Avaliação da evolução clonal de marcadores de EMT na resistência ao sotorasibe em linhagem tumoral de pâncreas - Watanabe, Mariana Oliveira Matos [UNESP] (Universidade Estadual Paulista (Unesp), 2025)
O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) apresenta altas taxas de mortalidade, com a mutação no gene KRAS sendo um evento driver em mais de 90% dos casos. Recentemente, o desenvolvimento do inibidor Sotorasibe, direcionado à variante KRAS G12C, representou um avanço terapêutico. No entanto, a resistência adquirida é um desafio significativo, frequentemente associada à transição epitélio-mesenquimal (EMT). Este trabalho investigou a evolução clonal de marcadores de EMT em um modelo in vitro de resistência ao Sotorasibe na linhagem MIA PaCa-2 (KRAS G12C+/+). Através de ensaios de RT-qPCR, Western Blot, migração, adesão e ddPCR, foi demonstrado que a resistência está associada a um estado híbrido de EMT, caracterizado por disparidades entre expressão gênica e proteica de E-caderina, coexpressão de marcadores epiteliais (Claudina-1, Beta-catenina) e mesenquimais (Snail), e heterogeneidade fenotípica entre clones. Os resultados sugerem que a resistência é sustentada por múltiplos mecanismos, destacando a plasticidade celular como um fator crucial na falha terapêutica.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has high mortality rates, with KRAS gene mutation being a driver event in more than 90% of cases. Recently, the development of the inhibitor Sotorasibe, targeted at the KRAS G12C variant, represented a therapeutic advance. However, acquired resistance is a significant challenge, often associated with epithelial-mesenchymal transition (EMT). This study investigated the clonal evolution of EMT markers in an in vitro model of Sotorasibe resistance in the MIA PaCa-2 (KRAS G12C+/+) cell line. Through RT-qPCR, Western Blot, migration, adhesion, and ddPCR assays, it was demonstrated that resistance is associated with a hybrid state of EMT, characterized by disparities between gene and protein expression of E-cadherin, coexpression of epithelial (Claudin-1, Beta-catenin) and mesenchymal (Snail) markers, and phenotypic heterogeneity among clones. The results suggest that resistance is sustained by multiple mechanisms, highlighting cellular plasticity as a crucial factor in therapeutic failure. Translated with DeepL.com (free version)
Evaluation of clonal evolution of EMT markers in resistance to sotorasibe in pancreatic tumor lineage
Keywords: Pâncreas Doenças; Câncer; Drogas, resistência