Síntese, caracterização, estudo termoanalítico e avaliação de novas formas sólidas de meloxicam - Fernandes, Richard Perosa [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021)
Abordagens que utilizam da modificação da estrutura sólida de fármacos têm ganhado destaque por propiciar melhoras em propriedades físico-químicas sem alterar a atividade biológica do princípio ativo. Nesse contexto, ocorreu a proposta do estudo do fármaco meloxicam (MLX), anti-inflamatório prescrito para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, dores pós-operatórias e febre. O fármaco apresenta comprovada efetividade, mas possui limitações quando sua solubilidade aquosa, tendo como resultado efeitos colaterais frequentes frente às altas dosagens necessárias para atingir concentrações terapêuticas adequadas. Dessa maneira, foi realizado o estudo de formas sólidas multicomponentes de MLX através da síntese pelo método de moagem assistida por solvente. Ocorreram a formação de três cocristais utilizando a estequiometria 1:1 com os componentes: ácido málico (MLC), fumárico (FUM) e salicílico (SLY), além de misturas eutéticas com a estequiometria 1:2 (MLX-componente) para o ácido mandélico (MND) e sacarina (SAC). Os materiais obtidos foram caracterizados pelas técnicas de termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial, calorimetria exploratória diferencial, espectroscopia vibracional de absorção na região do infravermelho e difratometria de raios X do pó. Os sistemas formados foram estudos termoanaliticamente e vídeos dos materiais sendo aquecidos são demonstrados. Em relação aos cocristais, foi realizado um teste de solubilidade e o cocristal MLX-FUM apresentou um aumento de solubilidade de 84% para 12 horas e 33% para 18 quando comparado ao fármaco puro, enquanto os cocristais MLX-SLY e MLX-MLC demonstraram um perfil de dissolução mais lento. Uma nova forma polimórfica para o cocristal MLX-MLC foi identificada. Em relação aos eutéticos, foi identificada uma forma polimórfica para o sistema MLX-MND, sendo os materiais obtidos avaliados em relação a sua solubilidade, dissolução e higroscopicidade. Os eutéticos demonstraram um aumento na solubilidade de 70% (MLX-MND1), 210% (MLX-MND2) e 30% (MLX-SAC) com perfil de dissolução mais lento quando comparado com o MLX. Todas os eutéticos apresentaram alta higroscopicidade a 98% de umidade relativa com 27,9 e 58,9% de aumento na massa no dia quatro para MLX-SAC e MLX-MND, a deliquescência ocorreu no dia 6. O estudo proposto levou a uma melhor compreensão das propriedades físico-químicas das formas solidas obtidas, além do perfil térmico de cada reagente e material sintetizado. Os resultados demonstraram a potencialidade de se melhorar a solubilidade aquosa de fármacos através da modificação da estrutura sólida desses materiais.

Approaches that use the modification of the solid structure of drugs have gained prominence for providing improvements in physical-chemical properties without altering the biological activity of the active principle. In this context, the drug meloxicam (MLX) was studied. MLX is an anti-inflammatory drug prescribed for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, postoperative pain and fever. The drug is effective but it has limitations due to low aqueous solubility, resulting in frequent side effects relative to the high dosages necessary to achieve therapeutic concentrations. In this way, the study of multicomponent solid forms of MLX was carried out through synthesis using the solvent-assisted grinding method. Three crystals were formed using 1:1 stoichiometry with the components: malic acid (MLC), fumaric acid (FUM) and salicylic acid (SLY). Eutectic mixtures were obtained with 1:2 stoichiometry (MLXcomponent) for acid mandelic (MND) and saccharin (SAC). The materials were characterized by thermogravimetry and differential scanning calorimetry, differential scanning calorimetry, vibrational absorption spectroscopy in the infrared region and X-ray powder diffractometry. The systems formed were thermoanalytically studied and videos of the materials being heated are demonstrated. In relation to the cocrystals, a solubility test was performed and the MLXFUM cocrystal showed an increase in solubility of 84% for 12 hours and 33% for 18 when compared to the pure drug, while the MLX-SLY and MLX-MLC cocrystals demonstrated a slower dissolution profile. A new polymorphic form for the MLX-MLC cocrystal has been identified. In relation to eutectic, a polymorphic form was identified for the MLX-MND system, and the materials obtained were evaluated in relation to their solubility, dissolution and hygroscopicity. Eutectics showed an increase in solubility of 70% (MLX-MND1), 210% (MLX-MND2) and 30% (MLX-SAC) with a slower dissolution profile when compared to MLX. All eutectic showed high hygroscopicity at 98% relative humidity with 27.9 and 58.9% increase in mass on day four for MLX-SAC and MLX-MND, deliquescence occurred on day 6. The proposed study led to a better understanding of the physical-chemical properties of the solid forms obtained, in addition to the thermal profile of each reagent and synthesized material. The results demonstrated the potential to improve the aqueous solubility of drugs by modifying the solid structure of these materials.
Synthesis, characterization, thermoanalytical study and evaluation of new solid forms of meloxicam
Keywords: Meloxicam; Forma sólida; Solubilidade; Análise térmica