Molecular evolution of tumor suppressor gene promoters in bats: unraveling peto’s paradox with phylogenetic and TFBS enrichment studies - Chaves, Mathias Rennó [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2024)
Contexto: A prevalência de câncer varia significativamente entre os mamíferos, apesar do risco compartilhado de desenvolver a doença. O modelo multistágio de Doll-Armitage sugere que organismos maiores e com maior longevidade deveriam ter maiores riscos de câncer devido ao aumento das divisões celulares e à acumulação de mutações. No entanto, o Paradoxo de Peto destaca que as taxas de câncer entre espécies não correlacionam com a massa corporal ou a longevidade, indicando que espécies maiores e mais longevas podem ter evoluído mecanismos superiores de supressão tumoral. Os morcegos, com sua excepcional longevidade em relação ao tamanho corporal e altas taxas metabólicas, oferecem uma oportunidade única para estudar esses mecanismos. Este estudo investiga a evolução molecular das regiões promotoras de genes supressores de tumor (GST) em morcegos, focando na evolução dos sítios de ligação de fatores de transcrição (SLFT) dentro desses promotores e sua conservação ou aceleração evolutiva. Resultados: Selecionamos 12 GSTs frequentemente mutados em análises pan-câncer e recuperamos as regiões de 1500 bp a montante dos locais de início da transcrição desses genes. Árvores filogenéticas foram geradas usando o IQ-TREE, e as taxas evolutivas das regiões promotoras foram analisadas com as ferramentas phyloFit e phylo-P. A análise de enriquecimento de SLFT foi conduzida usando o software Ciiider. A maioria das árvores filogenéticas agrupou com precisão as espécies de morcegos, exceto para o promotor de LRP1B. Promotores de vários GSTs nas linhagens de morcegos Myotis e Rhinolophus exibiram evolução acelerada. Notavelmente, a ausência de sítios de ligação de SOX4 nos promotores de NF1 em espécies de longa vida sugere um padrão evolutivo adaptativo que contribui para a resistência ao câncer. Conclusão: Este estudo fornece evidências de evolução acelerada nas regiões promotoras de importantes GSTs em morcegos, destacando padrões de SLFT específicos de linhagem associados à longevidade extrema. Esses achados contribuem para o entendimento da evolução regulatória subjacente à resistência ao câncer em mamíferos de vida longa.

Background: Cancer prevalence varies significantly among mammals, despite the shared risk of developing cancer. The Doll-Armitage multistage model suggests that larger and longer-lived organisms should have higher cancer risks due to increased cell divisions and mutation accumulation. However, Peto’s Paradox highlights that interspecies cancer rates do not correlate with body mass or lifespan, indicating that larger, longer-lived species may have evolved superior tumor suppression mechanisms. Bats, with their exceptional longevity relative to body size and high metabolic rates, provide a unique opportunity to study these mechanisms. This study investigates the molecular evolution of tumor suppressor gene (TSG) promoter regions in bats, focusing on the evolution of transcription factor binding sites (TFBS) within these promoters and their evolutionary conservation or acceleration. Results: We selected 12 TSGs frequently mutated in pan-cancer screenings and retrieved the 1500 bp upstream regions of these genes' transcription start sites. Phylogenetic trees were generated using IQ-TREE, and the evolutionary rates of promoter regions were analyzed with phyloFit and phylo-P tools. Enrichment analysis of TFBS was conducted using the Ciiider software. Most phylogenetic trees accurately grouped bat species, except for the LRP1B promoter. Promoters of several TSGs in Myotis and Rhinolophus bat lineages exhibited accelerated evolution. Notably, the absence of SOX4 binding sites in NF1 promoters of long-lived species suggests an adaptive evolutionary pattern contributing to cancer resistance. Conclusion: This study provides evidence of accelerated evolution in the promoter regions of key TSGs in bats, highlighting lineage-specific TFBS patterns associated with extreme longevity. These findings contribute to our understanding of the regulatory evolution underlying cancer resistance in long-lived mammals.
Evolução molecular dos promotores de genes supressores de tumor em morcegos: desvendando o paradoxo de peto com estudos filogenéticos e de enriquecimento de SLFT
Keywords: Bats; Câncer; Evolution; Promoters (Genetics)