Biomarcadores de toxicidade e oncogênese no proteoma da próstata de ratos expostos a uma mistura de ftalatos durante a gestação e lactação: análise integrativa ao secretoma humano - Souza, Patrick Vieira [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2023)
A próstata é uma glândula essencial para o sucesso reprodutivo e desperta grande interesse clínico e científico visto que o câncer de próstata (CaP) é a segunda maior causa de morte por câncer entre os homens no mundo. William Gardner em seu trabalho “the prenatal origins of prostate cancer”, propôs que a origem do desenvolvimento do CaP pode estar associada a fatores ocorridos durante o desenvolvimento embriofetal, reforçando o conceito DOHaD (Origem Desenvolvimentista da Saúde e da Doença), que postula que a exposição a agentes estressores durante o desenvolvimento está associada a doenças que emergem na vida adulta. Neste contexto, os ftalatos são compostos utilizados como plastificantes para aumentar a flexibilidade dos produtos plásticos e são considerados desreguladores endócrinos (DEs) devido a sua ação antiandrogênica, podendo interferir com o desenvolvimento de órgãos dependentes de hormônio como a próstata. Assim, o objetivo desse estudo foi identificar as principais proteínas alteradas no proteoma da próstata de ratos expostos a uma mistura de ftalatos durante a gestação e lactação, com enfoque em proteínas secretadas em humanos, e relacionadas à carcinogênese prostática, visando identificar potenciais biomarcadores de toxicidade e oncogênese neste modelo. Para isso, proteínas diferencialmente abundantes no proteoma de ratos expostos aos ftalatos durante o desenvolvimento perinatal (gestação e lactação) foram comparadas aos dados de perfil de proteínas secretadas preditas em humanos disponível na plataforma “The human protein Atlas”. As proteínas obtidas na análise anterior foram analisadas de acordo com a interação entre elas pela rede de interação proteína-proteína, obtida na plataforma String e pela plataforma EnrichR, visando obter as análises de enriquecimento de vias e termos ontológicos modulados pelas proteínas diferencialmente expressas. Após isso, os dados foram cruzados com dados para adenocarcinoma prostático na plataforma HPA e na plataforma “The Cancer Genome Atlas” (TCGA). Por fim, os potenciais alvos foram validados por RT-qPCR. Foi evidenciado que a exposição perinatal a mistura de ftalatos afetou o retículo endoplasmático, diminuindo a quantidade de diversas proteínas cruciais para a maquinaria de dobramento e secreção proteica, prejudicando a secreção de diversas proteínas importantes para o desenvolvimento adequado da próstata. Além disso, diversas dessas proteínas possuem a expressão de seu gene alterada em pacientes com CaP, alertando que a exposição aos ftalatos modula a secreção proteica, gerando um microambiente tecidual alterado, com possível susceptibilidade a carcinogênese

The prostate is an essential gland for reproductive success and is of great clinical and scientific interest given that prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer death among men worldwide. William Gardner, in his work "The Prenatal Origins of Prostate Cancer", proposed that the origin of PCa development may be associated with factors that occurred during embryo-fetal development, reinforcing the DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) concept, which postulates that exposure to stressors during development is associated with diseases that emerge in adulthood. In this context, phthalates are compounds used as plasticizers to increase the flexibility of plastic products and are considered endocrine disruptors (EDs) due to their anti-androgenic action, which can interfere with the development of hormone-dependent organs such as the prostate. Thus, this study aimed to identify the main proteins altered in the prostate proteome of rats exposed to a mixture of phthalates during gestation and lactation, focusing on proteins secreted in humans and related to prostate carcinogenesis, to identify potential biomarkers of toxicity and oncogenesis in this model. To this end, differentially abundant proteins in the proteome of rats exposed to phthalates during perinatal development (gestation and lactation) were compared to the profile data of secreted proteins predicted in humans available on "The Human Protein Atlas" platform. The proteins obtained in the previous analysis were analyzed according to their interaction by the protein-protein interaction network, obtained from the String platform and the EnrichR platform, to obtain pathway enrichment analyses and ontological terms modulated by the differentially expressed proteins. The data was then cross-referenced with data for prostate adenocarcinoma on the HPA platform and "The Cancer Genome Atlas" (TCGA) platform. Finally, the potential targets were validated by RT-qPCR. Perinatal exposure to a mixture of phthalates has been shown to affect the endoplasmic reticulum, decreasing the amount of several proteins crucial to the protein folding and secretion machinery, and impairing the secretion of several proteins important for proper prostate development. In addition, several of these proteins have altered gene expression in patients with PCa, warning that exposure to phthalates modulates protein secretion, generating an altered tissue microenvironment, with possible susceptibility to carcinogenesis.
Biomarkers of toxicity and oncogenesis in the prostate proteome of mice exposed to a mixture of phthalates during pregnancy and lactation: integrative analysis of the human secretome
Keywords: Ftalatos; Biologia molecular; DOHaD; Proteômica