Polypodium leucatomos via oral versus placebo associado a mebutato de ingenol gel 0,05% ou colchicina creme 0,5% no tratamento de queratoses actínicas e campo de cancerização cutâneo: um ensaio clínico randomizado - Miola, Anna Carolina [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2021)
Campo de cancerização cutâneo representa uma área com alterações genômicas induzidas pela radiação ultravioleta (RUV), cujo sinal clínico de atividade são as queratoses actínicas (QA). Tratamentos que visem sua estabilização podem reduzir a incidência de QA e de tumores cutâneos. Polypodium leucatomos (PL) contém compostos polifenólicos com atividade antioxidante e potencial papel na prevenção do desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas. A colchicina tópica presentou redução de 77% das QAs faciais, com satisfatório resultado estético pós-tratamento, e em ensaio recente apresentou resultados semelhantes à terapia fotodinâmica no tratamento das QAs dos antebraços. O mebutato de ingenol é utilizado no tratamento de QAs e do campo de cancerização com forte grau de recomendação até então. Esse trabalho objetiva avaliar a eficácia do creme de colchicina 0,5%, do mebutato de ingenol 0,05% gel e do extrato de Polypodium leucatomos via oral, no tratamento de QA e campo de cancerização cutâneo em imunocompetentes. Casuística e métodos: Ensaio clínico randomizado, fatorial, duplo-cego e placebo-controlado para o tratamento oral e aberto para o tratamento tópico. Foram incluídos 50 pacientes do ambulatório de Dermatologia da UNESPBotucatu, com 3-10 QAs em cada antebraço, que receberam PL oral ou placebo (dois comprimidos de 250mg 12/12 horas por 60 dias), e tiveram seus antebraços tratados com creme de colchicina 0,5% (2x/dia por 7 dias – grupo COL), filtro solar FPS 30 (3x/dia – grupo FPS) ou mebutato de ingenol 0,05% gel (1x/dia por dois dias – grupo MI) e reavaliados após 15, 60 e 180 dias. A avaliação clínica foi realizada pela contagem de QAs, sua escala de gravidade (AKSS) e escala de fotoenvelhecimento dos antebraços (EFA). Dessa forma, os pacientes foram divididos em seis grupos: PL+COL, PL+MI, PL+FPS, PLAC+COL, PLAC+MI e PLAC+FPS. Em 12 dos 50 pacientes, os antebraços foram biopsiados (D0, D60 e D180) e foi realizada análise anatomopatológica do KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia), na coloração hematoxilina-eosina (H&E). Todos os pacientes incluídos no estudo e randomizados fizeram parte da população ITT (intention to treat). As contagens de QA, AKSS, EFA e o KIN foram comparados de acordo com o tempo e para os grupos (ao longo do tempo) pelo modelo linear generalizado de efeitos mistos. Os dados ausentes foram imputados por meio do modelo misto. A significância foi definida como valor de p unicaudal <0,05. O tamanho do efeito entre os grupos foi estimado pelo bootstrap (1000 reamostragens). Resultados: A idade média dos indivíduos foi de 72 anos; 64% eram homens. No D60, o clearance total e parcial foi identificado em dois e 11 indivíduos (8% e 44%) no grupo PL, três e 11 (12% e 44%) no grupo PLAC, cinco e 18 (14,7% e 52,9%) no grupo COL, cinco e 17 (16,1% e 54,8%) no grupo MI; e um e nove (2,8% e 25,7%) no grupo FPS. Em relação ao tratamento oral, houve redução significativa na contagem de QA, AKSS e EFA no D60 e no D180 (p <0,05), sem diferenças entre os grupos, exceto para o grupo PL em AKSS, superior no D180. Consequentemente, a análise foi realizada em relação aos tratamentos tópicos, de forma que houve redução significativa na EFA para COL, MI e FPS (-12% vs -14% vs -10%), AKSS (-56% vs -46% vs -35%) e contagem de QA (-43 % vs -39% vs -26%) 60 dias após as intervenções (p <0,05). Em relação ao D180, houve uma redução na contagem de QA (-57% vs -53% vs -37%), AKSS (-60% vs -44% vs -35%) e EFA (-15% vs -14% vs - 10%). COL foi superior aos outros grupos na contagem de QA e EFA (p <0,05) no D60 e D180. Dois (8%) indivíduos 10 relataram epigastralgia no grupo PL e dois (8%) relataram diarreia no grupo PLAC. Os eventos adversos moderados observados em tratamentos tópicos no D15 foram de 13% no grupo MI, 23% no COL e 8% no FPS. COL reduziu significativamente o KIN no D60 e no D180, enquanto não houve o mesmo efeito com os outros tópicos (p<0,05). Conclusão: Polypodium leucatomos não se mostrou eficaz no tratamento do campo de cancerização cutâneo, enquanto colchicina 0,5% creme, mebutato de ingenol 0,05% e filtro solar FPS 30 são eficazes e seguros.

