Mecanismos epigenéticos de regulação da expressão gênica: o papel e as interações entre RNAs longos não codificantes e modificadores de histonas no câncer - Maeda, Debora Kazumi [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2023)
O câncer é uma doença complexa decorrente do acúmulo de diversas alterações moleculares, dentre elas, alterações epigenéticas que estão relacionadas com os perfis anormais de expressão gênica nas células anormais. A regulação epigenética da expressão gênica envolve diversos mecanismos que modulam a dinâmica da cromatina, incluindo a metilação do DNA, modificações pós-traducionais das histonas (que compreende mudanças bioquímicas como acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação, sumoilação, entre outros) e os RNAs não codificantes (ncRNAs), que podem ser classificados em RNAs curtos e RNAs longos não codificantes (lncRNAs) dependendo do seu comprimento. Os lncRNAs caracterizam-se como transcritos com mais de 200 nucleotídeos que não codificam proteínas, porém atuam em diversos processos biológicos. Apesar de sua função biológica e suas interações ainda não serem bem elucidadas, diversos estudos evidenciaram sua importância na carcinogênese, podendo exercer papel como supressor tumoral ou como oncogene. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi descrever exemplos representativos de lncRNAs associados ao câncer e suas possíveis interações com outros componentes da maquinaria epigenética, de modo a evidenciar o seu papel funcional e relevância clínica como potenciais alvos para o desenvolvimento de estratégias inovadoras para a terapia epigenética. Para tanto, foi realizada a revisão da literatura pertinente e seleção de lncRNAs que apresentam interações com proteínas que removem ou adicionam modificações pós-traducionais em histonas, como as desacetilases de histonas (HDACs) e EZH2 (enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit), a unidade catalítica do Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2), respectivamente. Desta forma, foram escolhidos três transcritos: H19, MEG3 e MROCKI. O lncRNA H19 é um RNA bem conhecido, expresso em altos níveis em diversos cânceres, agindo como um oncogene, estando altamente relacionado à transição epitélio-mesenquimal (EMT), proliferação, migração e invasão celular. O lncRNA MEG3 é um transcrito que se encontra silenciado principalmente devido a hipermetilação da sua região promotora; além das interações com modificadores de histonas, esse lncRNAs também interage com a proteína p53, supressora tumoral importante na regulação do ciclo celular, o que sugere que esse lncRNA exerce um papel como supressor tumoral. Por fim, o lncRNA MROCKI, que foi recentemente descrito, ainda tem suas interações moleculares pouco conhecidas. No entanto, sabe-se que esse transcrito é positivamente correlacionado com a HDAC2 e atua na regulação da proliferação celular e apoptose. No geral, esses lncRNAs emergem como biomarcadores, uma vez que muitos deles podem ser quantificados no plasma dos pacientes e são considerados alvos terapêuticos. Contudo, estudos adicionais são necessários para melhor elucidar as vias e processos controlados pelos complexos moleculares de que participam e seus mecanismos no câncer.

Cancer is a complex disease characterized by the co-occurrence of multiple molecular alterations; among them, aberrant epigenetic marks that are associated with the differential expression of cancer-related genes. Epigenetic mechanisms change the chromatin dynamics and affect DNA-related processes such as transcription. These mechanisms include DNA methylation, histone post-translational modifications (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitylation, sumoylation, and others), and non-coding RNAs (ncRNAs). LncRNAs are classified as short RNAs or long non-coding RNAs (lncRNAs). The second group of ncRNAs includes transcripts of at least 200nt that do not encode proteins, although show a plethora of functional properties. Overall, the biological functions and molecular interactions of lncRNAs are poorly understood. However, several studies have highlighted its importance in tumorigenesis, acting as a tumor suppressor or oncogene. In this context, this review describes representative examples of lncRNAs associated with cancer development and its possible interactions with other components of the epigenetic machinery, focusing on the functional impact in the hallmarks of cancer and their potential as targets new therapeutic strategies. Thus, three lncRNAs were selected based on its interactions with histone modifiers: proteins that act as writers (for example: EZH2 - Enhancer of Zest 2 polycomb repressive complex 2 subunit) or erasers (such as HDACs - histone deacetylases) of post-translational modifications of histones. The gene H19 encodes a well-known long non-coding RNA, highly expressed in many cancers, acting as an oncogene, frequently related to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), cell proliferation, migration, and invasion. The promoter region of the gene encoding the lncRNA MEG3 is hypermethylated and downregulated in several cancers. This transcript is considered a tumor suppressor, especially due to its function of a positive regulator of p53, a tumor suppressor protein well-known to be important in cell cycle regulation and DNA damage repair. Few studies have investigated the molecular interactions of the recently identified lncRNA MROCKI. However, the expression of this transcript is positively correlated with the HDAC2 levels and has been implicated in the processes of cell proliferation and apoptosis. LncRNAs are emerging as tumor biomarkers since many of them were detected in liquid-biopsies from cancer patients and are also considered therapeutical targets. Nevertheless, new studies are needed to unravel the role of lncRNA in the chromatin-associated complexes and its impact cancer biology.
Epigenetic mechanisms of gene expression regulation: the role and interactions between long non-coding RNAs and histone modifiers in cancer
Keywords: Expressão gênica; Cromatina; Complexos regulatórios; Modificadores de histonas; lncRNA