Estudo termoanalítico e espectroscópico de misturas binárias para obtenção de novos cocristais farmacêuticos de genfibrozila e sinvastatina com diversos coformadores - Holanda, Bruno Barreto da Cunha [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2019)
Neste trabalho são estudadas novas formas sólidas dos fármacos genfibrozila(GEM) e sinvastatina(SIM) e suas misturas binárias com os coformadores isonicotinamida (INCT), picolinamida (PA), nicotinamida (NA),benzamida (BZ), niacina (NCN) e pirazinamida (PZN) com uso do método mecanoquímico. Os fármacos são agentes antilipêmicos pertencentes à classe dos fibratos (GEM) e estatinas (SIM). A ênfase do trabalho é na formação de cocristais, no entanto, a existência de polimorfismo também foi estudada. A caracterização dos polimorfos e misturas binárias foram realizadas com uso de técnicas termoanalíticas: termogravimetria - análise térmica diferencial (TG-DTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termomicroscopia de luz polarizada (PLTM) e também por técnicas espectroscópicas: espectroscopia vibracional na região do infravermelho médio (FTIR) e difratometria de raios X pelo método do pó (PXRD) e de monocristal (SCXRD). Com isso, primeiramente, foram investigadas evidências da existência de polimorfismo dos fármacos quando submetidos a um tratamento térmico e também de moagem. A GEM exibiu polimorfismo mediante cristalização a partir do fundido, com relação monotrópica com a forma de partida, a qual acredita-se possuir estrutura semelhante à forma partida. Já a SIM não apresentou indícios de polimorfismo. Com relação ao método mecanoquímico de moagem, os fármacos e coformadores não apresentaram polimorfismo nas condições selecionadas. Em seguida, foram estudados os doze sistemas propostos. Foi constatado a formação de cocristais para o sistema GEM:INCT (1:1; mol:mol) e GEM:PA (2:1; mol:mol). Os demais sistemas continham apenas uma mistura física, sendo identificada a composição eutética para os sistemas com GEM. Ambos os cocristais demonstraram novos pontos de fusão, novas fases cristalinas e deslocamentos nas bandas dos grupos funcionais envolvidos na interação entre os componentes em comparação aos compostos puros. A obtenção do monocristal de GEM:INCT permitiu resolver a estrutura e identificar as interações intermoleculares presentes no cocristal. O cocristal de GEM:PA não formou cristais adequados para difração não sendo possível resolver a estrutura desse sistema. O cocristal GEM:INCT apresentou uma melhora na solubilidade e uma maior taxa de dissolução em comparação com a GEM. Já o cocristal GEM:PA não apresentou melhora na taxa de dissolução, pois o cocristal é instável no meio em que o teste foi realizado. Em relação à estabilidade física, ambos os cocristais se mostram estáveis em ensaios realizados pelo período de 20 semanas. Diagramas de fases binários sólido-líquido foram construídos baseados nos dados DSC. Estes diagramas se mostraram como uma importante ferramenta neste estudo, pois foi possível identificar a estequiometria correta dos cocristais bem como a composição correta das misturas eutéticas, as quais são importantes para formulações farmacêuticas de interesse industrial. Os resultados obtidos mostra a relevância das técnicas utilizadas para síntese e caracterização de cocristais e polimorfos. O cocristal GEM:INCT apresenta ser um sistema promissor para solucionar o problema de baixa solubilidade da GEM, tornando-se interessante realizar ensaios biológicos in vivo para estudar a eficácia na farmacocinética em comparação com a GEM pura.

In this work, new solid forms of the drugs gemfibrozil (GEM) and simvastatin (SIM) and their binary mixtures with coformers isonicotinamide (INCT), picolinamide (PA), nicotinamide (NA), benzamide (BZ), niacin (NCN) and pyrazinamide (PZN), through mechanochemistry method are studied. The drugs are antilipemic agents belonging to the fibrates (GEM) and statins (SIM) classes. The focus of this work is on the formation of cocrystals, however, the existence of polymorphism was also studied. The characterization of the polymorphs and binary mixtures were performed using thermoanalytical techniques: thermogravimetry - differential thermal analysis (TG-DTA), differential scanning calorimetry (DSC), polarized light thermomicroscopy (PLTM) and also by spectroscopic techniques: medium infrared (FTIR), powder X-ray diffraction (PXRD) and single crystal X-ray diffraction (SCXRD). Thereby, first of all, it was investigated evidence of polymorphism of the drugs studied when they were submitted to thermal treatment and also mechanochemistry grinding. GEM presented polymorphism by crystallization from the melt, exhibiting a monotropic relationship with the starting form, which is believed to have a similar structure with the starting form. The SIM did not exhibit evidence of polymorphism. About the mechanochemistry grinding method, the drugs and coformers did not show polymorphism in chosen conditions. Afterwards, the twelve system proposed were studied. It was confirmed the formation of cocrystal to the system GEM:INCT (1:1; mol:mol) and GEM:PA (2:1; mol:mol). The other systems only formed physical mixture with identification of the eutectic composition to the GEM systems. Both cocrystals formed presented new melting points, new crystalline phases, and displacements of bands related to the functional groups involved in the interaction between the components in comparison with the pure compounds. The obtaining of single crystal to the GEM:INCT system allowed to solve the structure and thus to identify the intermolecular interactions present in the cocrystal. The GEM:PA cocrystal did not form single crystal suitable to diffraction, therefore, it was not possible to solve the structure to this system. The GEM:INCT cocrystal exhibited an improvement on equilibrium solubility and intrinsic dissolution rate in comparison with the pure GEM. The GEM:PA cocrystal did not show improvement in intrinsic dissolution rate due to the instability in the environment that test was performed. About the physical stability, both cocrystals presented stable in performed tests over 20 weeks. Solid-liquid binary phase diagrams made based on DSC data. These diagrams are a very important tool in the study due to the identification of correct stoichiometry of cocrystals as well as the correct composition of eutectic mixtures, which are important to the pharmaceutical formulations in industry. The results obtained show the relevance of the techniques used for the synthesis and characterization of cocrystals and polymorphs. The cocrystal GEM:INCT is a promising system to solve the poor solubility problem of GEM, making it interesting to carry out biological tests in vivo to test the efficacy in the pharmacokinetics in comparison with the pure GEM.
Thermoanalytical and spectroscopic studies of binary mixture for obtaining new pharmaceutical cocrystals of gemfibrozil and simvastatin with several coformers
Keywords: Genfibrozila; Sinvastatina; Cocristal; Polimorfismo; Análise térmica; Digrama de fases binário; Equilibrio de solubilidade; Dissolução intrínseca; Gemfibrozil; Simvastatin; Cocrystal; Polymorphism; Thermal analysis; Binary phase diagram; Equilibrium solubility; Intrinsic dissolution