Skin field cancerization (SFC) represents an area with genomic mutations induced by ultraviolet radiation (UVR), whose clinical sign of activity is actinic keratoses (AK). Treatments which aim to stabilize SFC may reduce the incidence of AK and skin cancer. Polypodium leucatomos (PL) contains polyphenolic compounds with antioxidant activity and potential role in prevention of development of pre-neoplastic lesions. Topical colchicine reduced 77% of facial AKs, with a satisfactory aesthetic result, and in a recent trial presented similar results to photodynamic therapy in the treatment of AKs of the forearms. Ingenol mebutate is a modality of treatment of AKs and SFC with a strong degree of recommendation. This work aims to evaluate the effectiveness of 0.5% colchicine cream, 0.05% ingenol mebutate gel and PL extract orally, in the treatment of AK and SFC in immunocompetent individuals. Methods: Randomized, factorial, double-blind, placebo-controlled clinical trial for oral treatment and open for topical treatment. Fifty patients from the Dermatology outpatient clinic at UNESP-Botucatu were included, with three up to ten AKs on each forearm, who received oral PL or placebo (two 250mg tablets bid for 60 days), and had their forearms treated with. 0.5% colchicine cream (bid for 7 days - COL group), SPF 30 sunscreen (three times a day - SC group) or 0.05% ingenol mebutate gel (once daily for two days - IM group) and reevaluated after 15, 60 and 180 days. The clinical evaluation was performed by AK count, the actinic keratosis severity scale (AKSS) and the forearms photoaging scale (FPS). Subjects were divided into six groups: PL+COL, PL+IM, PL+SC, PLAC+COL, PLAC+IM and PLAC+SC. In 12 of the 50 patients, forearms were biopsied (D0, D60 and D180) and an anatomopathological analysis of KIN (Keratinocyte Intraepithelial Neoplasia) in hematoxylin-eosin staining (H&E) was performed. All patients included in the study and randomized were part of the ITT (intention to treat) population. AK count, AKSS, FPS and KIN were compared according to time and for groups (over time) by the generalized linear mixed effects model. The missing data were imputed using the mixed model. Significance was defined as a one-tailed p-value <0.05. The effect-size among the groups was estimated by (1,000 resamples) bootstrap with accelerated correction for bias. Results: The mean age of the subjects was 72 years and 64% were male. At 60 days, total and partial clearance were observed in two and 11 subjects (8% and 44%) in the PL-group, three and 11 (12% and 44%) in PLAC-group, five and 18 (14.7% and 52.9%) in COL-group, five and 17 (16.1% and 54.8%) in IM-group; and one and nine (2.8% and 25.7%) in SC-group. Regarding oral treatment, there was a significant reduction in AK count, AKSS and FPS after 60 days and D180 (p<0.05), with no differences between groups, except for the PL group in AKSS, superior at D180. There was a significant reduction in SPF for COL, IM and SC in FPS (-12% vs -14% vs -10%), AKSS (- 56% vs -46% vs -35%), and AK count (- 43% vs -39% vs -26%) 60 days after the interventions (p <0.05). Regarding D180, there was a reduction in AK count (- 57% vs -53% vs -37%), AKSS (-60% vs -44% vs -35%) and FPS (-15% vs -14% vs -10%). COL was superior to the other groups in the AK count and FPS (p<0.05) at D60 and D180. Two (8%) subjects reported epigastralgia in PL group and two (8%) reported diarrhea in PLAC group. Moderate adverse events observed in topical treatments at D15 were 13% in IM group 23% in COL and 8% in SC. Only COL significantly reduced KIN at D60 and D180 (p<0.05). 12 Conclusion: Polypodium leucatomos was not effective in treating SFC, while colchicine 0.5% cream, ingenol mebutate 0.05% gel and sunscreen SPF 30 are effective and safe, with superiority to colchicine.
Oral Polypodium leucatomos versus placebo associated with 0.05% ingenol mebutate gel or 0.5% colchicine cream in the treatment of actinic keratoses and skin field cancerization: a randomized clinical trial
Keywords: Campo de cancerização; Carcinoma espinocelular; Ceratose actínica; Colchicina; Dermatologia; Mebutato de ingenol; Polypodium leucatomos; Oncologia; Quimioprevenção; Actinic keratosis; Chemoprevention; Colchicine; Dermatology; Ingenol mebutate; Polypodium leucatomos; Oncology; Skin field cancerization; Squamous cell carcinoma