Resolução cinética dinâmica quimioenzimática de álcoois: estratégias de otimização e escalonamento - Almeida, Laíza Araujo de [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2023)
Álcoois secundários e terciários opticamente ativos estão presentes como subunidades estruturais de diversos produtos farmacêuticos, agroquímicos e alimentícios. Na busca por metodologias mais sustentáveis e de maior custo-benefício para a obtenção de álcoois enantiopuros, a resolução cinética dinâmica (RCD) quimioenzimática se destaca como uma alternativa atrativa ao combinar a resolução enzimática de álcoois racêmicos com uma racemização química in situ, podendo chegar em compostos enantiomericamente puros em rendimentos quantitativos. Nesse trabalho, estudou-se a otimização da RCD de álcoois benzílicos secundários catalisada por lipase B de Candida antarctica (CAL-B) e por sulfato de vanadila hidratado (VOSO4) através da compartimentalização desses catalisadores sólidos, avaliando-se pela primeira vez sua reciclabilidade. O desempenho do sistema catalítico heterogêneo CAL-B/VOSO4 foi melhorado com o emprego de um tubo de Teflon® adaptado para compartimentar VOSO4, resultando em conversões entre 94–87% ao produto (R)-decanoato de 1-feniletila (ee >99%) por 8 ciclos consecutivos de RCD de rac-1-feniletanol. Avaliou-se também a aplicação de reatores de leito rotativo (RBR), comercializados pela empresa SpinChem AB, para a compartimentalização de ambos os catalisadores. Após otimizações com protótipos fornecidos pela SpinChem, o protocolo de RCD foi escalonado utilizando um RBR comercial de aço inoxidável, com CAL-B e VOSO4 distribuídos separadamente em cada compartimento do reator para minimizar sua incompatibilidade mútua, alcançando altos valores de conversão (85–90%), excesso enantiomérico (91–99%) e seletividade (89–98%) para a RCD de álcoois benzílicos secundários análogos à rac-1-feniletanol. Os experimentos em larga escala reproduziram os ótimos resultados de reciclo de CAL-B/VOSO4, produzindo 5.70 g de (R)-decanoato de 1-feniletila (ee = 98%) após 5 ciclos de RCD de rac-1-feniletanol (2 horas para cada ciclo). Além disso, a aplicação de RBR SpinChem® tornou mais prática a remoção e reutilização dos catalisadores heterogêneos, evitando etapas de filtração. Esse trabalho também estudou a otimização da resolução cinética (RC) enzimática de álcool terciário, classe de compostos desafiadora devido à sua reatividade e impedimento estérico. Os estudos foram conduzidos utilizando a lipase A de Candida antarctica (CAL-A) como biocatalisador da RC e, após otimização das condições reacionais, foi possível alcançar altas conversões (44–45%) e excelente ee (96–99%) em apenas 4 ou 5 horas reacionais, sendo esses os melhores resultados reportados até o momento para RC dos álcoois terciários 1-metil-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ol e 1-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol, em termos de tempo de reação, conversão e enantiosseletividade. Visando o desenvolvimento de metodologia inédita de RCD de álcoois terciários catalisada por CAL-A/VOSO4, a racemização de (S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol catalisada pelo complexo de oxovanádio foi avaliada pela primeira vez. Devido à reatividade dos álcoois terciários na racemização ácida promovida por VOSO4 e à estabilidade e reatividade dos produtos da etapa de resolução, não foi possível alcançar um protocolo eficiente de RCD para os álcoois terciários estudados.

Optically active secondary and tertiary alcohols are present as structural subunits of several pharmaceutical, agrochemical and food products. In the search for more sustainable and more cost-effective methodologies for obtaining enantiopure alcohols, chemoenzymatic dynamic kinetic resolution (DKR) stands out as an attractive alternative by combining a enzymatic resolution step of racemic alcohols with a in situ chemical racemization, which can produce enantiomerically pure compounds in quantitative yields. This work studied the optimization of the DKR of secondary benzyl alcohols catalyzed by Candida antarctica lipase B (CAL-B) and hydrated vanadyl sulfate (VOSO4) through the compartmentalization of these solid catalysts, evaluating for the first time their recyclability. The performance of the CAL-B/VOSO4 heterogeneous catalytic system was improved with the application of a adapted Teflon® tube to compartmentalize VOSO4, resulting in conversions between 94–87% into the product (R)-1-phenylethyl decanoate (ee >99 %) for 8 consecutive DKR cycles of rac-1-phenylethanol. The application of rotating bed reactors (RBR) of the company SpinChem AB was also evaluated for the catalyst’s compartmentalization. After optimizations with prototypes provided by SpinChem, the DKR protocol was scaled up using a commercial stainless steel RBR, with CAL-B and VOSO4 separately distributed in each reactor compartment to minimize their mutual incompatibility, achieving high values of conversion (85–90%), enantiomeric excess (91–99%) and selectivity (89–98%) for secondary benzyl alcohols analogs of rac-1-phenylethanol. Large-scale experiments reproduced the excellent recycling results of CAL-B/VOSO4, producing 5.70 g of (R)-1-phenylethyl decanoate (ee = 98%) after 5 DKR cycles of rac-1-phenylethanol (2 hours for each cycle). Furthermore, the application of RBR SpinChem® turned more practical the removal and reuse of the heterogeneous catalysts, avoiding filtration steps. This work also studied the optimization of the enzymatic kinetic resolution (KR) of tertiary alcohol, a challenging type of compounds due to their reactivity and steric hindrance. The studies were conducted using Candida antarctica lipase A (CAL-A) as a biocatalyst and after optimizing the reaction conditions it was possible to achieve high conversions (44–45%) and excellent ee (96–99%) in only 4 or 5 reaction hours, being these the best results reported so far for the KR of the tertiary alcohols 1-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol in terms of reaction rate, conversion and enantioselectivity. Aiming to develop an unprecedented DKR for tertiary alcohols catalyzed by CAL-A/VOSO4, the racemization of (S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol catalyzed by the oxovanadium complex was evaluated for the first time. Due to the reactivity of the tertiary alcohols for the acid-racemization promoted by VOSO4 and the stability and reactivity of the products of the KR step, it was not possible to achieve an efficient DKR protocol for the selected tertiary alcohols.
Chemoenzymatic dynamic kinetic resolution of alcohols: strategies of optimization and scaling-up
Keywords: Resolução cinética; Álcoois quirais; Lipase; Catálise heterogênea; Racemização ácida; Kinetic resolution; Chiral alcohols; Lipase; Heterogeneous catalysis; Acid racemization