Estudos de modelagem molecular de compostos bioativos frente ao receptor nicotínico de acetilcolina do subtipo alfa4beta2 - Batista, Victor de Sousa [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2016)
Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are pentameric transmembrane ion channels located in the central nervous system (CNS) that open and allow the flow of some ions through the action of the endogenous neurotransmitter acetylcholine or exogenous molecules, such as nicotine. They are involved in several CNS disorders such as Alzheimer's, Parkinson's, epilepsy, schizophrenia, among other highly debilitating diseases, as well as mediating the mechanism of nicotine addiction. Given the great number of diseases in which they are involved, it is clear the importance of the rational design of novel compounds that target them. The nAChRs present a great structural diversity, with several subunits that can be combined in different ways to form an ion channel with different properties. The nAChRs subtypes more expressed in the CNS are the α3β4, α7 and α4β2 subtypes, the latter being the focus of this work. Until recently, there were no defined crystallographic structures for nAChRs of the α4β2 subtype of the human species, so studies aimed for the planning of new drug candidates were performed using homology models that are not always able to predict the real interactions between the ligands and their receptor. With the recent elucidation of the receptor's three-dimensional crystal, the process of rational design of these bioactive substances becomes more effective. In this context, we used the crystallographic structure of α4β2 subtype nAChRs for molecular docking studies using the GOLD® program and a set of ligands obtained from the literature in order to better understand the interactions involved in the ligand-receptor complexes formed and evaluate the predictive capability of the computational model.

Os receptores nicotínicos de acetilcolina neuronais (nAChRs) são canais iônicos transmembranares pentaméricos localizados no sistema nervoso central (SNC) que se abrem e permitem a passagem de alguns cátions mediante à ação do neurotransmissor endógeno acetilcolina ou de moléculas exógenas, como a nicotina. Eles estão envolvidos em diversas desordens do SNC, como o Alzheimer, Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, entre outras doenças altamente debilitantes, além de mediarem o mecanismo de dependência pela nicotina. Face a grande quantidade de doenças nas quais estão envolvidos, fica clara a importância do planejamento racional de novos compostos que os tenham como alvo. Os nAChRs apresentam uma grande diversidade estrutural, existindo diversas subunidades que podem se combinar de diversas formas para formar um canal iônico com propriedades distintas. Os subtipos dos nAChRs presentes em maior quantidade no SNC são os subtipos α3β4, α7 e α4β2, sendo que este último é o foco deste trabalho. Até recentemente não existiam estruturas cristalográficas definidas para o nAChRs do subtipo α4β2 da espécie humana, de modo que os estudos direcionados para o planejamento de novos candidatos a fármacos eram realizados utilizando modelos por homologia que nem sempre são capazes de predizer as reais interações entre os ligantes bioativos e o receptor. Com a recente elucidação da estrutura cristalográfica do receptor, o processo de planejamento racional essas substâncias bioativas se torna mais eficaz. Nesse contexto, utilizou-se da estrutura cristalográfica do nAChRs do subtipo α4β2 para estudos de ancoramento molecular utilizando o programa GOLD® e um conjunto de ligantes obtidos da literatura a fim de melhor compreender as interações envolvidas nos complexos ligante-receptor formados e avaliar a capacidade preditiva do modelo computacional.
Keywords: Química farmacêutica; Ligantes (Bioquímica); Compostos bioativos; Reconhecimento molecular; Receptores nicotínicos; Nicotinic receptors