Planejamento e síntese de análogos do manogepix como agentes antifúngicos - Deberaldini, Maria Gabriela [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2022)
Anualmente, as infecções fúngicas invasivas (IFIs) são responsáveis pela morte de aproximadamente 1,5 – 2 milhões de pacientes. O tratamento atual com antifúngicos é limitada e o aumento da resistência aos fármacos demanda pela busca de novos agentes terapêuticos. A enzima Gwt1, envolvida na biossíntese de glicosilfosfatidilinositóis (GPIs) apresenta atividade do tipo acil-transferase e está envolvida na acilação do inositol na etapa inicial da via bioquímica, e demonstra ser um alvo promissor na busca de novos antifúngicos. Neste trabalho, utilizando a estratégia de modificação molecular denominada bioisosterismo foram planejados sete compostos baseados no manogepix (APX001A), conhecidamente inibidor de Gwt1. Para obtenção destes compostos foi utilizada síntese convergente em sete etapas na etapa A ocorreu a obtenção dos benzofuroxanos 6-carboxibenzo[c][1,2,5]oxadiazol 1-óxido (8) e 6-carboxi-[1,2,5]oxadiazol[3,4-b]piridina 1-óxido (9) ; na etapa B foram obtidos os éteres N- (3 - (fenoximetil) fenil)-acetamida (13) e N- (3 - (pridin-2-oxi) metil) fenil)-acetamida (14) por meio de uma reação de substituição nucleofílica bimolecular seguida de uma hidrólise básica para obtenção dos compostos N- (3 - (fenoximetil) anilina (15) e N- (3 - (pridin-2-oxi) metil) anilina (16) , na etapa C, ocorreu a reação de acoplamento entre os compostos obtidos nos Blocos A e B para obtenção dos derivados benzofuroxanos (17) e (18); na etapa D ocorreu a obtenção do intermediário sulfonado (22) por meio de uma reação de substituição nucleofílica bimolecular; na etapa E ocorreu uma reação de acoplamento entre o derivado sulfonado (22) e os compostos obtidos no Bloco A para obtenção dos compostos (23) e (24); na etapa F ocorreu uma reação de redução de um grupo nitro aromático (25) para uma amina aromática (26). Os intermediários e os produtos finais obtidos nesse trabalho tiveram seus rendimentos variando entre 21% a 89%. A caracterização estrutural foi realizada por meio de métodos analíticos como ressonância magnética nuclear (RMN) unidimensional, espectroscopia na região do infravermelho e faixa de fusão. Os novos compostos (17,18, 23, 24, 27, 28 e 30) planejados como antifúngicos podem constituir uma nova alternativa ao tratamento contra infecções fúngicas invasivas.

Annually, invasive fungal infections (IFIs) are responsible for the death of approximately 1.5 – 2 million patients. Current treatment with antifungals is limited and the increase in drug resistance demands the search for new therapeutic agents. The enzyme Gwt1, involved in the biosynthesis of glycosylphosphatidylinositols (GPIs) has acyl-transferase-like activity and is involved in the acylation of inositol in the initial step of the biochemical pathway, and proves to be a promising target in the search for new antifungals. In this work, using the molecular modification strategy called bioisosterism, seven compounds based on manogepix (APX001A), known to be a Gwt1 inhibitor, were designed. To obtain these compounds, convergent synthesis was used in seven steps. In step A, 6-carboxybenzo[c][1,2,5]oxadiazole 1-oxide (8) and 6-carboxy-[1,2,5] benzofuroxanes were obtained. ]oxadiazole[3,4-b]pyridine 1-oxide (9); in step B, the ethers N-(3-(phenoxymethyl)phenyl)-acetamide (13) and N-(3-(pridin-2-oxy)methyl)phenyl)-acetamide (14) were obtained through a reaction of bimolecular nucleophilic substitution followed by a basic hydrolysis to obtain the compounds N-(3-(phenoxymethyl)aniline (15) and N-(3-(pridin-2-oxy)methyl)aniline (16) , in step C, the coupling reaction between the compounds obtained in Blocks A and B to obtain the benzofuroxane derivatives (17) and (18); in step D, the sulfonated intermediate (22) was obtained through a bimolecular nucleophilic substitution reaction; in step E there was a coupling reaction between the sulfonated derivative (22) and the compounds obtained in Block A to obtain compounds (23) and (24); in step F there was a reduction reaction of a nitroaromatic group (25) to an aromatic amine (26) The intermediates and final products obtained in this work had their yields ranging from 21% to 89%. Structural analysis was performed using analytical methods such as one-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR), infrared spectroscopy and fusion range. The new compounds (17, 18, 23, 24, 27, 28 and 30) designed as antifungals may constitute a new alternative for the treatment of invasive fungal infections.
Planning and synthesis of analogues of the manogepix as antifungal agents
Keywords: Infecções Fúngicas Invasivas (IFIs); APX001A; Enzima Gwt1; Manogepix; Bioisosteirismo; Síntese de derivados benzofuroxanos; Substituição nucleofílica bimolecular; Hidrólise básica; Reação de acoplamento; Derivado sulfonado; Invasive Fungal Infections (IFIs); Glycosylphosphatidylinositols (GPIs); Synthesis of benzofuroxane derivatives; Glicosilfofatidilinositóis (GPIs)