Encapsulação de curcumina em bioMOF-100 funcionalizado com folato: desenvolvimento e avaliação do potencial no tratamento do câncer de mama - Alves, Renata Carolina [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021)
O câncer é um conjunto de doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, resultando na formação de um novo tecido chamado de tumor maligno. O câncer de mama é o mais incidente e a causa mais frequente de morte por câncer em mulheres, representando a quinta causa de morte por câncer em geral. Tumores de mama triplo negativos, que não apresentam os marcadores tradicionais de câncer de mama, são considerados os mais agressivos e não dispõem de terapia específica, sendo utilizada a quimioterapia convencional, associada a diversos efeitos colaterais e baixa especificidade. Com o intuito de tentar melhorar essas limitações da terapia tradicional, há uma busca crescente no desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer de mama, utilizando por exemplo, sistemas de liberação de fármacos. Dentre os diversos sistemas estudados, Biocompatible Metal Organic Frameworks (bioMOFs), ou seja, polímeros de coordenação, podem ser promissores e atrativos para incorporação e liberação de fármacos devido à sua área superficial e tamanhos de poros relativamente elevados, biodegradabilidade intrínseca e possibilidade de funcionalização pós-síntese. Dentro deste contexto, o objetivo desta tese foi desenvolver dois novos sistemas carreadores de fármacos (RCA e bioMOF-101) contendo curcumina incorporada, cuja superfície destes materiais foi revestida com moléculas de ácido fólico, a fim de promover o direcionamento destes sistemas até a região tumoral. Ambos os sistemas carreadores RCA e bioMOF-101 foram sintetizados e caracterizados empregando diversas técnicas de caracterização, como: espectroscopia vibracional na região do infravermelho (FTIR), microscopia eletrônica de alta resolução (MEV-FEG), difração de raios-X de pó (DRX-pó), análise térmica (TG-DSC), microscopia óptica de luz polarizada e análise elementar. Após as caracterizações ambos os materiais foram submetidos à ensaios de encapsulação do fármaco, cujas eficiências de encapsulação foram de 32,80% para o CCM@RCA-1D e 99,42% para a CCM@bioMOF-101-1D. A partir da técnica de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H foi possível verificar o aparecimento de sinais referentes ao ácido fólico, sugerindo sucesso na funcionalização destas matrizes. Os materiais com e sem ácido fólico foram submetidos à ensaios de liberação do fármaco em pH dependente. Com esses ensaios foi possível verificar que ambas as matrizes apresentaram taxas de liberação maiores em pH ácido. Testes in vitro, como viabilidade celular e tipo de morte celular foram avaliados em ambas as séries de compostos (CCM@RCA-1D, CCM@RCA-1D/FA, CCM@bioMOF-101-1D e CCM@bioMOF-101-1D/FA) em linhagens tumorais de mama (MCF-7, 4T1, MDA-MB-231) e linhagem normal (NHI/3T3). Os resultados revelaram uma baixa toxicidade dos materiais e morte celular por apoptose tardia. Estudos in vivo, foram realizados com os compostos CCM@bioMOF-101-1D e CCM@bioMOF-101-1D/FA e apesar de não apresentarem uma redução na região tumoral, o composto CCM@bioMOF-101-1D/FA revelou uma redução no volume alveolar, sendo este um indicativo de sua eficácia frente ao modelo testado. Assim, esses resultados indicam que as matrizes estudadas podem ser carreadores promissores no tratamento do câncer de mama.

Cancer is a group of diseases that have in common the disordered growth of cells, resulting in the formation of new tissue called a malignant tumor. Breast cancer is the most incident and the most frequent cause of cancer death in women, representing the fifth leading cause of cancer death overall. Triple negative breast tumors, which do not have the traditional breast cancer markers, are considered the most aggressive and do not have specific therapy, being used conventional chemotherapy, associated with several side effects and low specificity. In order to try to improve these limitations of traditional therapy, there is a growing search for the development of new treatments for breast cancer, using, for example, drug delivery systems. Among the various systems studied, Biocompatible Metal Organic Frameworks (bioMOFs), that is, coordination polymers, can be promising and attractive for drug incorporation and release due to their relatively high surface area and pore sizes, intrinsic biodegradability and possibility of functionalization post-synthesis. Within this context, the objective of this thesis was to develop two new drug carrier systems (RCA and bioMOF-101) containing incorporated curcumin, whose surface of these materials was coated with folic acid molecules, in order to promote the targeting of these systems to the region tumor. Both RCA and bioMOF-101 carrier systems were synthesized and characterized using various characterization techniques, such as: infrared vibrational spectroscopy (FTIR), high resolution electron microscopy (FEG-SEM), powder X-ray diffraction (PXRD), thermal analysis (TG-DSC), polarized light optical microscopy and elemental analysis. After the characterizations, both materials were submitted to drug encapsulation tests, whose encapsulation efficiencies were 32.80% for CCM@RCA-1D and 99.42% for CCM@bioMOF-101-1D. From the 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy technique, it was possible to verify the appearance of signals referring to folic acid, suggesting success in the functionalization of these matrices. The materials with and without folic acid were submitted to drug release tests at dependent pH. With these tests it was possible to verify that both matrices presented higher release rates in acidic pH. In vitro tests such as cell viability and type of cell death were evaluated in both series of compounds (CCM@RCA-1D, CCM@RCA-1D/FA, CCM@bioMOF-101-1D and CCM@bioMOF-101-1D /FA) in breast tumor cell lines (MCF-7, 4T1, MDA-MB-231) and normal cell line (NHI/3T3). The results revealed a low toxicity of the materials and cell death by late apoptosis. In vivo studies were performed with the compounds CCM@bioMOF-101-1D and CCM@bioMOF-101-1D/FA and despite not showing a reduction in the tumor region, the compound CCM@bioMOF-101-1D/FA revealed a reduction in alveolar volume, which is an indication of its effectiveness against the tested model. Thus, these results indicate that the studied matrices can be promising carriers in the treatment of breast cancer.
Curcumin encapsulation in folate-functionalized bioMOF-100: development and evaluation of its potential in the treatment of breast cancer
Keywords: Câncer; Sistemas de Liberação; bioMOFs; Curcumina; Funcionalização