Planejamento, síntese e caracterização de derivados contendo carbonilas α,β-insaturadas como inibidores da cruzaína - Cunha, Pamela Souza Tada da [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
A doença de Chagas, após mais de um século de sua descoberta (1909), ainda é um grande problema de saúde pública. Estima-se que aproximadamente 6-7 milhões de pessoas no mundo estejam infectadas pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi). No entanto, a situação é mais crítica na América Latina e em outras regiões onde a doença é endêmica. O maior número de casos ocorre no Brasil, Bolívia, Argentina e México, pois mais de 75 milhões de pessoas nessas regiões estão localizadas em áreas com alto risco de contaminação pelo vetor. A necessidade de novas alternativas terapêuticas é urgente, pois os fármacos como benznidazol e nifurtimox apresentam limitações severas como baixa eficácia e alta toxicidade. A partir desse cenário, neste trabalho, empregamos uma técnica de triagem virtual usando a cisteíno protease do T. cruzi (cruzaína), como alvo biológico, chave para a sobrevivência do parasita. A partir de derivados de carbonilas α,β-insaturadas, que se configuram como promissores e importantes compostos na química medicinal, este projeto propõe a síntese de compostos, que a partir de modificações moleculares baseadas em métodos computacionais visam a inibição da cruzaína. Foram sintetizados 7 intermediários provenientes do acoplamento de Suzuki, com rendimentos de até 85%, e 2 intermediários derivados de chalconas provenientes da condensação de Claisen-Schmidt, com rendimentos de 70 a 80%. Os dados de docking molecular entre os derivados de carbonilas α,β insaturadas contendo benzofuroxano e a cruzaína (PDB: 2OZ2) apresentaram valores de docking score de DS = -4,96 e -4,07 indicando interação promissora com a cisteíno protease do parasita. A descoberta e o estudo de novos compostos são fundamentais para a elucidação das interações da molécula com seu alvo, otimizando a compreensão dos inibidores específicos e a compreensão de grupos químicos chave frente ao tratamento da doença de Chagas.

Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi (T. cruzi), remains a significant public health concern despite over a century since its discovery (1909). An estimated 6-7 million individuals worldwide harbor T. cruzi infection, with the most severe impact observed in Latin America and other endemic regions. The highest burden of disease is concentrated in Brazil, Bolivia, Argentina, and Mexico, where over 75 million people reside in areas at high risk of vector-borne transmission. The development of novel therapeutic strategies is urgently needed, as current medications are hampered by limitations such as low efficacy and severe toxicity. In this context, we employed a virtual screening approach targeting T. cruzi cysteine protease (cruzipain), a key enzyme for parasite survival, using α,β-unsaturated carbonyl derivatives, which have emerged as promising and valuable compounds in medicinal chemistry. Based on computational methods and molecular modifications, this project aims to synthesize compounds that inhibit cruzipain. Thus, seven intermediates have been synthesized through Suzuki-Miyaura coupling reactions, with yields of up to 85%, and two chalcones derivatives have been obtained via Claisen-Schmidt condensation, with yields of up to 80%. Molecular docking studies of α,β-unsaturated carbonyl derivatives containing benzofuroxan with cruzipain (PDB: 2OZ2) revealed docking scores ranging from DS = -4.96 to -4.07, indicating favorable interactions with the parasite cysteine protease. The discovery and investigation of novel compounds are essential for elucidating molecular interactions with their targets, optimizing the understanding of specific inhibitors, and unraveling key chemical groups for Chagas disease treatment.
Planning, synthesis and characterization of derivatives containing α,β-unsaturated carbonyls as cruzain inhibitors
Keywords: carbonilas α,β-insaturadas; benzofuroxanos; inibidores da cruzaína; doença de Chagas; α,β-unsaturated carbonyls; benzofuroxanes; cruzain inhibitors; Chagas disease