Investigação do papel de polimorfismos do gene ADIPOQ na resposta à terapia anti-hipertensiva em Pré-eclâmpsia e identificação de novos genes relacionados à disfunção endotelial regulados pela metformina - Pereira, Daniela Alves (UNESP, 2025)
A pré-eclâmpsia (PE) é a principal causa global de mortalidade e morbidade materna e perinatal. Está associada à liberação dos fatores antiangiogênicos sFLT-1 e sENG, à redução do óxido nítrico (NO), à disfunção endotelial e ao aumento do risco cardiovascular. A adiponectina estimula a liberação de NO via ativação da eNOS, e polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene ADIPOQ influenciam seus níveis circulantes. Como 40% das gestantes com PE não respondem à terapia anti-hipertensiva, a metformina surge como possível tratamento, por reduzir sFLT-1, sENG e melhorar a função endotelial. Na primeira linha do projeto avaliamos se SNPs e haplótipos do gene ADIPOQ afetam os níveis de adiponectina em síndromes hipertensivas gestacionais (SHG). Foram analisados: 1) níveis plasmáticos de adiponectina em gestantes saudáveis (HP), com hipertensão gestacional (GH) e PE; 2) associação dos SNPs rs266729, rs2241766 e rs1501299 com SHG; 3) influência desses SNPs nos níveis de adiponectina. Os níveis foram mais altos em PE comparado a HP. O genótipo GG (rs266729) foi ligado ao risco de GH, enquanto o CG pode proteger contra PE. Portadoras de CG e GG apresentaram mais adiponectina do que CC. O haplótipo “G, T, G” elevou os níveis em PE, e o “C, T, T” pode ter efeito protetor contra GH. Nenhum estudo anterior investigou a relação entre SNPs do gene ADIPOQ e a resposta à terapia anti-hipertensiva em PE. Analisamos, então, em 215 pacientes com PE: os níveis de adiponectina entre responsivas e não responsivas ao tratamento, os SNPs rs17300539, rs266729, rs2241766 e rs1501299, além dos respectivos haplótipos. Pacientes não responsivas apresentaram adiponectina mais elevada. O genótipo TG (rs2241766) foi mais frequente nas responsivas. As não responsivas com os genótipos GG, GA+AA, CC, TT, GT+TT e com os haplótipos “G, C, T, G” e “G, C, T, T” mostraram níveis mais altos que as responsivas com os mesmos perfis. A metformina apresenta potencial terapêutico na PE, por reduzir disfunção endotelial e induzir angiogênese, embora seus mecanismos moleculares ainda não estejam completamente elucidados. Na segunda linha do projeto, investigamos genes associados à disfunção endotelial modulada pela metformina em células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs), incubadas com plasma de gestantes com PE e tratadas com metformina. As células foram expostas a 20% de plasma de PE precoce ou tardio (n=10) e 1 µM de metformina por 48 horas. Após extração de RNA e RT-qPCR, avaliamos 17 genes-alvo e 2 genes endógenos. Em HUVECs incubadas com plasma de PE precoce, comparado ao tardio, CASP3 e END1 foram regulados negativamente, enquanto ALOX5 e SELE foram regulados positivamente. Em PE precoce comparada a PE precoce tratada com metformina, CASP3 foi regulado negativamente. Em PE tardio comparada a PE tardio tratada, VWF, ALOX5 e SELE foram regulados positivamente (VWF e SELE com P<0,05). Segundo o Reactome Pathways 2024, utilizando todos os genes que foram diferencialmente expressos em uma ou mais análises, a via de Organização de matriz extracelular foi a mais relevante. Concluímos então que SNPs e haplótipos do gene ADIPOQ afetam os níveis de adiponectina, a suscetibilidade à GH e PE, e a resposta ao tratamento. A metformina pode modular genes ligados à disfunção endotelial e à inflamação na PE.
Investigation of the role of ADIPOQ gene polymorphism in the response to antihypertensive therapy in preeclampsia and identification of new genes related to endothelial dysfunction regulated by metformin
Keywords: Adiponectina; Polimorfismo (Genética); Pré-eclâmpsia; Metforminas; Endotélio