 52 dias. No primeiro experimento, o tratamento com rosuvastatina, isolado ou associado à sibutramina, resultou em hiperplasia nas células claras do epidídimo. A exposição à sibutramina, isolada ou associada à rosuvastatina, resultou em redução do consumo alimentar, do peso corpóreo e de órgãos reprodutores, dos níveis séricos de testosterona e aumento do índice de espermatozoides com gota citoplasmática, comparado aos grupos controle e rosuvastatina. As reservas e o tempo de trânsito espermático pelo epidídimo também foram reduzidos nesses grupos, sendo potencializados pela co-exposição aos fármacos. Não foi observado alteração na morfologia testicular, na morfologia e motilidade espermática, bem como na expressão da enzima 3β-HSD, porém, a co-exposição resultou em atraso na ejaculação e redução do potencial fértil após acasalamento natural, comparado aos grupos controle e rosuvastatina, sugerindo possível sinergismo entre os fármacos. No segundo experimento, todos os grupos experimentais apresentaram redução nos níveis de testosterona sérica e intratesticular, comparado ao grupo controle. Alteração na motilidade espermática e redução da síntese de testosterona pelas células de Leydig foram observadas no grupo tratado com sinvastatina. A exposição à sinvastatina, isolada ou associada à bupropiona, resultou em hiperplasia de células claras no epidídimo e aumento no índice de espermatozoides com gota citoplasmática. Não foi observado alteração no peso dos órgãos reprodutores, na morfologia espermática, na morfologia e morfometria testicular, bem como na expressão da enzima 3β-HSD, porém, a co-exposição resultou em redução do potencial fértil, sugerindo possível sinergismo entre os fármacos. Considerando que ratos apresentam maior eficiência reprodutiva comparada a humanos, os resultados obtidos nos dois experimentos podem indicar riscos reprodutivos em homens co-expostos a estatinas e inibidores de recaptura de neurotransmissores.

Obesity is a global public health problem associated with an increased risk of metabolic syndrome, dyslipidemia, and other comorbidities. The drugs used to treat obese patients include statins, as rosuvastatin and simvastatin, which reduce serum levels of cholesterol, a precursor of testosterone, and neurotransmitter reuptake inhibitors, such as sibutramine and bupropion, used to reduce body weight. Previous studies reported adverse effects of the isolated exposure to these drugs on male reproductive parameters. Considering the exposure of obese patients to statins and neurotransmitter reuptake inhibitors, the present study aimed to investigate the effects of the co-exposure to rosuvastatin and sibutramine, as well as the co-exposure to simvastatin and bupropion, on reproductive parameters in adult male rats. For this, two experiments were conducted. In the first experiment, adult male rats (90 days) allocated into control (saline and dimethylsulfoxide), rosuvastatin (5 mg/kg rosuvastatin), sibutramine (10 mg/kg sibutramine) and rosuvastatin combined with sibutramine (n = 26-28 / group) were treated orally for 70 days. In the second experiment, adult male rats (70 days) allocated into control (distilled water), simvastatin (50 mg/kg simvastatin), bupropion (30 mg/kg bupropion) and simvastatin combined with bupropion (n = 20 / group) were treated for 52 days. In the first experiment, treatment with rosuvastatin, alone or in combination with sibutramine, resulted in hyperplasia in the clear cells of epididymis. Exposure to sibutramine, alone or in combination with rosuvastatin, resulted in reduced food intake, body and reproductive organ weights, serum testosterone levels, and increased index of spermatozoa with cytoplasmic droplets compared to the control and rosuvastatin groups. Sperm reserves and transit time through the epididymis were also reduced in these groups and potentiated by co-exposure to the drugs. No alterations in the testicular morphology, sperm morphology and motility, as well as expression of 3β-HSD enzyme were observed, however, the co-exposure resulted in delayed ejaculation and reduction of fertile potential after natural mating, compared to the control and rosuvastatin groups, suggesting possible synergism between the drugs. In the second experiment, all the experimental groups presented reduction in serum and intratesticular testosterone levels, compared to the control group. Alteration in sperm motility and reduction of testosterone synthesis by Leydig cells were observed in the simvastatin-treated group. Exposure to simvastatin, isolated or associated with bupropion, resulted in hyperplasia of clear cells from the epididymis and increased index of sperm with cytoplasmic droplet. No alterations in the reproductive organ weights, sperm morphology, testicular morphology and morphometry, and expression of 3β-HSD enzyme were observed, however, the co-exposure resulted in reduced fertility potential, suggesting synergism between the drugs. Considering that rats have a higher reproductive efficiency compared to humans, the results obtained in these two experiments may indicate reproductive risks in men co-exposed to statins and neurotransmitter reuptake inhibitors.
Effects of exposure of adult male Wistar rats to statins and neurotransmitter reuptake inhibitors on reproductive parameters and fertility
Keywords: Rosuvastatina; Sinvastatina; Sibutramina; Bupropiona; Reprodução; rosuvastatin; sinvastatin; sibutramine; bupropion; reproduction