Planejamento e síntese de novos agentes reversores de latenciados reservatórios do vírus HIV direcionados ao sistema linfático - Silva, Bianca Vernizzi [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
Propõe-se, neste trabalho, a investigação in silico de novos inibidores seletivos de HDACs de classe I, desenhados por estratégias de planejamento de fármacos a partir do entinostat (MS-275) como estrutura de referência. Os compostos alvo visam inibir HDACs e, consequentemente, aumentar a acetilação de histonas, favorecendo a reativação transcricional do provírus do HIV em células latentes — predominantemente linfócitos T CD4+ presentes em reservatórios do sistema linfático — no contexto da estratégia “shock and kill”. Foram planejados 23 compostos e realizadas simulações de ancoramento molecular (docking) no Maestro® v11.8 (Schrödinger®) para avaliar as interações dos compostos com os resíduos de aminoácidos do sítio ativo das HDACs. Com base nas poses tridimensionais e nos valores de docking score, três candidatos prioritários foram selecionados para o planejamento de rotas sintéticas. Dentre esses, o composto M19 foi sintetizado com sucesso, apresentando rendimento global de 41,5%, demonstrando a viabilidade sintética da estratégia proposta.; com base nas poses tridimensionais e no docking score, selecionaram-se três candidatos prioritários, para os quais se planejaram rotas sintéticas. Os resultados indicam que essas entidades químicas apresentam perfil promissor como inibidores seletivos de HDAC3, configurando bons candidatos relevantes para estudos experimentais futuros, incluindo ensaios (enzimáticos, celulares e de validação de seletividade).

This work proposes an in silico investigation of novel selective inhibitors of class I HDACs, designed using drug design strategies based on entinostat (MS-275) as a reference structure. The target compounds aim to inhibit HDACs and, consequently, increase histone acetylation, thereby promoting transcriptional reactivation of the HIV provirus in latent cells — predominantly CD4⁺ T lymphocytes present in lymphatic system reservoirs — within the context of the “shock and kill” strategy. A total of 23 compounds were designed, and molecular docking simulations were performed using Maestro® v11.8 (Schrödinger®) to evaluate compound interactions with amino acid residues in the HDAC active site. Based on three-dimensional binding poses and docking score values, three priority candidates were selected for synthetic route planning. Among these, compound M19 was successfully synthesized, achieving an overall yield of 41.5%, demonstrating the synthetic feasibility of the proposed strategy. The results indicate that these chemical entities exhibit a promising profile as selective HDAC3 inhibitors, making them relevant candidates for future experimental studies, including enzymatic, cellular, and selectivity validation assays.
Planning and synthesis of new reversing agents of latent HIV reservoirs targeted to the lymphatic system
Keywords: inibidores de HDAC; HDAC classe I; epigenética; reativação da latência; HIV; shock and kill; agentes reversores de latência; medicamentos projetos; moléculas modelos; docking molecular; HDAC inhibitors; class I HDAC; epigenetics; latency reactivation; latency-reversing agents (LRA); drug design; molecular modeling; molecular docking; histonas