Sistemas de liberação de fármacos baseados em nanosuspensão de mesalazina e complexos polieletrolíticos para potencial aplicação na colite ulcerativa - Pereira, Amélia Aparecida Rocca [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
A retocolite ulcerativa (RU) é uma das doenças inflamatórias intestinais (DII) que afetam parte da população mundial por causarem intensa inflamação do TGI (trato gastrintestinal). A terapia consiste em manter a remissão da doença inibindo a ativação da cascata inflamatória, sendo a MSZ (mesalazina) eficaz em casos leves e moderados, no entanto, é um desafio no tratamento manter uma concentração adequada do fármaco na mucosa do cólon, uma vez que o fármaco requer várias administrações diárias (>2g/dia) por apresentar rápida absorção no estômago e intestino delgado e consequentemente dispondo de uma concentração insuficiente no cólon. Atualmente, o avanço da tecnologia farmacêutica tem proporcionado diversos sistemas promissores para vetorização de fármacos direcionados à sítios específicos, buscando superar as limitações das formulações convencionais. Neste trabalho, desenvolveu-se nanosuspensões (NS) incorporadas em complexos polieletrolíticos (PECs) como potencial estratégia para vetorização da MSZ ao cólon. Os PECs foram compostos por quitosana (QS), alginato (ALG) e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP), polímeros naturais e mucoadesivos, propriedades que contribuem em manter uma maior permanência do fármaco na mucosa inflamada. Para obtenção dos sistemas nanoestruturados foi utilizado o método de complexação polieletrolítica, a qual se incorporou o fármaco em sua forma solubilizada e em nanosuspensões (obtida pelo método de Bottom-up). As nanosuspensões consistem em dispersões coloidais submicrométricas com intuito de aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em água, como a MSZ, aumentando suas taxas de dissolução, viabilizando a transposição às barreiras biológicas e retenção a tecidos específicos. Foi avaliado a influência do pH em diferentes proporções de policátion (QS) e poliânions (ALG/HP) para obtenção das nanoestruturas. As amostras apresentaram resultados favoráveis (427nm/0,5/+30,5mV-pH4) (227nm/0,5/+24,8mV-pH6) e verificou-se que a concentração de 1,66mg/ml foi a mais adequada para a incorporação do fármaco. Além disso, as nanosuspensões foram comparadas com o fármaco disperso molecularmente e o percentual de eficiência de associação apresentou resultados significativos (59 e 61%). A microscopia de varredura ilustrou a forma esférica das partículas com uma distribuição uniforme. Avaliando a estabilidade dos sistemas, houve redução significativa no diâmetro com menor proporção de CS em pH 4, no PDI a adição de HPMC e maiores proporções de CS proporcionou obtenção de partículas monodispersas e no potencial zeta, houve um aumento significativo na densidade de carga com maior proporção de CS. Assim, a utilização de nanosuspensões pode ser uma estratégia promissora para aumentar o teor de encapsulação de fármacos pouco lipofílicos.

Ulcerative colitis (UC) is one of the inflammatory bowel diseases (IBD) that affect part of the world population by causing intense inflammation of the GI tract (gastrointestinal tract). The therapy consists of maintaining the remission of the disease by inhibiting the activation of the inflammatory cascade, being MSZ (mesalazine) effective in mild and moderate cases, however, it is a challenge in the treatment to maintain an adequate concentration of the drug in the colon mucosa, since that this drug requires several daily administrations (>2g/day) as it is rapidly absorbed in the stomach and small intestine and consequently has an insufficient concentration in the colon. Currently, the advancement of pharmaceutical technology has provided several promising systems for targeting drugs to specific sites, seeking to overcome the limitations of conventional formulations. In this work, we developed nanosuspensions (NS) incorporated in polyelectrolyte complexes (PECs) as a potential strategy for vectoring MSZ to the colon. The PECs were composed of chitosan (QS), alginate (ALG) and hydroxypropylmethylcellulose (HP) phthalate, natural polymers and mucoadhesives, properties that contribute to maintain a longer permanence of the drug in the inflamed mucosa. To obtain the nanostructured systems, the polyelectrolytic complexation method was used, in which the drug was incorporated in its solubilized form and in nanosuspensions (obtained by the Bottom-up method). Nanosuspensions consist of submicron colloidal dispersions in order to increase the solubility of poorly watersoluble drugs, such as MSZ, increasing their dissolution rates, enabling the transposition of biological barriers and retention to specific tissues. The influence of pH on different proportions of polycation (CS) and polyanions (ALG/HP) was evaluated to obtain the nanostructures. The samples showed favorable results (427nm/0.5/+30.5mV-pH4) (227nm/0.5/+24.8mV-pH6) and it was found that the concentration of 1.66mg/ml was the most appropriate for drug incorporation. Furthermore, the nanosuspensions were compared with the molecularly dispersed drug and the percentage of association efficiency showed significant results (59 and 61%). Scanning microscopy illustrated the spherical shape of the particles with a uniform distribution. Evaluating the stability of the systems, there was a significant reduction in the diameter with a lower proportion of CS at pH 4, in the PDI the addition of HPMC and higher proportions of CS provided obtaining monodisperse particles and in the zeta potential, there was a significant increase in the charge density with higher proportion of CS.Thus, the use of nanosuspensions may be a promising strategy to increase the encapsulation content of low lipophilic drugs.
Drug delivery systems based on mesalazine nanosuspension and polyelectrolyte complexes for potential application in ulcerative colitis
Drug delivery systems based on mesalazine nanosuspension and polyelectrolyte complexes for potential application in ulcerative colitis
Keywords: quitosana; alginato; HPMC; mucoadesão; complexos polieletrolíticos; nanopartículas poliméricas; mesalazina; nanosuspensões; chitosan; alginate; mucoadhesion; polyelectrolyte complexes; polymeric nanoparticles; mesalazine; nanosuspensions