Desvendando o potencial dos inibidores de Falcipaina-2 na luta contra a malária - Aruga, Fernando Hissao [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
Com 263 milhões de casos estimados em 2023, a malária permanece como um grave desafio de saúde pública global, agravado pelo aumento da resistência aos antimaláricos convencionais. Nesse contexto, a falcipaína-2 (FP2), uma cisteíno protease essencial para a degradação da hemoglobina durante o ciclo intraeritrocitário de Plasmodium falciparum, tem se destacado como um alvo terapêutico promissor. Esta monografia apresenta uma revisão crítica da literatura sobre inibidores de FP2, com foco em suas propriedades estruturais, atividade biológica e limitações para o desenvolvimento clínico. Foram identificados e analisados 16 compostos pertencentes a nove diferentes classes químicas, incluindo moléculas sintéticas, derivados naturais e fármacos reposicionados. Os compostos mais promissores foram o Composto 8, uma vinil sulfona com IC₅₀ de 0,003 µM contra P. falciparum, e o Composto 16, uma chalcona modificada com IC₅₀ previsto de 13 nM frente à FP2. Apesar da alta potência, ambos apresentam violações à Regra dos 5 de Lipinski, o que indica a necessidade de otimizações para melhorar suas propriedades farmacocinéticas. Observou-se ainda que a maioria dos candidatos permanece em fase pré-clínica, com lacunas importantes nos dados de farmacocinética, toxicidade e seletividade. Diante desses achados, reforça-se a importância da continuidade dos estudos envolvendo a inibição da FP2, com ênfase em abordagens integradas de modelagem molecular, triagem racional, síntese de novos derivados e validação experimental in vitro e in vivo. O avanço nesses aspectos pode contribuir significativamente para a identificação de novos candidatos a fármacos antimaláricos mais eficazes e seletivos.

With an estimated 263 million cases in 2023, malaria remains a serious global public health concern, further aggravated by the growing resistance to conventional antimalarial therapies. In this context, falcipain-2 (FP2), a cysteine protease essential for hemoglobin degradation during the intraerythrocytic cycle of Plasmodium falciparum, has emerged as a promising therapeutic target. This monograph presents a critical literature review on FP2 inhibitors, focusing on their structural properties, biological activity, and limitations for clinical development. A total of 16 compounds were identified and analyzed, distributed across nine distinct chemical classes, including synthetic molecules, natural derivatives, and repurposed drugs. The most promising candidates were Compound 8, a vinyl sulfone with an IC₅₀ of 0.003 µM against P. falciparum, and Compound 16, a modified chalcone with a predicted IC₅₀ of 13 nM against FP2. Despite their high potency, both compounds violate Lipinski’s Rule of Five, indicating the need for structural optimizations to improve their pharmacokinetic profiles. Moreover, most of the candidates remain at the preclinical stage, lacking essential data on pharmacokinetics, toxicity, and selectivity. These findings reinforce the relevance of continued research on FP2 inhibition, with emphasis on integrated strategies involving molecular modeling, rational screening, synthesis of novel derivatives, and experimental validation in vitro and in vivo. Advances in these areas may significantly contribute to the discovery of more effective and selective antimalarial drug candidates
Unraveling the potential of falcipain-2 Inhibitors in the fight against malaria
Keywords: Falcipaína-2; Inibidores; Malária; Plasmodium; Hemoglobina