Síntese e avaliação de análogos monocetônicos de curcumina como potenciais agentes contra a tuberculose - Ayusso, Gabriela Miranda [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2019)
A tuberculose (TB) é a décima principal causa de morte no mundo. As características morfo-fisiológicas peculiares de Mycobacterium tuberculosis, o principal agente etiológico da TB, e o surgimento de cepas resistentes aos fármacos atuais representam grandes desafios no desenvolvimento de fármacos contra a TB. Os produtos naturais desempenham um importante papel na descoberta de novos fármacos. A curcumina está presente nos rizomas do açafrão e demonstra diversas bioatividades, incluindo antibacteriana. Essa substância apresenta limitações que impedem o seu uso como agente terâpeutico, relacionadas principalmente à subunidade β-dicêtonica de sua estrutura. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar e avaliar a atividade anti-TB, a toxicidade e as propriedades farmacocinéticas in silico de análogos monocetônicos de curcumina. Duas séries de análogos de curcumina com a subunidade β-dicêtonica substituída por um grupo monocarbonílico foram sintetizadas. A curcumina e seus análogos foram avaliados contra M. tuberculosis H37Rv. A substituição da subunidade β-dicêtonica por um grupo monocarbonílico e a presença de heteroátomos e do grupo nitro potencializou o efeito antimicobacteriano. As substâncias que demonstraram concentração inibitória mínima para 90% (CIM90) < 85 μM foram submetidas a ensaios de toxicidade contra fibroblastos de pulmão humano MRC-5 e macrófagos murinos J774A.1 para determinação da concentração inibitória para 50% (CI50) e do índice de seletividade (IS). De modo geral, os análogos exibiram menor toxicidade e maior seletividade para macrófagos do que fibroblastos de pulmão. As substâncias que apresentaram IS ≥ 10 foram analisadas contra isolados clínicos de M. tuberculosis com resistência a diferentes fármacos anti-TB. A atividade dos análogos 7, 8, 13, 15–17, 27 e 28 contra três isolados clínicos sugeriu que essas substâncias provavelmente apresentam mecanismo de ação diferenciado. Além de demonstrar maior atividade anti-TB contra M. tuberculosis H37Rv, o análogo 28 foi o mais seletivo para fibroblastos de pulmão e macrófagos. Essa substância não apresentou antagonismo com a rifampicina e a moxifloxacina e não demonstrou toxicidade in vivo significativa em Galleria mellonella, indicando seu potencial uso seguro no cenário clínico. Estudos in silico indicaram que os análogos bioativos são potenciais candidatos a fármacos por administração oral. Portanto, nosso estudo estabeleceu dados preliminares de relação estrutura-atividade, além de identificar análogos monocetônicos de curcumina como promissores candidatos a fármacos contra a TB.

Tuberculosis (TB) is the tenth leading cause of death in the world. The peculiar morphophysiological features of Mycobacterium tuberculosis, the main etiological agent of TB, and the emergence of drug resistant strains represent major challenges in the development of drugs against TB. Natural products play an important role in the discovery of new drugs. Curcumin is present in the turmeric rhizomes and demonstrates several bioactivities, including antibacterial. This compound has limitations that prevent its use as therapeutical agent, mainly related to the β-diketone moiety of its structure. The aim of present study was to synthesize and evaluate the anti-TB activity, the toxicity and the in silico pharmacokinetic properties of monocarbonyl analogues of curcumin. Two series of curcumin analogues with the β-diketone moiety replaced by a monocarbonyl group were synthesized. The curcumin and its analogues were evaluated against M. tuberculosis H37Rv. The replacement of β-diketone moiety by a monocarbonyl group and the presence of heteroatoms and the nitro group improved the antimycobacterial effect. The compounds which demonstrated minimum inhibitory concentration for 90% (MIC90) < 85 μM were subjected to toxicity tests against human lung fibroblasts MRC-5 and murine macrophages J774A.1 to determine the inhibitory concentration for 50% (IC50) and the selectivity index (SI). In general, the analogues displayed lower toxicity and higher selectivity for macrophages than lung fibroblasts. The compounds with SI ≥ 10 were analysed against clinical isolates of M. tuberculosis with resistance to different anti-TB drugs. The activity of analogues 7, 8, 13, 15–17, 27 and 28 against three clinical isolates suggested that these compounds probably have a differentiated action mechanism. In addition to demonstrate highest anti-TB activity against M. tuberculosis H37Rv, the analogue 28 was the most selective for lung fibroblasts and macrophages. This compound did not present antagonism with rifampicin and moxifloxacin and did not demonstrate significant in vivo toxicity in Galleria mellonella, indicating its potential safe use in the clinical setting. In silico studies indicated that bioactive analogues are potential drugs candidates by oral administration. Therefore, our study established preliminary structureactivity relationship data, besides to identify monocarbonyl analogues of curcumin as promising drugs candidates against TB.
Synthesis and evaluation of monocarbonyl analogues of curcumin as potential agents against tuberculosis
Keywords: Tuberculose; Curcumina; Análogos; Anti-TB; Seletividade; Tuberculosis; Curcumin; Analogues; Selectivity