Efeitos do parecoxibe subaracnoideo sobre a medula espinal e as meninges de coelhos - Santos, Flávia Maria Leite Virgínio dos [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2018)
Introdução: O parecoxibe, um pró-fármaco hidrolisado à valdecoxibe, é um antagonista da COX-2 com intensa atividade anti-inflamatória e analgésica. Embora muitos estudos tenham sido realizados indicando a eficácia dos antagonistas da COX em aliviar o processo da dor, quase nada foi estudado sobre a toxicidade desses fármacos no neuroeixo. Objetivos: O objetivo desta pesquisa foi avaliar os efeitos que diferentes doses de parecoxibe, administrado pela via subaracnoidea, em punção única, determinariam sobre a medula espinal e as meninges de coelhos. Metodologia: Após aprovação pela Comissão de Ética no Uso de Animais, 30 coelhos adultos jovens, da raça grupo genético de Botucatu, com pesos entre 2510 g e 3560 g, fornecidos pelo Biotério da Faculdade de Medicina de Botucatu, foram randomizados em três grupos: grupo S – solução salina a 0,9%, grupo P4 – parecoxibe (dose: 4 mg) e grupo P8 – parecoxibe (dose: 8 mg). Após a anestesia intravenosa com xilazina e cetamina os animais foram submetidos à punção subaracnoidea guiada por ultrassom, com agulha de Quincke 25G, no espaço entre primeira e a segunda vértebras sacrais e realizada a injeção de uma das soluções previamente sorteadas em volume de 0,4 mL (10 µL por centímetro de medula espinal medida entre a base do crânio e o espaço lombossacral). Após a recuperação da anestesia e por 21 dias, os animais foram avaliados quanto à sensibilidade e à motricidade. Em seguida, foram sacrificados por decapitação e retiradas as porções lombar e sacral da medula espinal e as raízes da cauda equina para exame histológico por microscopia óptica. Resultados: Dois animais foram excluídos do experimento por dificuldade na técnica de punção. No grupo S, nenhum coelho apresentou alterações clínicas ou histológicas no tecido nervoso, vasos sangüíneos ou meninges. No P4, cinco coelhos apresentaram alterações histológicas dos tecidos do neuroeixo, principalmente infiltrado inflamatório perivascular nas meninges. No P8, seis animais apresentaram alterações histológicas, em dois coelhos deste grupo observou-se foco de necrose no tecido nervoso e áreas de aderências entre a pia-máter e aracnoide, com manifestação clínica de paralisia das patas posteriores e sensibilidade dolorosa diminuída na mesma região. Limitação: O espaço subaracnoideo do coelho tem diminuta quantidade de liquor, favorecendo a menor diluição do fármaco no mesmo e a maior concentração da solução em contato com o tecido nervoso e meninges, o que poderia exacerbar os efeitos deletérios da medicação. Conclusão: Neste modelo experimental de coelhos, diferentes doses de parecoxibe, em injeção única, administradas pela via subaracnoidea, determinaram alterações histológicas sobre a medula espinal e as meninges.

Background: Parecoxib, a pro-drug that is hydrolyzed to valdecoxib, is a COX-2 antagonist with strong anti-inflammatory and analgesic activity. Although many studies have demonstrated the efficacy of COX antagonists in relieving pain, almost nothing is known about the toxicity of these drugs when administered into the neuraxis. Objectives: The aim of this study was to evaluate the effects of a single injection of different doses of parecoxib into the subarachnoid space on the spinal cord and meninges of rabbits. Methods: After approval by the Ethics Committee on Animal Use, 30 young adult rabbits of the Botucatu genetic group weighing 2,510 to 3,560 g, were randomized into three groups: group S - 0.9% saline; group P4 – parecoxib (dose: 4 mg); group P8 – parecoxib (dose: 8 mg). After intravenous anesthesia with xylazine and ketamine, the animals underwent ultrasound-guided subarachnoid puncture with a Quincke 25G needle in the space between the first and second sacral vertebrae and the injection of one of the previously established solutions was performed in a volume of 0.4 mL (10 µL per cm of spinal cord measured from the skull base to the lumbosacral space). After recovery from anesthesia, the animals were evaluated regarding sensitivity and motor function for 21 days. After this period, the animals were sacrificed by decapitation and the lumbar and sacral portions of the spinal cord and the roots of the cauda equina were removed for histological examination by light microscopy. Results: In group S, none of the rabbits exhibited clinical or histological alterations in nervous tissue, blood vessels or meninges. In group P4, histological alterations were found in tissues of the neuraxis in five animals, especially a perivascular inflammatory infiltrate in the meninges. In group P8, histological alterations were observed in six animals. In two rabbits of this group (P8), we observed necrotic foci in nervous tissue and areas of adhesions between the pia mater and arachnoid, with clinical manifestations of hindlimb paralysis and reduced pain sensitivity in the same region. Limitations: The fact that the arachnoid space of the rabbit contains a small volume of cerebrospinal fluid may result in lower dilution of the drug and a higher concentration of the solution in contact with nervous tissue and meninges, thus exacerbating the deleterious effects of the drug. Conclusion: In this rabbit model, the single injection of different doses of parecoxib into the subarachnoid space caused histological alterations in the spinal cord and meninges.
Effects of subarachnoid parecoxib on the spinal cord and meninges of rabbits
Keywords: coelho; injeção subaracnoidea; parecoxibe; meninges; medula espinal; neurotoxicidade; parecoxib; rabbits; intraspinal injections; meninges; spinal cord; spinal anesthesia; neurotoxicity syndromes; NSAIDs