Ação do mirceno na retocolite ulcerativa agravada pela obesidade em camundongos - Bueno, Gabriela [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
A retocolite ulcerativa (RCU), uma das DII mais prevalentes e de caráter multifatorial, é caracterizada por uma inflamação crônica no cólon que compromete a integridade da barreira intestinal. O comprometimento dessa barreira pode desencadear o aumento de marcadores inflamatórios e a infiltração de neutrófilos e consequentemente o aumento da mieloperoxidase (MPO) no tecido. Essa inflamação provoca um acúmulo de espécies reativas de oxigênio que leva a um quadro de estresse oxidativo no local. A metaloproteinase 9 (MMP-9), uma enzima com a função de degradar matriz extracelular, atua como importante marcador da RCU na fase aguda. Além desses fatores endógenos, existem fatores ambientais relacionados RCU. A obesidade, por exemplo, é uma inflamação crônica de baixo grau e estudos prévios demonstraram que ela agrava as doenças inflamatórias intestinais (DII). Estima-se que 15-40% dos pacientes com DII são obesos. A obesidade é uma doença caracterizada por uma inflamação crônica de baixo grau que tem aumentado significativamente sua incidência em países desenvolvidos, acompanhando a crescente prevalência das doenças inflamatórias intestinais (DII). Esse cenário reforça a importância de aprofundar o entendimento sobre a relação entre obesidade e DII. O mirceno é um monoterpeno com ação antioxidante e anti-inflamatória que promoveu a reconstrução da barreira mucosa em roedores com úlceras gástricas. O objetivo do trabalho foi avaliar a ação do mirceno na RCU agravada pelo quadro de obesidade induzida por dieta hiperlipídica (HFD) em camundongos machos C57BL/J6 (n=15). Para isso, os animais foram submetidos à indução de obesidade com HFD (60% de lipídeos) por 18 semanas, denominado de HFD e o outro grupo recebeu dieta padrão (16,7% de lipídeos) denominado DP durante o mesmo período (CEUA nº 5437170821). Em seguida, foi ofertada água com 3% de Dextran sulfato de sódio (DSS) por sete dias para a indução da RCU. Posteriormente, os animais receberam seus respectivos tratamentos orais: Tween 80 a 1% (veículo)-TW, Mirceno (7,5 mg/kg) e o grupo controle (sem RCU). Nesse período de 7 dias, se avaliou o índice de atividade da doença (IAD) e posteriormente, os animais foram eutanasiados e o cólon foi coletado para análises. Nas análises estatísticas, foi utilizado teste de Kruskal-Walis, e análise de variância (one-way ANOVA) seguida do teste de Tukey. Para os resultados com mais de uma variável foi utilizado two-way ANOVA, seguido do teste de Bonferroni ou test t de Student. O valor mínimo de significância estatística considerado nesse trabalho foi de p<0,05. A HFD ofertada foi capaz de promover aumento da massa corporal (p<0,0001), índice de adiposidade (p<0,001) e alteração glicêmica (p<0,05) nos animais obesos em relação aos DP. Posteriormente, após a indução da RCU, houve maior gravidade no quadro de RCU, inclusive com maior taxa de mortalidade (p<0,05), dos animais HFD em relação aos DP (p<0,0001). O tratamento com mirceno foi capaz de reverter o encurtamento do cólon dos animais com RCU (p<0,01) e melhorou os sinais como perda de massa corporal, consistência das fezes e presença de sangue nas fezes (p<0,0001). O mirceno também foi capaz de diminuir MPO (p<0,01) e aumentar a SOD (p<0,05) no cólon de animais eutróficos e obesos em relação ao TW. Além disso, foi observado uma diminuição significativa na atividade da MMP-9 nos grupos HFD e DP em relação ao grupo TW (p<0,05 e p<0,0001). O mirceno contribui para a melhora da RCU revertendo o encurtamento do cólon, proporcionando a reconstrução da barreira pela redução da atividade da MMP-9, promovendo ação antioxidante e anti-inflamatória no cólon, pelo aumento da SOD e redução da MPO, respectivamente.

Ulcerative Colitis (UC), one of the most prevalent inflammatory bowel diseases (IBD) and multifactorial in nature, is characterized by chronic inflammation in the colon that compromises the integrity of the intestinal barrier. The impairment of this barrier can trigger increased inflammatory markers and neutrophil infiltration, consequently leading to an increase in myeloperoxidase (MPO) in the tissue. This inflammation causes an accumulation of reactive oxygen species, resulting in oxidative stress at the site. Matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), an enzyme responsible for degrading the extracellular matrix, acts as an important marker of UC during its acute phase. In addition to these endogenous factors, environmental factors are also associated with UC. Obesity, for example, is a chronic low-grade inflammation, and previous studies have shown that it worsens inflammatory bowel diseases (IBD). It is estimated that 15-40% of patients with IBD are obese. Obesity is a disease characterized by chronic low-grade inflammation and has significantly increased in prevalence in developed countries, following the rising prevalence of inflammatory bowel diseases (IBD). This scenario emphasizes the importance of deepening our understanding of the relationship between obesity and IBD. Myrcene is a monoterpene with antioxidant and antiinflammatory actions that has promoted the reconstruction of the mucosal barrier in rodents with gastric ulcers. The aim of this study was to evaluate the action of myrcene in UC aggravated by obesity induced by a high-fat diet (HFD) in male C57BL/J6 mice (n=15). To this end, the animals were subjected to obesity induction with HFD (60% lipids) for 18 weeks, termed HFD, and the other group received a standard diet (16.7% lipids), termed SD, during the same period (CEUA no. 5437170821). Subsequently, 3% dextran sulfate sodium (DSS) water was offered for seven days to induce UC. Afterward, the animals received their respective oral treatments: 1% Tween 80 (vehicle)- TW, myrcene (7.5 mg/kg), and the control group (no UC). During this 7-day period, the disease activity index (DAI) was evaluated, and later, the animals were euthanized, and the colon was collected for analyses. Statistical analysis was performed using the Kruskal-Wallis test and one-way ANOVA followed by Tukey’s test. For results with more than one variable, two-way ANOVA was used, followed by Bonferroni’s test or Student’s t-test. The minimum statistical significance considered in this work was p<0.05. The HFD was able to promote increased body mass (p<0.0001), adiposity index (p<0.001), and glucose alterations (p<0.05) in obese animals compared to the SD. After UC induction, there was greater severity of UC, including higher mortality rate (p<0.05) in the HFD animals compared to SD (p<0.0001). Myrcene treatment was able to reverse the colon shortening in UC animals (p<0.01) and improved signs such as body mass loss, stool consistency, and presence of blood in the stools (p<0.0001). Myrcene also decreased MPO (p<0.01) and increased SOD (p<0.05) in the colon of eutrophic and obese animals compared to the TW group. Furthermore, a significant decrease in MMP-9 activity was observed in the HFD and SD groups compared to the TW group (p<0.05 and p<0.0001). Myrcene contributes to the improvement of UC by reversing colon shortening, promoting the reconstruction of the barrier through the reduction of MMP-9 activity, and providing antioxidant and anti-inflammatory actions in the colon by increasing SOD and reducing MPO, respectively.
Myrcene action in ulcerative colitis aggravated by obesity in mice
Keywords: Mirceno; Retocolite ulcerativa; Obesidade; Camundongos; Myrcene; Ulcerative colitis; Obesity; Mice